sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

BISEPTOL 80 mg/ml + 16 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje sulfamethoxazolum 80 mg a trimethoprimum 16 mg, tj. co-
trimoxazolum 96 mg .
Jedna 5ml ampulka obsahuje sulfamethoxazolum 400 mg a trimethoprimum 80 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: sodík, ethanol, propylenglykol
Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,3 mmol (6,9 mg) sodíku, 100 mg ethanolu 96% a 420 mg
propylenglykolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Bezbarvý nebo slabě nažloutlý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Biseptol je indikován k léčbě infekcí vyvolaných citlivými organismy (viz bod 5.1).
Biseptol je indikována k léčbě dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 6 týdnů věku.

• Akutní nekomplikované infekce močových cest.
U počátečních epizod nekomplikovaných infekcí močových cest se raději doporučuje použití
jednotlivých účinných antibakteriálních léčiv než kombinovaná léčba, například přípravkem
Biseptol.
• Léčba a profylaxe pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis jiroveci (PJP).
• Léčba a profylaxe toxoplazmózy.
• Léčba nokardiózy.

Indikace použití přípravku Biseptol jsou obecně stejné jako u přípravku určeného k perorálnímu
podání.

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného použití antibakteriálních látek.

4.2. Dávkování a způsob podání

Přípravek Biseptol je určen k intravenóznímu podání po předchozím naředění.
Pokyny pro rekonstituci produktu před podáním viz bod 6.6.


Dávkování

Standardní doporučené dávkování u akutních infekcí

Dospělí
ampulky (10 ml) každých 12 hodin.

Pediatrická populace
Doporučená dávka je přibližně 30 mg sulfamethoxazolu a 6 mg trimethoprimu/kg těl.hm./den
rozdělených do 2 stejně velkých dávek.

Dávky pro děti jsou stanoveny podle věku dítěte:
Od 6 týdnů do 5 měsíců: 1,25 ml každých 12 hodin.
Od 6 měsíců do 5 let: 2,5 ml každých 12 hodin.
Od 6 do 12 let: 5,0 ml každých 12 hodin.
Dospívající nad 12 let: 2 ampulky (10 ml) každých 12 hodin.

V případě zvláště těžkých infekcí ve všech věkových skupinách je možno zvýšit dávky o 50 %.

Léčba musí pokračovat ještě 2 dny po ústupu příznaků nemoci; délka léčby u většiny pacientů bude
nejméně 5 dnů.

Starší pacienti
Viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Porucha funkce jater
Pro pacienty s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje týkající se dávkování.

Zvláštní doporučení pro dávkování
Pokud není uvedeno jinak, použijte standardní dávku.

Porucha funkce ledvin
Dospělí a dospívající starší 12 let (pro děti mladší 12 let nejsou k dispozici žádné informace).

Clearance kreatininu (ml/min)

Doporučené dávkování
Více než
Standardní dávka
15 -
½ standardní dávky
Méně než
Nedoporučuje se

Doporučuje se měření hladin sulfamethoxazolu v plasmě ve 2 - 3denních intervalech ze vzorků
odebraných 12 hodin po podání přípravku Biseptol. Pokud celková koncentrace sulfamethoxazolu
překročí 150 μg/ml, léčbu je nutno přerušit, dokud hodnota neklesne pod 120 μg/ml.

Pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveci

Léčba
100 mg sulfamethoxazolu a 20 mg trimethoprimu/kg těl. hm./den ve 2 nebo více dílčích dávkách.
Léčba má být co nejdříve změněna na perorální a má celkově trvat dva týdny. Cílem je dosažení
maximální koncentrace trimethoprimu v plasmě nebo séru ≥5 μg/ml (ověřené u pacientů u kterých byl
sulfamethoxazol/trimethoprim o koncentraci 80 mg/ml + 16 mg/ml aplikován v intravenózní infuzi po
dobu 1 hodiny, viz bod 4.8).


Profylaxe
Standardní dávkování po celou dobu trvání rizika.

Nokardióza
Ohledně vhodného dávkování při léčbě nebo profylaxi tohoto onemocnění neexistuje žádné
jednoznačné doporučení pro lékaře, konsenzus. Rozhodnutí musí být založeno na zkušenostech lékaře
a klinickém stavu pacienta.

Toxoplazmóza
Vhodné dávkování při léčbě nebo profylaxi tohoto onemocnění není pevně stanoveno. Rozhodnutí
musí být založeno na klinických zkušenostech. V profylaxi však může být vhodná stejná dávka jako u
profylaxe pneumonie vyvolené patogenem Pneumocystis jiroveci.

Způsob podání
Biseptol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je určen pouze k intravenóznímu podání a před
aplikací se musí naředit.

Biseptol se má používat pouze po dobu, po kterou pacient není schopen přijímat terapii perorálně,
v případě nutnosti urgentního zahájení léčby nebo pro usnadnění v případě, že pacient již dostává
intravenózně tekutiny a podání kotrimoxazolu intravenózně je výhodné. I když se Biseptol používá u
kriticky nemocných pacientů, nemusí mít oproti perorálním přípravkům žádnou terapeutickou výhodu.

Infuze má být podána během 60-90 minut, přičemž se má přihlédnout ke stupni hydratace pacienta.
Informace o ředění přípravku před podáním jsou uvedeny v bodu 6.6.

4.3. Kontraindikace

- Hypersenzitivita na sulfonamidy, trimethoprim, kotrimoxazol nebo kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodu 6.1.
- Závažné poškození jaterního parenchymu.
- Těžká porucha funkce ledvin, kdy nelze provádět opakovaná měření plazmatické koncentrace.
- Anamnéza imunitní trombocytopenie indukované léky s obsahem trimethoprimu a/nebo
sulfonamidů.
- Akutní porfyrie.
Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy, fulminantní nekrózy jater, agranulocytózy,
aplastické anémie, jinými krevními dyskraziemi a hypersenzitivitou respiračního traktu.

Závažné kožní reakce

• Po použití kotrimoxazolu byly velmi vzácně hlášeny případy závažných, život ohrožujících
nebo fatálních kožních reakcí, jako je Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická
epidermální nekrolýza (TEN), léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP).

• Pacienti musí být upozorněni na známky a příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají
být pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko výskytu
SJS nebo TEN je u pacientů v prvních týdnech léčby; u DRESS je riziko výskytu v prvních
dvou až osmi týdnech po podání léku a AGEP se obvykle vyskytuje během několika málo
dní po nasazení.


• Pokud se objeví známky a příznaky SJS/ TEN (např. progresivní kožní vyrážka, často s
puchýři nebo kožními lézemi), DRESS (např. horečka, eozinofilie, vyrážka, lymfadenopatie,
abnormální hodnoty krevních/jaterních funkčních testů a/nebo postižení viscerálních orgánů)
nebo AGEP (např. výskyt generalizovaného febrilního erytému s pustulami), musí být léčba
přípravkem Biseptol přerušena a zvážena alternativní terapie.

• Nejlepších výsledků při zvládání SJS, TEN, DRESS nebo AGEP je možné dosáhnout
včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků.
Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou.

• Pokud došlo u pacienta při použití přípravku Biseptol ke vzniku SJS, TEN, DRESS nebo
AGEP, nesmí se u tohoto pacienta již znovu podávání přípravku Biseptol zahajovat.


Hemofagocytární lymfohistiocytóza
U pacientů léčených kotrimoxazolem byly velmi vzácně hlášeny případy hemofagocytární
lymfohistiocytózy. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život ohrožující syndrom patologické
imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového
zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie,
vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy
patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetřit. Je-li diagnostikována hemofagocytární
lymfohistiocytóza, je třeba léčbu kotrimoxazolem ukončit.

Respirační toxicita
Během léčby kotrimoxazolem byly hlášeny velmi vzácně závažné případy respirační toxicity, které se
někdy rozvinuly do syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Známkou předcházející syndromu
akutní respirační tísně může být nástup plicních příznaků, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, ve
spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením funkce plic. V takovém případě je
třeba léčbu kotrimoxazolem přerušit a podat odpovídající léčbu.

Starší pacienti
Zvláštní péče je potřeba vždy během léčení pacientů ve vyšším věku, neboť je to skupina náchylnější
ke vzniku nežádoucích účinků a je u nich větší pravděpodobnost závažných nežádoucích účinků,
zvláště za situací komplikujících zdravotní stav, například při poruše funkce ledvin a/nebo jater a/nebo
při současném užívání jiných léků.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s potvrzenými poruchami funkce ledvin je třeba přijmout zvláštní opatření (viz bod 4.2.).

Výdej moči
Po celou dobu je třeba udržovat dostatečnou diurézu. Případy krystalurie in vivo jsou vzácné, nicméně
byly nalezeny krystaly sulfonamidů v ochlazené moči pacientů léčených těmito přípravky.
U podvyživených osob může být toto riziko větší.

Folát
Pokud je Biseptol podáván po dlouhou dobu nebo u pacientů s deficitem folátů nebo u starších
pacientů, je doporučeno provádět pravidelné kontroly krevního obrazu, protože existuje možnost
asymptomatických změn hematologických laboratorních ukazatelů vzhledem k nedostatku dostupného
folátu. Při léčbě je možné zvážit doplňování s kyselinou folinovou, ale má být zahájeno s opatrností
vzhledem k možné interferenci s antimikrobiální účinností (viz bod 4.5).

Pacienti s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G-6-PD)
U pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G-6-PD) může dojít k hemolýze.


Pacienti s těžkou atopií nebo bronchiálním astmatem
Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Biseptol pacientům s těžkou alergií nebo bronchiálním
astmatem.

Léčba streptokokové faryngitidy způsobené beta-hemolytickým streptokokem skupiny A
Přípravek Biseptol se nepodává při léčbě faryngitidy vyvolané beta-hemolytickými streptokoky
skupiny A. Likvidace těchto bakterií z nosohltanu je méně účinná než při použití penicilinu.

Metabolismus fenylalaninu
Bylo zaznamenáno, že trimethoprim narušuje metabolismus fenylalaninu, což však není významné
u pacientů s fenylketonurií, dodržujících správně dietní zásady.

Pacienti s porfyrií nebo s jejím rizikem
Přípravek Biseptol se nemá podávat pacientům se známým nebo suspektním rizikem porfyrie.
Trimethoprim stejně jako sulfonamidy jsou spojovány se stavy nového vzplanutí či zhoršení porfyrie
(ačkoli to není specifické jen pro sulfamethoxazol).

Pacienti s hyperkalemií a hyponatremií
U pacientů s rizikem vzniku hyperkalemie a hyponatremie se mají pečlivě sledovat hladiny draslíku
a sodíku v séru.

Metabolická acidóza
Kotrimoxazol byl spojován s výskytem metabolické acidózy v případech, ve kterých byly vyloučeny
jiné možné příčiny. Při podezření na metabolickou acidózu se vždy doporučuje pečlivé sledování.

Pacienti se závažnými hematologickými poruchami
S výjimkou podávání za pečlivého dohledu nemá být léčivý přípravek podáván pacientům se
závažnými hematologickými poruchami (viz bod 4.8). Kotrimoxazol byl podáván pacientům, kteří
dostávali cytotoxickou léčbu s malým nebo žádným dodatečným účinkem na kostní dřeň nebo
periferní krev.

Přetížení krevního oběhu tekutinami
U pacientů s kardiopulmonálním onemocněním může dojít k nadměrné retenci tekutin, zvláště po
podání vysokých dávek.

Pomocné látky se známými účinky

Tento léčivý přípravek obsahuje 34,5 mg sodíku v 5 ml, což odpovídá 1,73 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento léčivý přípravek musí být před podáním naředěn (viz bod 6.6). Při výpočtu celkového obsahu
sodíku v připraveném ředění je třeba zvážit jakýkoli sodík přítomný v rozpouštědle. Podrobné
informace o obsahu sodíku v rozpouštědle naleznete v informacích o přípravku poskytnutých
výrobcem.

Tento léčivý přípravek obsahuje 12,4 obj. % alkoholu (ethanolu), tj. do 500 mg v jedné dávce (5 ml),
což odpovídá 11,88 ml piva, 4,95 ml vína v jedné dávce (5 ml). Je škodlivý pro alkoholiky. Toto je
nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti
s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Tento léčivý přípravek obsahuje 420 mg propylenglykolu v jednom mililitru, což odpovídá
100 mg/5 ml. Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol,
může vyvolat nežádoucí účinky u dětí mladších 5 let.


I když nebylo prokázáno, že propylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u zvířat
nebo lidí, může se dostat do plodu a byl nalezen v mléce. V důsledku toho má být podávání
propylenglykolu těhotným nebo kojícím pacientkám posuzováno individuálně. Viz také bod 4.6.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se vyžaduje klinické sledování, protože byly hlášeny
různé nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako jsou např. renální dysfunkce (akutní
tubulární nekróza), akutní selhání ledvin a jaterní dysfunkce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Diuretika (thiazidy)
U starších pacientů dostávajících současně diuretika, hlavně thiazidová, se zdá být zvýšené riziko
trombocytopenie s purpurou či bez ní.

Přípravek má být používán s opatrností u pacientů, kteří současně užívají léky, které se silně vážou,
včetně perorálních hypoglykemik a antikoagulancií.

Lamivudin
Podání sulfamethoxazolu/trimethoprimu /80 mg/16 mg způsobuje kvůli trimethoprimu 40% zvýšení
expozice lamivudinu v důsledku obsahu trimethoprimu. Lamivudin nepůsobí na farmakokinetiku
trimethoprimu ani sulfamethoxazolu.

Methotrexát a fenytoin
Sulfonamidy mohou vytěsnit methotrexát z vazebných míst pro proteiny a soutěžit s renálním
transportem methotrexátu a mohou inhibovat metabolismus fenytoinu v játrech, čímž se zvyšuje
toxicita každého z nich. Při současném podávání by si měl předepisující lékař dávat pozor na
nadměrný účinek fenytoinu. Doporučuje se pečlivé sledování stavu pacienta a hladiny fenytoinu
v séru.

Interakce s hypoglykemickými látkami na bázi sulfonylurey je méně častá, ale byla hlášena
potenciace. Biseptol má být používán s opatrností u pacientů, kteří jsou současně léčeni těmito
látkami.

Tento přípravek může vyvolat nedostatek folátu u pacientů náchylných k nedostatku folátu, jako jsou
pacienti užívající antagonisty folátu, antikonvulziva nebo pyrimethamin.
Je-li Biseptol považován za vhodnou terapii u pacientů léčených jinými antifolátovými léčivy, jako je
methotrexát, je třeba zvážit suplementaci folátů (viz bod 4.4).


Cyklosporin
U pacientů léčených kotrimoxazolem a cyklosporinem po transplantaci ledvin bylo pozorováno
reverzibilní zhoršení funkce ledvin.

Hyperkalemie
Opatrnosti je třeba u pacientů užívajících jiné léky, které mohou vyvolat hyperkalemii, například ACE
inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin a kalium šetřící diuretika, jako je spironolakton.
Souběžné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu (kotrimoxazolu) může vést ke klinicky
významné hyperkalemii.

Azathioprin
Existují protichůdné klinické zprávy o interakcích mezi azathioprinem
a sulfamethoxazolem/trimethoprimem, které vedly k závažným hematologickým abnormalitám.

Zidovudin
Současná léčba zidovudinem může v některých situacích zvýšit riziko hematologických nežádoucích

účinků vyvolaných kotrimoxazolem. Pokud je současné používání kotrimoxazolu se zidovudinem
nevyhnutelné, je nutné kontrolovat hematologické parametry.

Rifampicin
Současné použití kotrimoxazolu a rifampicinu má asi po jednom týdnu za následek zkrácení poločasu
trimethoprimu v plasmě. Má se za to, že tento efekt nemá klinický význam.

Je-li trimethoprim podáván současně s léky, které při fyziologickém pH vytvářejí kationty a které jsou
rovněž částečně vylučovány aktivní renální sekrecí (například prokainamid, amantadin), může dojít
k inhibici tohoto procesu, což může vést ke zvýšení koncentrace jednoho nebo obou léků v plasmě.

Warfarin
Bylo prokázáno, že kotrimoxazol potencuje antikoagulační účinek warfarinu prostřednictvím
stereoselektivní inhibice jeho metabolismu. Sulfamethoxazol může vytěsnit warfarin z vazebných míst
na plasmatických albuminech in vitro. Doporučuje se proto během léčby přípravkem Biseptol pečlivě
monitorovat antikoagulační terapii.

Digoxin
Bylo prokázáno, že současné použití trimethoprimu s digoxinem zvyšuje u části starších pacientů
hladiny digoxinu v plasmě.

Repaglinid
Trimethoprim může zvyšovat expozici repaglinidu, což může vést k hypoglykemii.
Hyperkalemie
Opatrnosti je třeba u pacientů užívajících jiné léky, které mohou vyvolat hyperkalemii, například ACE
inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin a kalium šetřící diuretika, jako je spironolakton.
Souběžné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu (kotrimoxazol) může vést ke klinicky významné
hyperkalemii.

Kyselina folinová
Ukázalo se, že suplementace kyselinou folinovou interferuje s antimikrobiální účinností
trimethoprimu/sulfamethoxazolu. To bylo pozorováno při profylaxi a léčbě pneumonie vyvolané
patogenem Pneumocystis jirovecii.


Interakce s laboratorními testy
Trimethoprim interferuje s analýzou methotrexátu v séru při analytickém použití dihydrofolát-
reduktázy z Lactobacillus casei. Měří-li se methotrexát radioimunologicky, k interferenci nedochází.

Trimethoprim může interferovat s odhadem koncentrace kreatininu v plasmě/séru při reakci
s kyselinou pikrovou v alkalickém prostředí. Může to mít za následek přecenění koncentrace
kreatininu v séru/plasmě v řádech desítek procent. Clearance kreatininu je snížena: renální tubulární
sekrece kreatininu je snížena z 23 % na 9 %, zatímco glomerulární filtrace se nemění.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Trimethoprim a sulfamethoxazol přechází do placenty a jejich bezpečnost u těhotných žen nebyla
stanovena. Trimethoprim je antagonista folátu a ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že obě látky
způsobují abnormality plodu (viz bod 5.3). Případové studie prokázaly, že může existovat spojitost
mezi expozicí antagonistům folátů a vrozenými vadami u člověka.
Biseptol nemá být podáván v těhotenství, zejména v prvním trimestru, pokud potenciální přínos pro
matku nepřeváží potenciální riziko pro plod. Pokud je Biseptol podáván v těhotenství, je třeba zvážit
suplementaci folátu.
Sulfamethoxazol soupeří s bilirubinem o vazebná místa na albuminech plazmy. Pokud je lék podáván
matce těsně před porodem, významná koncentrace léku z matčina organismu se udržuje po několik dní

u novorozence a existuje riziko zesílení novorozenecké hyperbilirubinemie, teoreticky s možností
vzniku jádrového ikteru. Toto teoretické riziko je obzvláště závažné u kojenců se zvýšeným rizikem
výskytu hyperbilirubinemie, například u předčasně narozených dětí a dětí s deficitem glukózo-6-fosfát
dehydrogenázy.

Kojení
Trimethoprim i sulfamethoxazol přecházejí do mateřského mléka.
Matkám v pozdní fázi těhotenství a při kojení nemá být Biseptol podáván, zvláště pokud je u matky
nebo novorozence vyšší riziko vzniku hyperbilirubinemie. Podávání přípravku Biseptol je dále třeba
se vyhnout u kojenců mladších osmi týdnů kvůli predispozici malých kojenců k hyperbilirubinemii.

Pro více informací o obsahu ethanolu v tomto přípravku viz také bod 4.4.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek kotrimoxazolu na schopnost řídit vozidla
nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Vzhledem k tomu, že přípravek Biseptol obsahuje trimethoprim a sulfonamid, očekává se, že typ a
frekvence nežádoucích účinků budou odpovídat dlouhodobé historické zkušenosti s těmito látkami.

Ke stanovení frekvence velmi častých až vzácných nežádoucích účinků byly použity údaje z velkých
publikovaných klinických hodnocení.

Frekvence výskytu velmi vzácných nežádoucích účinků byla primárně stanovena
z postmarketingových údajů, a proto se vztahuje spíše k frekvenci hlášení než ke „skutečné“ frekvenci.
Nežádoucí účinky se kromě toho mohou lišit ve své incidenci v závislosti na indikaci.

Pro klasifikaci frekvencí výskytu nežádoucích účinků byla použita následující konvence: velmi časté
≥1/10, časté ≥1/100 až <1/10, méně časté ≥1/1000 až <1/100, vzácné ≥1/10 000 až <1/1000, velmi
vzácné <1/10 000, není známo – z dostupných údajů nelze určit.

Infekce a infestace:
Časté: přerůstání kvasinek.

Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi vzácné: leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, megaloblastová anemie,
aplastická anemie, hemolytická anemie, methemoglobinemie, eozinofilie, purpura, hemolýza
u některých citlivých pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.

Poruchy imunitního systému:
Velmi vzácné: sérová nemoc, anafylaxe, alergická myokarditida, angioedém, alergická vaskulitida
připomínající Schönlein-Henochovu chorobu, periarteritis nodosa, systémový lupus erythematodes.
Závažné hypersenzitivní reakce spojené s PJP* zahrnující vyrážku, pyrexii, neutropenii,
trombocytopenii, zvýšení hladin jaterních enzymů, rhabdomyolýzu, hyperkalemii, hyponatremii.

Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hyperkalemie.
Velmi vzácné: hypoglykemie, hyponatremie, anorexie, metabolická acidóza.

Psychiatrické poruchy:
Velmi vzácné: deprese, halucinace.
Není známo: psychotické poruchy.


Poruchy nervového systému:
Časté: bolest hlavy.
Velmi vzácné: aseptická meningitida*, křeče, periferní neuropatie, ataxie, závratě.

Poruchy oka
Velmi vzácné: uveitida.

Porucha ucha a labyrintu
Velmi vzácné: vertigo, tinitus.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Velmi vzácné: kašel*, dyspnoe*, plicní infiltráty*.

Gastrointestinální poruchy:
Časté: nauzea, průjem.
Méně časté: zvracení.
Velmi vzácné: glositida, stomatitida, pseudomembranózní kolitida, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi vzácné: cholestatický ikterus*, nekróza jater*, zvýšení hodnot aminotransferáz, zvýšení hladin
bilirubinu v krvi.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: vyrážka.
Velmi vzácné: fotosenzitivní reakce, exfoliativní dermatitida, angioedém, fixní léková erupce,
erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN),
akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) .
Není známo: léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akutní febrilní neutrofilní
dermatóza (Sweetův syndrom).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi vzácné: artralgie, myalgie.

Poruchy ledvin a močových cest:
Velmi vzácné: poruchy funkce ledvin (někdy hlášeny jako renální selhání), tubulointersticiální
nefritida a syndrom uveitidy, renální tubulární acidóza.

Celkové poruchy:
Velmi vzácné: horečka.

* viz popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Aseptická meningitida
Aseptická meningitida byla po vysazení léku rychle reverzibilní, ale v řadě případů se objevila po
opětovné expozici buď trimethoprimu/sulfamethoxazolu nebo samotnému trimethoprimu.

Plicní hypersenzitivní reakce
Kašel, dušnost a plicní infiltrace mohou být včasným indikátorem respirační hypersenzitivity, která, i
když velmi vzácně, byla fatální.


Poruchy jater a žlučových cest
Cholestatický ikterus a nekróza jater mohou být fatální.


Důsledky vyplývající z léčby pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis jiroveci:

Po použití vysokých dávek při léčbě PCP byly zaznamenány hypersenzitivní reakce s těžkým
průběhem vyžadující ukončení léčby přípravkem. Hypersenzitivní reakce s těžkým průběhem byly
hlášeny při léčbě PJP u pacientů po opakovaném použití kotrimoxazolu, někdy po podávání trvajícím
jen několik dní. Rhabdomyolýza byla hlášena u HIV pozitivních pacientů dostávajících kotrimoxazol
jako profylaxi nebo léčbu PCP.
Současné intravenózní podávání difenhydraminu může dovolit pokračování v léčbě..

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky a známky

Pravděpodobnými projevy předávkování jsou nauzea, zvracení, závratě, bolest hlavy a stav
zmatenosti. Při těžkém předávkování trimethoprimem byla zaznamenána myelosuprese.

Maximální člověkem tolerovaná dávka není známa.

Léčba
Je-li produkce moči nízká, doporučuje se podávání tekutin podle stavu ledvinných funkcí.
Trimethoprim stejně jako aktivní sulfamethoxazol je možno odstranit z organismu hemodialýzou.
Peritoneální dialýza není účinná.
V případě prokázaného nebo náhodného předávkování nebo podezření na něj léčbu ukončete.

Acidifikace moči zvýší eliminaci trimethoprimu. Indukční diuréza plus alkalizace moči zlepší
vylučování sulfamethoxazolu. Alkalinizace sníží rychlost eliminace trimethoprimu. Kalcium-folinát
v případě výskytu, zvrátí účinek trimethoprimu na kostní dřeň způsobený deficiitem folátů.
Doporučují se všeobecná podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci; kombinace sulfonamidů
a trimethoprimu, včetně derivátů.
ATC kód: J01EE
Mechanismus účinku

Biseptol je antibakteriální léčivo složené ze dvou léčivých látek, sulfamethoxazolu a trimethoprimu.
Sulfamethoxazol kompetitivně inhibuje využití paraaminobenzoové kyseliny (PABA) při syntéze
dihydrofolátu bakteriální buňkou, což má za následek bakteriostázu.
Trimethoprim se váže na bakteriální dihydrofolát reduktázu (DHFR), reverzibilně ji inhibuje a blokuje
tvorbu tetrahydrofolátu. V závislosti na podmínkách může působit baktericidně. Tímto způsobem

trimethoprim a sulfamethoxazol blokují dva po sobě následující kroky v biosyntéze purinů a následně
nukleových kyselin nezbytných pro mnoho bakterií. Toto působení vede ke značnému vzájemnému
zesílení účinku in vitro těchto dvou složek.

Trimethoprim se váže na plasmodiální DHFR, ale méně pevně než na bakteriální enzym. Afinita
trimethoprimu k DHFR savců je asi 50 000krát menší v porovnání s odpovídajícím enzymem
bakteriálním.

Rezistence

In vitro studie prokázaly, že bakteriální rezistence se u sulfamethoxazolu a trimethoprimu v kombinaci
může vyvinout pomaleji, než u sulfamethoxazolu a trimethoprimu samotného.

Rezistence na sulfamethoxazol může vznikat různými mechanismy. Bakteriální mutace vyvolávají růst
koncentrace PABA, a tím vytlačují sulfamethoxazol, což má za následek snížení inhibičního účinku na
enzym dihydropteroát syntetázu. Dalším druhem rezistence je rezistence zprostředkovaná plasmidy,
která je důsledkem tvorby změněného enzymu dihydropteroát syntetázy, se sníženou afinitou vůči
sulfamethoxazolu oproti divokému typu enzymu.

Rezistence na trimethoprim vzniká mutací zprostředkovanou plasmidy, v jejímž důsledku se vytváří
změněný enzym dihydrofolát reduktáza se sníženou afinitou k trimethoprimu oproti divokému typu
enzymu.

Mnohé patogenní bakterie jsou in vitro citlivé na trimethoprim a sulfamethoxazol v koncentracích
značně nižších, než kterých je dosahováno v krvi, tkáních, tekutinách a moči po podání doporučených
dávek. Stejně jako v případě jiných antibiotik, účinnost in vitro však nemusí nutně svědčit o klinické
účinnosti, a proto je třeba vzít v úvahu, že uspokojivých testů na citlivost lze dosáhnout jen při použití
doporučených živných půd bez přítomnosti substancí působících inhibičně, zvláště thymidinu a
thyminu.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Hraniční hodnoty dle EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Enterobacteriaceae: S≤ 2 R> S. maltophilia: S≤ 4 R> Acinetobacter: S≤ 2 R> Staphylococcus: S≤ 2 R> Enterococcus: S≤ 0,032 R> Streptococcus ABCG: S≤ 1 R> Streptococcus pneumoniae: S≤ 1 R> Haemophilus influenzae: S≤ 0,5 R> Moraxella catarrhalis: S≤0,5 R >Psuedomonas aeruginosa a další non-enterobacteriaceae: S≤ 2* R> 4*

S = citlivý, R = rezistentní. *Jedná se o hraniční hodnoty CLSI, protože pro dané organismy nejsou
hraniční hodnoty EUCAST v současné době k dispozici.

Trimethoprim: sulfamethoxazol v poměru 1:19. Hraniční hodnoty jsou vyjádřeny jako koncentrace
trimethoprimu.

Antibakteriální spektrum

Prevalence rezistence se může lišit geograficky a v čase a je žádoucí znát u vybraných druhů místní
informace o rezistenci, zejména při léčbě těžkých infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence

taková, že použitelnost látky je alespoň u některých typů infekcí sporná, je žádoucí se poradit
s odborníkem.
Tyto informace poskytují pouze přibližné vodítko týkající se pravděpodobné citlivosti mikroorganismu
na trimethoprim/sulfamethoxazol.

Citlivost trimethoprimu/sulfamethoxazolu proti řadě bakterií je uvedena v následující tabulce:

Běžně citlivé druhy:
Grampozitivní aerobní mikroorganismy:
Staphylococcus aureus
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus pyogenes
Gramnegativní aeroby:
Enterobacter cloacae
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Salmonella spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Yersinia spp.
Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence:
Grampozitivní aerobní mikroorganismy:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Nocardia spp.
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Gramnegativní aerobní mikroorganismy:
Citrobacter spp.
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Serratia marcesans
Z podstaty rezistentní mikroorganismy:
Gramnegativní aerobní mikroorganismy:
Pseudomonas aeruginosa
Shigella spp.
Vibrio cholerae

Mnoho kmenů Bacteroides fragilis je citlivých. Některé kmeny Campylobacter fetus subsp. jejuni a
Chlamydia jsou citlivé bez průkazu synergie. Některé typy netuberkulózních mykobakterií jsou citlivé
na sulfamethoxazol, nikoliv však na trimethoprim. MykoplazmataUreaplasma urealyticum,
Mycobacterium tuberculosis a Treponema pallidum nejsou citlivé.

Uspokojivé testování citlivosti je dosaženo pouze u doporučených médií bez inhibičních látek,
zejména thymidinu a thyminu.


5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální hladina sulfamethoxazolu a trimethoprimu stanovená po hodině je vyšší a rychleji
dosažená po intravenózní infuzi kotrimoxazolu 80 mg/16 mg na ml v porovnání s maximální hladinou
dosaženou při perorálním podání ekvivalentní dávky kotrimoxazolu. Nebyly však zjištěny významné
rozdíly v plasmatických koncentracích, v eliminačním poločase a vylučování močí po podání
kotrimoxazolu v perorální nebo intravenózní formě.

Distribuce
Přibližně 50 % trimethoprimu se váže na plazmatické proteiny.

Hladina trimethoprimu ve tkáních je obecně vyšší než odpovídající hladiny zjištěné v plazmě, přičemž
zvláště vysoká je v plicích a ledvinách. Větších hladin trimethoprimu v porovnání s plazmou bylo
dosaženo ve žluči, tekutině a tkáni prostaty, sputu a vaginálním sekretu. Hladiny trimethoprimu
v komorové vodě, mateřském mléce, mozkomíšním moku, tekutině středního ucha, synoviální
tekutině a v buněčné tekutině (intersticiální) jsou dostačující k dosažení antibakteriálního účinku.
Trimethoprim proniká do plodové vody i tkání plodu, kde dosahuje koncentrací blízkých koncentracím
zjištěným v séru matky.

Přibližně 66 % sulfamethoxazolu v plazmě je vázáno na proteiny.

Koncentrace aktivního sulfamethoxazolu v plodové vodě, komorové tekutině, žluči, mozkomíšním
moku, středoušní tekutině, sputu, synoviální tekutině a tkáňové (intersticiální) tekutině je řádově 20 až
50% koncentrace v plazmě.

Biotransformace
Trimethoprim neindukuje svůj vlastní metabolismus, a proto není při dlouhodobé léčbě vyžadována
žádná úprava dávky.

Eliminace
Biologický poločas u osob s normální funkcí ledvin se pohybuje od 8,6 do 17 hodin v případě
normálních renálních funkcí. V případě clearance kreatininu pod 10 ml/minutu se zvyšuje 1,5 až
3násobně. Nebyly zjištěny závažné rozdíly u osob ve vyšším věku ve srovnání s mladými pacienty.

Hlavní cestou vylučování trimethoprimu jsou ledviny a asi 50 % dávky se vyloučí v nezměněné formě
do 24 hodin. V moči bylo identifikováno několik metabolitů trimethoprimu. Koncentrace
trimethoprimu v moči se značně liší.

Biologický poločas u osob s normální funkcí ledvin se pohybuje v rozmezí 9 až 11 hodin. U osob se
sníženou funkcí ledvin nebyla zjištěna změna biologického poločasu aktivní formy sulfamethoxazolu,
ale prodloužen byl poločas hlavního acetylovaného metabolitu, pokud clearance kreatininu byla nižší
než 25 ml/min.

Hlavní cestou vylučování sulfamethoxazolu jsou ledviny; mezi 15 % až 30 % dávky nalezené v moči
bylo v aktivní formě. U pacientů ve vyšším věku dochází k nižší ledvinné clearance sulfamethoxazolu.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Eliminační poločas trimethoprimu se zvyšuje 1,5–3,0 krát, pokud je clearance kreatininu nižší než
10 ml/min. Pokud clearance kreatininu klesne pod 30 ml/min, má se dávka kotrimoxazolu snížit (viz
bod 4.2).

Porucha funkce jater

Při léčbě pacientů se závažným poškozením jaterního parenchymu je třeba postupovat opatrně,
protože může docházet ke změnám v absorpci a biotransformaci trimethoprimu a sulfamethoxazolu.

Starší pacienti
U starších pacientů bylo pozorováno mírné snížení renální clearance sulfamethoxazolu, ale nikoliv
trimethoprimu.

Pediatrická populace
Farmakokinetika obou léčivých látek přípravku Biseptol, trimethoprimu a sulfamethoxazolu, je
u pediatrické populace s normální funkcí ledvin závislá na věku. Eliminace trimethoprimu a
sulfamethoxazolu je snížena u novorozenců a během prvních dvou měsíců života poté obě látky,
trimethoprim a sulfamethoxazol vykazují vyšší eliminaci s vyšší tělesnou clearance a kratším
eliminačním poločasem. Rozdíly jsou nejvýraznější u malých dětí (>1,7 měsíců až 24 měsíců),
a klesají s přibývajícím věkem v porovnání s malými dětmi (1 rok až 3,6 let), většími dětmi (7,5 roku
až <10 let) a dospělými (viz bod 4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Trimethoprim a sulfamethoxazol podávané v dávkách překračujících dávky doporučené pro humánní
terapii způsobovaly rozštěp patra a jiné poruchy vývoje u potkanů, což jsou zjištění typická pro
antagonisty folátů. Účinku trimethoprimu bylo možno předejít podáváním folátů v potravě. Po podání
trimethoprimu králíkům v dávkách překračujících terapeuticky používané dávky u lidí docházelo k
potratům plodů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Propylenglykol
Ethanol 96% (V/V)
Hydroxid sodný
Olamin
Roztok hydroxidu sodného 100 g/l (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2. Inkompatibility

Připravený infuzní roztok Biseptolu se nesmí mísit s jinými léky nebo roztoky než s infuzními roztoky
uvedenými v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců
Připravený roztok musí být podán bezprostředně po naředění (viz bod 6.6.).

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, ampulky v krabičce, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Skleněné ampulky, krabička.
10 ampulek po 5 ml.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku


Biseptol, koncentrát pro infuzní roztok je určen výhradně k intravenóznímu podání a před podáním
musí být naředěn.

Přípravek Biseptol se musí naředit bezprostředně před použitím. Po přidání přípravku Biseptol k
infuznímu roztoku je třeba vzniklou směs důkladně protřepat, aby došlo k úplnému promísení.
V případě výskytu usazenin nebo krystalů před infuzí nebo během ní, je třeba směs zlikvidovat
a připravit novou.

Doporučené schéma ředění přípravku Biseptol:
ampulka (5 ml) přípravku Biseptol ve 125 ml infuzního roztoku
ampulky (10 ml) přípravku Biseptol v 250 ml infuzního roztoku
ampulky (15 ml) přípravku Biseptol v 500 ml infuzního roztoku

K naředění přípravku Biseptol je přípustné použití následujících infuzních roztoků:
5% a 10% roztok glukózy,
0,9% roztok NaCl,
Ringerův roztok,
0,45% roztok NaCl s 2,5% roztokem glukózy.

Připravený infuzní roztok s přípravkem Biseptol se nesmí mísit s jinými než výše uvedenými
infuzními roztoky.

Infuze má být podána během 60 – 90 minut, přičemž má být přihlédnuto ke stupni hydratace pacienta.

Pokud pacientovi nelze podat větší množství tekutin, připouští se podání větší koncentrace
kotrimoxazolu – 5 ml v 75 ml 5% glukózy. Připravený roztok se podává po dobu nepřesahující
hodinu.

Veškerý nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.
ul. Karolkowa 22/24; 01-207 Warszawa, Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/002/89-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14.2.Datum posledního prodloužení registrace: 22.1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 6.