Closderive

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace
s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0.98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky.
Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je
15
kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty. U pacientů
podstupujících velkou ortopedickou operaci se 5/95 percentilů pro PT (Neoplastin) 2 - 4 hodiny po
užití tablety (tj. v době maximálního účinku) pohybovaly v rozmezí 13 až 25 s (výchozí hodnoty před
operací 12 až 15 s).
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC,
3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC
redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC.
Naproti tomu, 3 -faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).


Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci VTE, tedy
proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících
rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 050 absolvujících totální
náhradu kyčelního kloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno v
kontrolovaných randomizovaných dvojitě slepých studiích fáze III – programu RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s
enoxaparinem (40 mg jednou denně podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE
(jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE
(proximální DVT, nefatální PE a smrt vinou VTE) tedy předem stanovených primárních a hlavních
sekundárních cílů účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické VTE
(symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí vinou VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti
enoxaparinu nižší.
Hlavní bezpečnostní cíl, závažné krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených
rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).

Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III
RECORD 1 RECORD 2 RECORD Populace
studie:
541 pacientů
absolvujících totální
náhradu kyčelního
kloubu
SDFLHQW
$
DEVROYXMtFtFKWRWiOQt
náhradu kyčelního
kloubu
SDFLHQW
$
DEVROYXMtFtFKLPSODQWDFL
totální endoprotézy
kolenního 歬漀甀扵 
Dávkování 
přípravků
a délka
podávání
po operaci
Rivaroxa
ban mg
jednou
denně
35 ± dny
Enoxapa
物渀 㐰 
洀朠
樀攀摮潵 
denně
35 ± dny
p Rivaroxa
ban mg
jednou
denně
35 ± dny
Enoxapa
物渀 㐰 
洀朠
樀攀摮潵 
denně
12 ± dny
p Rivaroxa
ban mg
jednou
denně
12 ± dny
Enoxapar
楮 㐰朠
樀攀摮潵 
denně
12 ± dny
p
Všechny 
VTE 
ᄄ ⠀ㄬ㄀ 
%) 
㔸 (3,%) 
㰠
〬〰㄀ 
ᄃ ⠀(水)　 
%) 
㠱 (9,%) 
㰠
〬〰㄀ 
㜹 ⠀㤬㘀 
%) 
ᆭ㘀 ⠀ᄄⰹ 
%) 
㰠
〬〰㄀ 
Závažné 
VTE 
㐀 ⠀　ⰲ %) 33 ⠀(水)　 
%) 
㰠
〬〰㄀ 
㘀 ⠀　ⰶ %) 㐹 ⠀㔬㄀ 
%) 
㰠
〬〰㄀ 
㤀 ⠀㄀ⰰ %) (名) ⠀(水)㘀 
%) 
〬〱 
匀祭瀀琀潭愀
瑩挀欀 VTE 
㘀 ⠀　ⰴ %) ᄀ ⠀〬㜀 
%) 
 3 ⠀　ⰴ %) ᆬ ⠀ㄬ㜀 
%) 
 㠀 ⠀㄀ⰰ %) (名) ⠀(水)㜀 
%) 
 
16
Závažná 
krvácení 
㘀 (0,3 %) (ᄀ) ⠀　ⰱ 
%) 
 ㄀ ⠀　ⰱ %) ㄀ ⠀　ⰱ 
%) 
 㜀 ⠀　ⰶ %) 㘀 ⠀　ⰵ %)  
 
Analýza spoolovaných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých
studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání
rivaroxabanu 10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.

Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová
studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo
kolena,
k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofylaxe (standardní péče) v reálné
klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6 %) pacientů ve skupině
dostávající rivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0 %) pacientů dostávajících standardní léčbu (n=8 635;
HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4 %)
pacientů ze skupiny dostávající rivaroxaban a u 29 (0,3 %) pacientů dostávajících standardní léčbu
(HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Výsledky byly tedy v souladu s výsledky z pivotních randomizovaných
studií.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní
a pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie
a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s
placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
17
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti
s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni.
Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián 351 dní).
Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg
kyseliny acetylsalicylové jednou denně.

Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný
čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s
poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47-0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu.
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí
s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s
plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0-3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKA戩 3, 㘀 渀攀扯 
ᄁ měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní 
瑲漀浢漀攀浢漀氀楳浵猀⨀ 
⠀(水)㄀ %) 
㔱 
(3,0 %) 
匀礀浰瑯洀愀琀楣欀 recidivující 
plicní 攀浢漀汩攀 
(日) 
⠀ㄬ(ᄀ) %) 
ᄄ 
⠀ㄬ　 %) 
Symptomatická recidivující 
桬畢潫 žilní 琀爀潭拳稀愀 
ᄂ 
⠀〬㠀 %) 
(労) 
⠀ㄬ㘀 %) 
Symptomatická plicní embolie 愀 
桬畢潫 žilní trombóza 
㄀ 
⠀〬㄀ %) 
　 
Fatální plicní embolie/úmrtí, 
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena 
㐀 
⠀〬(ᄀ) %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné 
méně závažné krvácení 
⠀㠬㄀ %) 
⠀㠬㄀ %) 
Závažné 歲盡挀椀瘀 příhody ᄂ 
⠀〬㠀 %) 
(日) 
⠀ㄬ(ᄀ) %) 

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg
jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
antagonistů vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,(0,443-1,042), p = 0,076 (superiorita)
18

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749-1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,1,139), s nominální hodnotou p = 0,275).
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní
a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině
enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro
interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního
bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,% (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik
0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=2 Enoxaparin/VKA戩 3, 㘀 渀攀扯 
ᄁ měsíců
N=2 Symptomatický recidivující žilní 
瑲漀浢漀攀浢漀氀楳浵猀⨀ 
㔰 
⠀(水)㄀ %) 
㐴 
⠀ㄬ㠀 %) 
Symptomatická recidivující 
plicní 攀浢漀汩攀 
⠀ㄬ　 %) 
(日) 
⠀〬㠀 %) 
匀礀浰瑯洀愀琀楣欀 recidivující 
桬畢潫 žilní 琀爀漀洀拳稀愀 
ᄄ 
⠀〬㜀 %) 
ᄃ 
⠀〬㜀 %) 
Symptomatická plicní embolie 愀 
桬畢潫 žilní trombóza 
　 (ᄀ) 
⠼ 〬㄀ %) 
Fatální plicní embolie/úmrtí, 
此攀 plicní embolie nemůže být
vyloučena 
ᄀ 
⠀〬㔀 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné 
méně závažné krvácení 
(名)㤀 
(10,3 %) 
(祝)㐀 
⠀ᄀⰴ %) 
Závažné 歲盡挀椀瘀 příhody (財) 
⠀ㄬ㄀ %) 
㔲 
⠀(水)(ᄀ) %) 

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg
jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
antagonistů vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,(0,749-1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE

Dávkování a doba léčby
Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=4 Enoxaparin/VKA戩 3, 㘀 
湥扯ᄁ měsíců
N=4 19
Symptomatický recidivující žilní 
瑲漀浢漀攀浢漀氀楳浵猀⨀ 
㠶 
⠀(水)㄀ %) 
㤵 
(2,3 %) 
匀礀浰瑯洀愀琀楣欀 recidivující 
plicní 攀浢漀汩攀 
⠀ㄬ　 %) 
⠀〬㤀 %) 
Symptomatická recidivující 
桬畢潫 žilní 琀爀潭拳稀愀 
⠀〬㠀 %) 
㐵 
⠀ㄬ㄀ %) 
Symptomatická plicní embolie 愀 
桬畢潫 žilní trombóza 
㄀ 
⠼ 〬㄀ %) 
(ᄀ) 
⠼ 〬㄀ %) 
Fatální plicní embolie/úmrtí, 
此攀 plicní embolie nemůže být
vyloučena 
ᆬ 
⠀〬㐀 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné 
méně závažné krvácení 
⠀㤬㐀 %) 
㐱(ᄀ) 
⠀㄰ⰰ %) 
Závažné 歲盡挀椀瘀 příhody 㐰 
⠀ㄬ　 %) 
㜲 
⠀ㄬ㜀 %) 
愩 Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg
jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním
antagonistů vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik:
0,886 (0,661-1,186)

Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominální hodnota p =
0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání
s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně ve
srovnání
s placebem.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána
léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní 
瑲漀浢漀攀浢漀氀楳浵猀⨀ 
㠀 
(1,3 %) 
㐲 
⠀㜬㄀ %) 
Symptomatická recidivující 
plicní 攀浢漀汩攀 
(ᄀ) 
(0,3 %) 
⠀(水)(ᄀ) %) 
匀礀浰瑯洀愀琀楣欀 recidivující 
桬畢潫 žilní 琀爀漀洀拳稀愀 
㔀 
⠀〬㠀 %) 
⠀㔬(ᄀ) %) 
Fatální plicní embolie/úmrtí, 
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena 
㄀ 
⠀〬(ᄀ) %)
(0,2 %)
Závažné 歲盡挀椀瘀 příhody 㐀 
⠀〬㜀 %) 
　 
⠀〬　 %) 
䬀汩渀楣欀礀 významné méně závažné 
krvácení 
⠀㔬㐀 %) 
㜀 
⠀ㄬ(ᄀ) %) 

a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
20
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087-0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg
jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice

Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 
396 pacientů 
 
 
Dávkování

Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N=1 Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N=1 Kyselina 
acetylsalicylová mg jednou denně
N=1 Medián doby léčby [rozsah
mezi kvartily]
349 嬀ᄄ㤀ⴀ362] dní 353 嬀ᄅ　ⴀ362] dní 350 嬀ᄄ㘀ⴀ362] dní 
Symptomatický recidivující 
žilní tromboembolismus
(1,5 %)*
⠀ㄬ(ᄀ) %)**
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní embolie
(0,5 %)
(0,5 %)
(1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká žilní
trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
⠀(水)㜀 %)
Fatální plicní embolie/ 
úmrtí, kde plicní embolie
nemůže být vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Symptomatický recidivující 
žilní tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS


(1,7 %)


(1,6 %)


(5,0 %)
Závažné 歲盡挀椀瘀 příhody 㘀 
⠀〬㔀 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné méně 
závažné krvácení
⠀(水)㜀 %)
(2,0 %)
(1,8 %)
Symptomatický recidivující 
žilní tromboembolismus
nebo závažné krvácení (čistý
klinický přínos)

(2,1 %)+

(1,5 %)++

(4,7 %)
* p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová mg jednou denně; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová
100 mg jednou denně; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR=0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominální hodnota)
21

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95%-CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a
infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině
s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).