Crusia

16

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotikum, heparinová skupina, ATC kód: B01AB05.

Crusia je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou
k dispozici na webových stránkách Státní ústav pro kontrolu léčiv.

Farmakodynamické účinky
Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost
přibližně 4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity
standardního heparinu. Léčivá látka je sodná sůl.

V in vitro purifikovaném systému je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6.
Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k
antitrombotickým účinkům.

Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny
další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti
zahrnují ATIII- dependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci
uvolňování endogenního inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway
Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do
krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku
sodné soli enoxaparinu.
V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním
záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5-2,2-násobek konkrétního času při maximu účinku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací
• Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci
Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou
kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu,
dostávalo během hospitalizace na začátku subkutánně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu,
po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli randomizováni do dvou
režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně subkutánně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny.
Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou
solí enoxaparinu ve srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení.
Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

sodná sůl enoxaparinu
000 IU (40 mg) jednou
denně s.c.
n (%)

placebo jednou
denně s.c.
n (%)
Všichni pacienti léčeni prodlouženou
profylaxí
90 (100) 89 (100)
celkové VTE 6 (6.6) 18 (20.2)
celkové DVT (%) 6 (6.6)* 18 (20.2)
proximální DVT (%) 5 (5.6)# 7 (8.8)
*p hodnota oproti placebu =0,#p hodnota oproti placebu =0,
V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 pacientů bez VTE onemocnění, kteří se podrobili
operaci s náhradou kyčelního kloubu, léčeni během hospitalizace na začátku sodnou solí
17
enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) s.c., po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge
regimen) byli léčeni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou denně s.c. nebo placebem
(n=131) po dobu tří týdnů. Podobně jako v první studii byl výskyt VTE během prodloužené
profylaxe statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s
placebem, a to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16%] oproti placebu 45 [34,4%];
p=0,001) i pro DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4%]; p=<0,001).
Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu
a placebem.

• Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci
Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost
čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti.
Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) denně po dobu 6 až 10 dní a
byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní.
Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly
příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe
sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní
oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s
profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu
na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině
se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8% vs. 5,5% (n=vs 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo
sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly.

Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se
očekává omezení mobility
Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl
enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. s placebem v prevenci
DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního onemocnění
(definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie zahrnovala pacienty se
srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou
chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno
alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita,
cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání).
Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba
pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (mg) jednou denně s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v
porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

sodná sůl
enoxaparinu
000 IU (20 mg)
jednou denně s.c.
n (%)
sodná sůl
enoxaparinu
000 IU (40 mg)
jednou denně s.c.
n (%)
placebo
n (%)
všichni léčení interní
pacienti během akutního
onemocnění
287 (100) 291(100) 288 (100)
celkové VTE (%) 43 (15.0) 16 (5.5)* 43 (14.9)
celkové DVT (%) 43 (15.0) 16 (5.5) 40 (13.9)
proximální DVT (%) 13 (4.5) 5 (1.7) 14 (4.9)
18
VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z důvodu tromboembolie
* p hodnota oproti placebu = 0,
Přibližně 3 měsíce po zařazení zůstával výskyt VTE statisticky významně nižší ve skupině
léčené sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) v porovnání se skupinou léčených placebem.
Výskyt krvácení celkově byl 8,6 % a výskyt velkého krvácení 1,1 % ve skupině placeba, 11,7 %
a 0,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve skupině se
sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg).

Léčba hluboké žilní trombózy s pulmonální embólií nebo bez ní
V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a
s pulmonální embolií nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí
enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (mg/kg) každých 12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala
kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund. Celkově bylo ve studii
randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem
sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se
začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby
heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standartní léčba heparinem se
podávala minimálně 5 dní, do dosažení hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou
solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standardní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika
rekurence venózního tromboembolismu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou
uvedeny v tabulce níže.

sodná sůl
enoxaparinu
150 IU/kg (1,5 mg/kg)
jednou denně s.c.
n (%)
sodná sůl
enoxaparinu
100 IU/kg (1 mg/kg)
dvakrát denně s.c. n
(%)
heparin aPTT
upravovaný i.v.
léčbou
n (%)
všichni léčení pacienti s
DVT s PE nebo bez něj 298 (100) 312 (100) 290 (100)
celkové VTE (%) 13 (4.4)* 9 (2.9)* 12 (4.1)
• jen DVT (%) 11 (3.7) 7 (2.2) 8 (2.8)
• proximální DVT
(%)
(3.0) 6 (1.9) 7 (2.4)
• PE (%) 2 (0.7) 2 (0.6) 4 (1.4)
VTE = venózní tromboembolická příhoda (DVT a/nebo PE)
*interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbe celkové VTE byly:
- sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5)
- sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou
denně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1mg/kg) dvakrát denně a
2,1 % ve skupině s heparinem.

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST
V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy
pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v
jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď
s.c. injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v.
19
nefrakcionovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z
nemocnice. Pacienti museli být sledování po dobu 30 dní. Sodná sůl
enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy
pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %)
v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %;
redukce relativního rizika 15 %).
Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě
vpichu subkutánní injekce bylo častější.

Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu
V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou
léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako
jednu bolusovou i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v
dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli
enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně
nefrakcionovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také
léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli
enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších
pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby,
než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo
dříve).
4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou
podpůrnou léčbu zaslepenými léky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu
musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim
stanovený v předcházejících studiích, t.j. žádné další dávkování, pokud od posledního
subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu
uplynulo více než 8 hodin.
Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem statisticky významně snížil
výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v
prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,% ve skupině s nefrakcionovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001).
Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelích účinnosti) se objevily už za hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou
nefrakcionovaným heparinem (p<0,001).
Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových
podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy
předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby studijním lékem.
Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s
nefrakcionovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v
průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni
konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt
sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den
(měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se
sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci
relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech
byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti
skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou
skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem).
Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se
zachoval po dobu 12 měsíců.

20
Porucha funkce jater
Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u
pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída B-C) zdá být v prevenci trombózy portální žíly bezpečné
a účinné. Třeba podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s
poruchou funkce jater je potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení
(viz bod 4.4) a u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se
formálního stanovení dávky neuskutečnily.