Herzuma

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a
nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu
trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu
farmakokinetické parametry a populačně predikovanou expozici v ustáleném stavu 0,136 l/den u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným
karcinomem prsu a 0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární
eliminace u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem
žaludku byly 8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr Michaelise-Mentenové a časným karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném
farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici
trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost,
aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu
však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 v tabulce 15
Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n Cmin mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 28,7 Časný
歡瀀Pokročilý
歡鸀㐀týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 37,4 Časný
歡瀀 
Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v ustáleném stavu
s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n Cmin,ss* Doba do
ustáleného
stavu***
mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 44,2 歡瀀Pokročilý
歡鸀㐀týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 63,1 瀀⩃浩測⁳⨪䌀浡砬獳⨪⨠搀潢 
Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu
pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem
prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n
Rozpětí celkové
䍌搀䌀⠀氯Rozpětí t1/2 od Cmax,ss do
Cmin,ss
mg/kg + 6 mg/kg
každé 3 týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,Časný
歡瀀Pokročilý
歡鸀㐀týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,Časný
歡瀀 
䭯 
Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace
trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací
ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97 % eliminace
Cirkulující uvolněný HER2 ECD

Explorativní analýza proměnných, o kterých byla k dispozici data jen od části pacientů, naznačuje, že
pacienti s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance
HER2 a SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být
částečně vysvětlen hladinou SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem
žaludku prsu zaznamenán.