Braftovi

Farmakokinetika enkorafenibu byla studována u zdravých subjektů a pacientů se solidními tumory,
včetně pokročilých a neresekovatelných forem nebo metastazujícího kožního melanomu s mutací
BRAF-V600E nebo K, a u dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací
BRAF V600E. Po jednorázovém podání i po opakovaných dávkách byla farmakokinetika
enkorafenibu přibližně lineární. Po opakovaných dávkách podávaných jednou denně bylo dosaženo
rovnovážného stavu během 15 dní. Hodnota poměru akumulace přibližně 0,5 je pravděpodobně
důsledkem autoindukce CYP3A4. Variabilita AUC mezi subjekty nádory se pohybovala v rozsahu 12,3 % až 68,9 %.

Absorpce

Po perorálním podání je enkorafenib rychle absorbován s mediánem Tmax v rozsahu 1,5 až 2 hodiny.
Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům se
absorbovalo nejméně 86 % dávky enkorafenibu. Podání jednorázové dávky 100 mg enkorafenibu
spolu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem snížilo Cmax o 36 %, zatímco AUC zůstala beze
změn. Studie lékových interakcí u zdravých subjektů ukázala, že v přítomnosti látky ovlivňující pH
v žaludku
Distribuce

Enkorafenib se středně silně dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým dobrovolníkům je průměrná hodnota poměru koncentrace v krvi / v plazmě 0,58
Biotransformace

Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům bylo
zjištěno, že hlavní cestou clearance enkorafenibu je metabolismus radioaktivitymetabolické dráhy zahrnují hydroxylaci, karbamátovou hydrolýzu, nepřímou glukuronidaci a vznik
konjugátu s glukózou.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům byla
radioaktivita vylučována rovnoměrně ve stolici a v moči radioaktivity vyloučeno ve formě enkorafenibu. Průměrná enkorafenibu byla 27,9 l/h 6,32 h
Interakce s léčivými přípravky

Mezi enkorafenibem a cetuximabem nebyla pozorována žádná léková interakce.

Účinek enzymů CYP na enkorafenib
Enkorafenib je metabolizován CYP3A4, CYP2C19 a CYP2D6. Hlavním enzymem podílejícím se na
celkové oxidační clearance enkorafenibu v jaterních mikrozomech u člověka in vitro je CYP3A
Účinek enkorafenibu na substráty CYP
Experimenty in vitro naznačují, že enkorafenib je poměrně silným reverzibilním inhibitorem
UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 a CYP3A4/5, a inhibitorem CYP3A4 v závislosti na čase. V lidských
primárních hepatocytech indukoval enkorafenib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 a CYP3A4. Simulace
současného podávání 450 mg enkorafenibu se substráty CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a
CYP2D6 v den 1 a v den 15 neukázala žádné klinicky relevantní interakce. Pro současné podávání se
substráty CYP3A4 a UGT1A1, které podléhají extrakci ve střevě, se očekávají mírné až středně silné
interakce. I když je binimetinib substrátem UGT1A1, nepodléhá extrakci ve střevě a proto se žádné
DDI s enkorafenibem neočekávají. Při současném podávání enkorafenibu s binimetinibem nebyly
klinicky pozorovány žádné rozdíly v expozici.

Účinek transportních proteinů na enkorafenib
Bylo zjištěno, že enkorafenib je substrátem transportérů glykoproteinu P pravděpodobně nemá klinicky důležité důsledky ve smyslu zvýšení koncentrace enkorafenibu, protože
enkorafenib sám vykazuje vysokou vnitřní permeabilitu. Podíl několika rodin transportních proteinů,
které transportují substráty do buňky OATPB1jaterní „uptake“ transportéry se na distibuci enkorafenibu do primárních lidských hepatocytů
nepodílejí.

Účinek enkorafenibu na transportní proteiny
Opakované podávání enkorafenibu v dávce 450 mg jednou denně a binimetinibu v dávce 45 mg
dvakrát denně s jednorázovou dávkou rosuvastatinu hodnotu Cmax rosuvastatinu 2,7násobně a hodnotu AUC 1,6násobně, což naznačuje mírnou inhibici
transportérů OATP1B1, OATP1B3 a/nebo BCRP.
In vitro enkorafenib inhiboval transportér OCT1 v játrech, není však pravděpodobné, že by tato
inhibice byla klinicky účinná. Na základě studií in vitro existuje potenciál enkorafenibu inhibovat
transportéry OCT2, OAT1, OAT3 v ledvinách v klinických koncentracích. Kromě toho může
enkorafenib v očekávaných klinických koncentracích inhibovat P-gp ve střevě.

Zvláštní populace

Věk
Na základě populační farmakokinetické analýzy byl věk shledán signifikantní nezávislou proměnnou
rozsahu těchto změn a vysoké variability je jejich klinický význam nepravděpodobný a u starších osob
proto není nutné upravovat dávkování.

Pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy není pohlaví signifikantní modelovou kovariátou pro
clearance ani distribuční objem. Proto se neočekávají velké změny expozice enkorafenibu v závislosti
na pohlaví.

Tělesná hmotnost
Na základě populační farmakokinetické analýzy byla tělesná hmotnost shledána signifikantní
modelovou kovariátou pro clearance a distribuční objem. Kvůli malému rozsahu změn clearance
a vysoké variabilitě predikovaného modelového distribučního objemu je však nepravděpodobné, že by
měla tělesná hmotnost klinicky významný vliv na expozici enkorafenibu.

Rasa
Mezi farmakokinetikou enkorafenibu u asijské a neasijské populace nejsou žádné klinicky významné
rozdíly. Pro hodnocení potenciálních rozdílů v expozici enkorafenibu u jiných ras nebo etnik nejsou
k dispozici dostatečné údaje.

Porucha funkce jater
Výsledky klinické studie zaměřené na poruchy funkce jater indikovaly o 25 % vyšší celkové expozice
enkorafenibu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater s normální funkcí jater. V důsledku došlo k 55% nárůstu expozice nenavázanému enkorafenibu.
U pacientů se středně těžkou nebyla farmakokinetika enkorafenibu klinicky hodnocena. Vzhledem k tomu, že enkorafenib je
primárně metabolizován a eliminován v játrech, může být podle modelování PBPK u pacientů se
středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšení expozice podstatnější, než u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater nelze vydat
doporučení pro dávkování
Porucha funkce ledvin
Enkorafenib podléhá renální eliminaci jen minimálně. Formální studie, která by hodnotila vliv
poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku enkorafenibu, nebyla provedena.
V populační farmakokinetické analýze nebyl pozorován žádný evidentní trend Cl/F enkorafenibu
u pacientů s lehkou 59 ml/min/1,73 m2≥ 90 ml/min/1,73 m2malý pokles Cl/F funkce ledvin nebyla farmakokinetika enkorafenibu studována.