Jamesi

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik,
ATC kód: A10BD07.

Přípravek Jamesi kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy
účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: sitagliptin, což je inhibitor
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a metformin-hydrochlorid, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Sitagliptin je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy

(DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv, která působí
prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin zvyšuje hladiny
dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a na
glukose závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic polypeptide,
GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci
glukosové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukosy v krvi zvyšují GLP-
a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci
glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukosy v játrech. Pokud jsou hladiny
glukosy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena.
Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických
koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou
strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny
nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů
(PPARγ), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Souběžné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval
hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukosy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukosy v plazmě
na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo
FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná
jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila.
Byla pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β
(Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk
pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl
sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné
hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem
podobná. V této studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg
dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických
parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako
pokles u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným
nedošlo ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech
léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci
s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení
glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými
placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).



Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný
inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo
významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*

Studie Střední
hodnota
výchozí
hodnoty
HbA1c (%)
Střední změna HbA1c
(%) ve srovnání
s výchozí hodnotou
Střední změna hodnoty
HbA1c (%), upravená
podle placeba (95%
interval spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě metforminem||
(n = 453)

8,
- 0,7†

- 0,7†,‡
(- 0,8; - 0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě glimepiridem +
metforminem||
(n = 115)


8,

- 0,6†


- 0,9†,‡
(- 1,1; - 0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě pioglitazonem +
metforminem¶
(n = 152)


8,

- 1,2†


- 0,7†,‡
(- 1,0; - 0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě inzulinem
+ metforminem||
(n = 223)


8,

- 0,7§


- 0,5§,‡
(- 0,7; - 0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně)|| : sitagliptin 50 mg
+ metformin 500 mg
(n = 183)


8,

- 1,4†


- 1,6†,‡
(- 1,8; - 1,3)


Zahajovací léčba (dvakrát
denně)
||:sitagliptin 50 mg +
metformin 1 000 mg
(n = 178)


8,

- 1,9†


- 2,1†,‡
(- 2,3; - 1,8)
*Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby
a výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
|| HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při
Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při
podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota
změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně
7,5 % podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací skupině
byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu ≤ mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo
více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou
střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s
významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této
studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a
uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině
léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie.
U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu
byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot
glukosy nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin
bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem
a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem,
metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem,
metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62; -0,29].
Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem
a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben především
vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů
hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu těžké hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální
hladinu glukosy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání
a utilizaci glukosy na periferii,
- zpožděním absorpce glukosy ve střevě.



Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukosy (GLUT-a GLUT- 4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triacylglycerolů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní
úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem
poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem
(29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou (43,3 příhod/1 000 paciento-
roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin
7,5 příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků,
(p = 0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c
mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván
sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota
eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se
zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního
složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu riziko těžkých
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka
3).



Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během
určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-
inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu
rozdílů v hazard ratio.
‡Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
se sitagliptin/metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem 2. typu
(ohledně informací o použití u dětí viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s diabetem
2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie metforminem s inzulinem nebo bez něj byla hodnocena
ve dvou studiích po dobu 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného jako sitagliptin + metformin
nebo sitagliptin + metformin s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo porovnáváno s přidáním
Sitagliptin
100 mg
Placebo



Hazard
ratio (95%
CI)





p-
hodnota†




n (%)

Incidenc
e na paciento
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda nebo
hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris)



(11,4)



4,


(11,6)



4,


0,98 (0,1,08)



< 0,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková příhoda)


(10,2)


3,

(10,2)


3,

0,99 (0,1,10)


< 0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,1,19)
0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,1,11)
0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,1,19)
0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris
116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,1,16)
0,Úmrtí z jakékoli příčiny (7,5)
2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,1,14)
0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡
(3,1)
1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,1,20)
0,

placeba k metforminu nebo metforminu XR.

I když byla v souhrnné analýze těchto dvou studií ve 20. týdnu prokázána superiorita snížení HbA1c
pro sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR oproti metforminu, výsledky z jednotlivých
studií byly nekonzistentní. V 54. týdnu navíc nebyla pozorována větší účinnost pro sitagliptin +
metformin / sitagliptin + metformin XR ve srovnání s metforminem. Proto by přípravek Jamesi
neměl být používán u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti
(viz část 4.2 pro informace o použití u dětí).