5-fluorouracil "ebewe"

Doporučuje se, aby přípravek 5-Fluorouracil Ebewe podával pouze kvalifikovaný lékař, který má
zkušenosti s podáváním silných antimetabolitů, popřípadě aby k podávání docházelo pod jeho
přísným dohledem.

Všechny pacienty je nutno při zahájení léčby hospitalizovat.

Po odpovídající léčbě fluoruracilem obvykle následuje leukopenie, nejnižší počty nn se obvykle
pozorují mezi 7. a 14. dnem první kúry, někdy se však objeví až po 20 dnech.
Počty leukocytů se obvykle vrátí k normálu 30. den. Doporučuje se každodenní sledování počtů
trombocytů a leukocytů, přičemž léčbu je nutno přerušit, pokud počty trombocytů poklesnou pod
100 000/mm3 nebo počty leukocytů pod 3 000/mm3.
Pokud jsou celkové počty leukocytů nižší než 2 000/mm3, a zejména při granulocytopenii,
doporučuje se, aby byl pacient v nemocnici umístěn do ochranné izolace a vhodně léčen, aby se
zabránilo systémové infekci.

Rovněž je nutno léčbu přerušit při prvních známkách stomatitidy nebo vředů v ústech, těžkého
průjmu, vředů v gastrointestinálním traktu, gastrointestinálního krvácení a krvácení z jakéhokoli
místa.

Meze bezpečnosti fluoruracilu jsou úzké, přičemž terapeutická odpověď bez jistého stupně
toxicity není pravděpodobná. Proto je nutno při volbě pacientů a úpravě dávky postupovat opatrně.

Zvláštní opatrnosti je třeba u vysoce rizikových pacientů po ozařování pánve vysokými dávkami a
po léčbě alkylačními látkami a u pacientů po adrenalektomii nebo hypofyzektomii.

Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidinem byla spojena kardiotoxicita, včetně infarktu myokardu, anginy
pectoris, arytmií, myokarditidy, kardiogenního šoku, náhlé smrti, stresové kardiomyopatie
(Takotsubo syndrom) a elektrokardiografických změn (včetně velmi vzácných případů
prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky jsou častější u pacientů, kteří dostávají spíše
kontinuální infuzi fluoruracilu, než u pacientů, kteří dostávají bolusovou injekci. Předchozí výskyt
ischemické choroby srdeční může být rizikovým faktorem některých kardiálních nežádoucích
účinků. Proto je třeba věnovat pozornost léčbě pacientů s bolestí na hrudi v průběhu léčby nebo
pacientům, kteří mají v anamnéze onemocnění srdce. Během léčby fluoruracilem má být
pravidelně monitorována funkce srdce. V případě závažné kardiotoxicity má být léčba přerušena.

Encefalopatie
Případy encefalopatie (včetně hyperamonemické encefalopatie, leukoencefalopatie, syndromu
posteriorní reverzibilní encefalopatie [PRES]) spojené s léčbou fluoruracilem byly hlášeny po
uvedení přípravku na trh. Známky nebo symptomy encefalopatie jsou pozměněný duševní stav,
zmatenost, dezorientace, kóma nebo ataxie. Pokud se u pacienta objeví některý z těchto příznaků,
okamžitě zastavte léčbu a zkontrolujte sérové hladiny amoniaku. V případě zvýšených hladin
amoniaku v séru je třeba zahájit léčbu, která sníží hladinu amoniaku. Hyperamonemická
encefalopatie se často vyskytuje společně s laktátovou acidózou.

Při podávání fluoruracilu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je nutná opatrnost.
Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater mohou mít zvýšené riziko hyperamonemie a
hyperamonemické encefalopatie.

Fluoruracil se musí používat opatrně u pacientů se žloutenkou.

Syndrom nádorového rozpadu
Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s léčbou fluoruracilem hlášeny případy syndromu
nádorového rozpadu. Pacienty se zvýšeným rizikem syndromu nádorového rozpadu (např.
s poruchou funkce ledvin, hyperurikemií, vysokou nádorovou zátěží, rychlou progresí) je třeba
pečlivě sledovat. Je třeba zvážit preventivní opatření (např. hydrataci, korekci vysokých hladin
kyseliny močové).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem
DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu
nebo po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou
vystaveni vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Fluorouracil Ebewe léčeni (viz bod 4.3).

Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným
deficitem DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity.
K omezení této toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za
parametr, který je nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky.
Nižší počáteční dávka může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze
za podmínky pečlivého sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem 5-Fluorouracil Ebewe se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je
třeba zohlednit příslušná klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty
DPYD c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T
a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou
souviset i další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace
uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně
způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě
fluorpyrimidiny.
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy
je kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického
(afroamerického) nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu
DPD uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli
hraniční hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně
stanoveny, hladiny uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel
částečného deficitu DPD spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD
spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu
Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu může zlepšit klinické výsledky pacientů při
podávání kontinuálních infuzí fluoruracilu omezením toxicity a zvýšením účinnosti.
Předpokládaná plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) je mezi 20 a 30 mg × h/l.

Brivudin
Nukleosidová analoga, jako je brivudin, mohou vést k drastickému zvýšení plasmatických
koncentrací fluoruracilu nebo jiných fluorpyrimidinů, a tedy k souvisejícímu zvýšení toxicity.
Brivudin nesmí být podáván současně s fluoruracilem. Po této lékové interakci byly hlášeny
případy končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby fluoruracilem musí
být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
fluoruracilu (viz body 4.3 a 4.5).
Pokud je to nezbytné, je před léčbou fluorpyrimidiny indikováno stanovení enzymové aktivity
DPD.
V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni fluoruracilem, mají být
provedena účinná opatření ke snížení toxicity fluoruracilu. Doporučuje se okamžitý nástup do
nemocnice. Je nutno zahájit všechna opatření k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Pacienti užívající současně s fluoruracilem fenytoin musí být pravidelně vyšetřováni ohledně
zvýšených plasmatických hladin fenytoinu.

Poškození střevní stěny vyžaduje symptomatickou léčbu podle stupně závažnosti, např.
doplňování tekutin. Mírný průjem může reagovat na antidiaroika. Při středně závažném až těžkém
průjmu však nejsou účinná.

Před léčbou fluoruracilem a během ní se doporučují následující vyšetření:
- každodenní kontrola ústní dutiny a hltanu s ohledem na změny na sliznicích
- krevní obraz včetně diferenciálního krevního obrazu a trombocytů před každým podáním
fluoruracilu
- retenční hodnoty
- jaterní hodnoty.

Při současném podávání fluoruracilu a perorálních antikoagulancií je nutno pečlivě sledovat
hodnoty Quickova testu.

Poznámka
Kvůli potenciálnímu mutagennímu a karcinogennímu účinku se na zdravotní sestry a lékaře
vztahují zpřísněná bezpečnostní pravidla. Při zacházení s fluoruracilem je nutno se vyhnout
jakémukoli styku s kůží a sliznicemi. Příprava se musí provádět pomocí absolutně aseptických
technik. Doporučuje se používat laminární box. Při zacházení s fluoruracilem je nutno nosit
ochranný oděv.
Těhotné ženy nesmějí s fluoruracilem pracovat.

V době léčby fluoruracilem se nesmějí provádět žádná očkování živými vakcínami. Je nutno
zamezit jakémukoli styku s osobami očkovanými proti poliomyelitidě.

Tento léčivý přípravek obsahuje 8,45 mg sodíku v 1 ml, což při maximální denní dávce 1 g
fluoruracilu odpovídá 8,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle
WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.