Egoropal

Absorpce a distribuce
Paliperidon-palmitát je proléčivo paliperidonu, ester kyseliny palmitové. Vzhledem k mimořádně
nízké rozpustnosti ve vodě se po intramuskulárním injekčním podání paliperidon-palmitát pomalu
rozpouští a poté je hydrolyzován na paliperidon a absorbován do systémového oběhu. Po
intramuskulárním podání jednorázové dávky se plazmatické koncentrace paliperidonu postupně
zvyšují a vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za střední dobu Tmax v délce 13 dnů.
Uvolňování léčivé látky začíná již 1. den a trvá nejméně 4 měsíce.

Při intramuskulárním podání jednorázových dávek (25-150 mg) do deltového svalu byla pozorována
průměrně o 28 % vyšší hodnota Cmax ve srovnání s injekčním podáním do gluteálního svalu. Dvě
inicializační intramuskulární injekční podání 150 mg 1. den a 100 mg 8. den (při použití injekčního
paliperidon-palmitátu k zahájení léčby) pomáhají rychle dosáhnout terapeutických koncentrací. Profil
uvolňování a režim dávkování paliperidonu zaručuje setrvalé terapeutické koncentrace. Celková
expozice paliperidonu po podání paliperidonu byla úměrná dávce v dávkovém rozmezí 25-150 mg a
méně úměrná dávce pro Cmax při dávkách překračujících 50 mg. Střední poměr mezi vrcholem
(peak)/nejnižším bodem (trough) v rovnovážném stavu pro dávku 100 mg paliperidonu byl 1,8 po
Stránka 18 z podání do gluteálního svalu a 2,2 po podání do deltového svalu. Medián zdánlivého poločasu
paliperidonu po podání paliperidonu v dávkovém rozmezí 25-150 mg se pohyboval mezi 25 a 49 dny.

Absolutní biologická dostupnost paliperidon-palmitátu po podání injekce paliperidonu je 100 %.

Po podání paliperidon-palmitátu se vzájemně přeměňují (+) a (-) enantiomery paliperidonu a dosahuje
se poměru AUC (+) k (-) přibližně 1,6-1,8.

Vazba na plazmatické bílkoviny racemického paliperidonu je 74 %.

Biotransformace a eliminace
Týden po podání jedné perorální dávky 1 mg 14C-paliperidonu s okamžitým uvolňováním bylo
vyloučeno 59 % podané dávky v nezměněné formě do moče, což poukazuje na to, že paliperidon není
výrazně metabolizován játry. Přibližně 80 % z podané radioaktivity bylo nalezeno v moči a 11 % ve
stolici. In vivo byly identifikovány čtyři způsoby metabolismu, ale žádný neznamenal více než 6,5 %
z podané dávky: dealkylace, hydroxylace, dehydrogenace a štěpení benzisoxazolu. I když studie
in vitro naznačovaly úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v metabolismu paliperidonu, nebyly získány žádné
důkazy in vivo, že se tyto izoenzymy významně podílejí na metabolismu paliperidonu. Populační
farmakokinetické analýzy neprokázaly znatelný rozdíl zjevné clearance perorálně podaného
paliperidonu mezi rychlými a pomalými metabolizátory substrátů CYP2D6. Ve studiích in vitro
s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno, že paliperidon neinhibuje významným způsobem
metabolismus přípravků, které jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P450, zahrnujícími
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.

Studie in vitro prokázaly, že paliperidon je substrátem P-glykoproteinu a ve vysokých koncentracích je
jeho slabým inhibitorem. Údaje in vivo nejsou k dispozici a klinický význam není znám.

Porovnání injekčního paliperidon-palmitátu s dlouhodobým účinkem s perorálním paliperidonem
s prodlouženým uvolňováním
Injekční paliperidon je koncipován tak, aby dodával paliperidon v průběhu jednoho měsíce, zatímco
perorálně podávaný paliperidon s prodlouženým uvolňováním se podává každodenně. Zahajovací
režim pro injekční paliperidon (150 mg/100 mg do deltového svalu 1. dne/8. dne) je koncipován tak,
aby bylo rychle dosaženo rovnovážných koncentrací paliperidonu při zahajování léčby bez užívání
perorální suplementace.

Obecně se celkové výchozí plazmatické hladiny při použití injekce paliperidonu pohybovaly v
expozičním rozsahu, který byl pozorován u perorálně podávaného paliperidonu s prodlouženým
uvolňováním v dávkách 6-12 mg. Prostřednictvím zahajovacího režimu pro injekce paliperidonu bylo
možno u pacientů zachovat hodnotu v rozmezí expozice, která platí pro perorálně podávaný
paliperidon s prodlouženým uvolňováním v dávkách 6-12 mg, a to i ve dnech snížené koncentrace
před podáním další dávky (8. den a 36. den). Vzhledem k rozdílu ve středních farmakokinetických
profilech těchto dvou léčivých přípravků je při přímém srovnávání jejich farmakokinetických
vlastností nezbytná zvýšená opatrnost.

Porucha funkce jater
Paliperidon není významně metabolizován v játrech. Ačkoliv nebyl injekční paliperidon studován u
pacientů s poruchou funkce jater, u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není
požadována úprava dávkování. V hodnocení u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třída B) byly plazmatické koncentrace volného paliperidonu podobné jako u zdravých
jedinců. Paliperidon nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni funkce ledvin byla studována eliminace jednorázové perorální dávky
paliperidonu ve formě 3mg tablety s prodlouženým uvolňováním. Vylučování paliperidonu klesalo se
snižující se odhadovanou hodnotou clearance kreatininu. Celková clearance paliperidonu byla snížena
Stránka 19 z průměrně o 32 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 50 až <80 ml/min), o 64 % u
středně těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = 30 až <50 ml/min) a o 71 % u těžké poruchy funkce
ledvin (CrCl = 10 až <30 ml/min), což odpovídá průměrně 1,5-, 2,6-, resp. 4,8násobnému zvýšení
expozice (AUCinf) ve srovnání se zdravými jedinci. Na základě omezeného počtu pozorování
prováděných s injekčním paliperidonem u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a
farmakokinetických simulací se doporučuje snížení dávky (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádné rozdíly ve farmakokinetice související
s věkem.

Index tělesné hmotnosti (BMI)/tělesná hmotnost
Farmakokinetická hodnocení paliperidon-palmitátu prokázala poněkud nižší (10-20 %) plazmatické
koncentrace paliperidonu u pacientů s nadváhou nebo u obézních pacientů ve srovnání s pacienty
s normální tělesnou hmotností (viz bod 4.2).

Rasa
Populační farmakokinetická analýza údajů z hodnocení perorálně podávaného paliperidonu
neprokázala rasově závislé rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu po podání injekčního
paliperidonu.

Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly.

Vliv kouření
Na základě studií in vitro s lidskými jaterními enzymy není paliperidon substrátem pro CYP1A2;
kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku paliperidonu. Vliv kouření na farmakokinetiku
paliperidonu nebyl u injekčního paliperidonu studován. Populační farmakokinetická analýza založená
na údajích získaných pro perorálně podávané tablety s prodlouženým uvolňováním prokázala mírné
snížení expozice paliperidonu u kuřáků v porovnání s nekuřáky. Tento rozdíl se však nejeví jako
klinicky významný.