Anidulafungin accord

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro
systémovou aplikaci, ATC kód: J02AX
Mechanismus účinku

Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, lipopeptid syntetizovaný fermentací produktů
plísně Aspergillus nidulans.

Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukan syntázu, enzym přítomný v buňkách hub, ale
nikoli v buňkách savčích. To vede k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu, esenciální složky fungální
buněčné stěny. Anidulafungin vykazuje fungicidní aktivitu proti rodu Candida a aktivitu proti
oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu Aspergillus fumigatus.

/
Účinnost in vitro

Anidulafungin in vitro působí proti kvasinkám rodu C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C.
krusei a C. tropicalis. Klinický význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a
bezpečnost“.

Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním
léčby nebo průlomovými infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu
kaspofunginem. V pokusech na zvířatech však tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci ke
všem třem echinokandinům, a proto jsou tyto izoláty klasifikovány jako rezistentní na
echinokandin, dokud se nezískají další klinické zkušenosti s anidulafunginem.

Účinnost anidulafunginu in vitro vůči druhům Candida není jednotná. Konkrétně u C.
parapsilosis jsou hodnoty MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů Candida.
Standardizovaný postup testování citlivosti druhů Candida na anidulafungin stejně jako příslušné
interpretace hraničních hodnot byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální
citlivosti (EUCAST).

Tabulka 2. Hraniční hodnoty EUCAST

Druhy rodu Candida Hraniční hodnota MIC (mg/l)
≤S (citlivý) >R (rezistentní)
Candida albicans 0,03 0,Candida glabrata 0,06 0,Candida tropicalis 0,06 0,Candida krusei 0,06 0,Candida parapsilosis 4 Jiné druhy rodu Candida1 Nedostatek důkazů




Účinnost in vivo

Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný proti druhům Candida u imunokompetentních a
imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala
přežití a také zmenšovala ložiska druhů Candida v orgánech, pokud bylo o léčbě
anidulafuinginem rozhodnuto během intervalu 24 až 96 hodin po poslední léčbě.

Experimentální infekce zahrnovala diseminovanou infekci C. albicans u králíků s neutropenií,
jícnovou/orální infekci králíků s neutropenií flukonazol rezistentním kmenem C. albicans a
diseminovanou infekci myší s neutropenií
flukonazol rezistentním kmenem C. glabrata.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byly hodnoceny v pivotní randomizované dvojitě
zaslepené multicentrické mezinárodní studii fáze 3 především u pacientů bez neutropenie s
kandidemií a u omezeného počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí
tvořící abscesy. Pacienti s kandidovou endokarditidou, osteomyelitidou či meningitidou, nebo s
infekcí způsobenou C. krusei byli ze studie vyřazeni. Randomizovaní pacienti dostávali
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu byly stanoveny především na základě údajů
PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC konkrétních druhů Candida. Používají se
pouze pro organismy, které nemají specifické hraniční hodnoty.
/
anidulafungin i.v.(nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní dávkou 100 mg), nebo.
flukonazol i.v (nasycovací dávka 800 mg následovaná každodenní dávkou 400 mg). Pacienti byli
stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti či absence neutropenie. Léčba
byla podávána alespoň 14 dní a ne déle než 42 dní.
Pacienti v obou studijních ramenech mohli přejít na perorální formu flukonazolu po alespoň dnech intravenózní léčby, za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčivé přípravky,
byli afebrilní alespoň posledních 24 hodin a poslední hemokultury byly Candida -negativní.

Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léčivého přípravku a kteří měli před
zařazením do studie pozitivní kulturu pro kandidové druhy z normálně sterilního místa, byli
zařazeni do MITT (modified intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové
odpovědi u MITT populace na konci intravenózní. terapie byl anidulafungin porovnáván s
flukonazolem v předem specifikovaném dvoustupňovém statistickém srovnání (non-inferiorita,
po které následuje superiorita). Úspěšná celková odpověď vyžadovala klinické zlepšení a
mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni 6 týdnů po ukončení léčby.

Dvěstě padesát šest pacientů (ve věku 16-91 let) bylo randomizováno do skupin a dostalo alespoň
jednu dávku studijní medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C.
albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %;25,4 %), C.
parapsilosis (10,2 %;, 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %;, 9,3 %) respektive s 20, 13 a 15 izoláty
posledních 3 kmenů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla APACHE II skóre nebo méně a velmi málo jich bylo neutropenických.
Údaje o účinnosti, celkové a pro podskupiny, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Celkový úspěch u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry
Anidulafungin Flukonazol Rozdíl mezi
skupinami a (95%
CI)
Konec i.v. léčby (1. cíl) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0)
Kandidemie pouze 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9)
Ostatní sterilní místab 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -
Peritoneální tekutina/IAc absces 6/8 5/8
Ostatní 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -
Non-albicans kmenyd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -

Apache II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -
Apache II skóre > 20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -

/
Bez neutropenie (ANC, buněk/mm>500)
94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -
Neutropenie (ANC, buněk/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 -
Ostatní cílové parametry
Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9; 31,6)e
týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4; 30,4)e
týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4; 27,0)e
a Počítáno jako anidulafungin minus flukonazol b S nebo bez současné kandidemie
c Intraabdominální
d Údaje uvedené pro pacienty s jedním výchozím patogenem
e 98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních
cílových parametrů

Míry mortality v obou ramenech jak s anidulafunginem tak flukonazolem jsou uvedeny v tabulce
4:

Tabulka 4. Mortalita
Anidulafungin Flukonazol
Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)
Mortalita během léčby ve studii 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%)
Mortalita přisuzovaná kandidové infekci 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

Další údaje u pacientů s neutropenií
Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní
intravenózní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní
počet neutrofilů ≤500 buněk/mm3, počet leukocytů ≤500 buněk/mm3 nebo u pacientů
klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu do studie) s mikrobiologicky
potvrzenou invazivní kandidózou byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z prospektivních studií (1 srovnávací oproti kaspofunginu a 4 otevřené, nesrovnávací).
Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno
převedení na terapii perorálně podávaným azolem po nejméně 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů. Většina pacientů trpěla pouze
kandidemií (84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku studie byly C.
tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans
(15,2 %; 7/46) a C. glabrata (15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci
intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla
24/46 (52,2 %). Mortalita z jakékoli příčiny až do konce studie (kontrolní návštěva v 6. týdnu)
byla 21/46 (45,7 %).

Účinnost anidulafunginu u dospělých pacientů s neutropenií (definovaná jako absolutní počet
neutrofilů ≤500 buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v
prospektivním, dvojitě zaslepeném, randomizovaném klinickém hodnocení. Způsobilí pacienti
dostávali buď anidulafungin (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní
/
intravenózní dávkou 100 mg) nebo kaspofungin (intravenózní nasycovací dávka 70 mg
následovaná každodenní intravenózní dávkou 50 mg) (randomizace 2:1). Pacienti byli léčeni po
dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii
perorálně podávaným azolem po nejméně 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno
celkem 14 pacientů s neutropenií a mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace
MITT) (11 používalo anidulafungin, 3 kaspofungin). Většina pacientů trpěla pouze kandidemií.
Nejčastějšími patogeny izolovanými na začátku studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Míra úspěšné celkové odpovědi na
konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Míra úspěšné celkové odpovědi na
konci veškeré léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl
-27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu činila
u anidulafunginu (populace MITT) 4/11 (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %).

Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií
byly identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 studií s podobným designem v
prospektivním, otevřeném klinickém hodnocení bez komparátoru. Účinnost anidulafunginu
(intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní intravenózní
dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s neutropenií, definovanou jako
absolutní počet neutrofilů ≤500 buněk/mm3, nebo u 22 pacientů počtem leukocytů ≤buněk/mm3 nebo u 13 pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako trpící neutropenií při vstupu
do studie. Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo
povoleno převedení na terapii perorálním azolem po nejméně 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií (85,7 %). Nejčastějšími patogeny
izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (7 pacientů), C.
glabrata (7 pacientů), C. krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové
odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci
veškeré léčby 16/35 (45,7 %). Mortalita z jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra
úspěšné celkové odpovědi byla na konci intravenózní léčby i na konci veškeré léčby (53,8%) u 13 pacientů s neutropenií hodnocenou zkoušejícím při vstupu do studie.

Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání


Účinnost anidulafunginu (intravenózní nasycovací dávka 200 mg následovaná každodenní
intravenózní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou
hlubokých tkání byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (srovnávací a 4 otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14 dnů. Ve 4 otevřených
studiích bylo povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem po nejméně 5 až dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna
(16,3 %) trpělo současně kandidemií. Průměrná hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí
2-44). Mezi nejčastější místa infekce patřila peritoneální dutina (54,3 %; 70 ze 129), žlučové
cesty (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina (5,4 %; 7 ze 129) a ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi
nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu do studie patřily C. albicans (64,%; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze 129) a C. krusei (5,%; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby
(primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní
návštěvy v 6. týdnu.

Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů s
kandidózou hlubokých tkání – sloučená analýza

Populace MITT
n/N (%)
Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
/
Celkem 102/129 (7,1)
Peritoneální dutina 51/70 (72,9)
Žlučové cesty 7/9 (77,8)
Pleurální dutina 6/7 (85,7)
Ledviny 3/4 (75,0)
Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9)
Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0)
a Úspěšná celková odpověď byla definována jako klinický a mikrobiologický úspěch léčby.
b EOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All
Treatment (konec veškeré léčby)

Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací, nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost
a účinnost anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní
kandidózou včetně kandidemie (ICC). Pacienti byli rozděleni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, roky až < 5 let a 5 let až < 18 let) a po dobu až 35 dnů dostávali jednou denně intravenózně
anidulafungin (první den nasycovací dávka 3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na perorální formu flukonazolu (6–12 mg/kg/den,
maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla kontrola pacientů.

Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena
infekce patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT (modified intent-to-treat)
populace. Celkem
u 61 pacientů (92,2 %) byl patogen rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými
patogeny byla Candida albicans (25 [39,1 %] pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %]
pacientů) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná celková odpověď byla definována
jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení nebo zlepšení) a úspěšná mikrobiologická odpověď
(eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry úspěšné celkové odpovědi u MITT populace
jsou uvedeny v tabulce 6.

95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-
Pearsonovy metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT =
End of All treatment (konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified intent-
to-treat; N = počet subjektů v populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu