Clexane forte

Všeobecná charakteristika

Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému
průběhu plazmatické anti-Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo
opakovaném subkutánním a po jednorázovém intravenózním podání.
Kvantitativní stanovení anti-Xa a anti-IIa farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými
amidolytickými metodami.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je na základě
anti-Xa aktivity blízká 100%.

Mohou se použít různé dávky, formy a dávkovací režimy.
Průměrné maximální plazmatické anti-Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci
a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1 a 1,3 IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 2000 IU, IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí.

Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (mg/kg) podaná subkutánně každých 12 hodin, poskytuje počáteční vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,IU/ml (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného
stavu se dosahuje druhý den léčby.

Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou
denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 %
vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg)
dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po
jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické
hladiny 0,52 IU/ml.

Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100-200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické
parametry u zdravých dobrovolníků.
Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky
lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném s.c.
podávání se akumulace nezjistila.

Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita.
Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a
dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně.

Distribuce

Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu
krve.

Biotransformace

Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na
složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností.

Eliminace

Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí
0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze.
Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém
subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu.
Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální
exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky.

Speciální skupiny pacientů

Starší pacienti
Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při
normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se
renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli
enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU
(40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti
poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu
hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater.

Porucha funkce ledvin
Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu
ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po
opakovaném s.c. podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v
rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné
až závažné (clearance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů
trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po
opakovaném podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně s.c. signifikantně zvýšena (v průměru o
65 %) (viz body 4.4 a 4.2).

Hemodialýza
Po jednorázovém i.v. podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla
dvakrát vyšší než u kontrolované populace.

Tělesná hmotnost
V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u
obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 anti-
Xa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti
kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není
zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance.

Při podání jednotlivé dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) s.c. bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti
pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 %
vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.