SITAGLIPTIN/METFORMIN TEVA -

Sp. zn. sukls83669/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg potahované tablety
Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum
50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 13,02 mg laktózy (jako monohydrát).

Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum
50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

50 mg/850 mg potahované tablety jsou oválné bikonvexní potahované tablety o velikosti
přibližně 20,5 mm x 9,5 mm, růžové, s vyraženým „S476“ na jedné straně.

50mg /1000mg potahované tablety jsou oválné bikonvexní potahované tablety o velikosti
přibližně 21,5 mm x 10 mm, hnědé, s vyraženým „S477“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2:

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva je určen jako doplněk k dietním opatřením a cvičení
s cílem zlepšit úpravu glykemie u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem
kompenzován při podávání maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo
u pacientů, kteří jsou již kombinací sitagliptinu a metforminu léčeni.


Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva je určen ke kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny
(tj. trojkombinační léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž
diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované
dávky metforminu a derivátů sulfonylmočoviny.

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva je určen k trojkombinační léčbě s agonistou receptoru
aktivovaného peroxizomovým proliferátorem gama (PPAR) (např. thiazolidindionem) jako
doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím
způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a agonisty
PPAR.

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě
inzulinem (tj. trojkombinační léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení ke zlepšení
kontroly glykemie u pacientů, pokud stabilní dávka inzulinu a metforminu samotných
neposkytuje odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování antidiabetické léčby přípravkem Sitagliptin/Metformin Teva je nutno
individualizovat na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž
se nesmí překročit maximální doporučená denní dávka 100 mg sitagliptinu.

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
maximální tolerované dávky metforminu v monoterapii
U pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
samotného metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka obsahovat sitagliptin v množství
50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

Pacienti přecházející z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem
U pacientů přecházejících z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem musí být léčba
přípravkem Sitagliptin/Metformin Teva zahájena již užívanou dávkou sitagliptinu
a metforminu.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
dvojkombinační léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a derivátu
sulfonylmočoviny
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka
100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek
Sitagliptin/Metformin Teva užívá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, může být nutné
dávku derivátu sulfonylmočoviny snížit, aby se snížilo riziko vzniku hypoglykemie (viz
bod 4.4).

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
dvojkombinační léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPAR
Dávka musí obsahovat sitagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg)
a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
dvojkombinační léčby inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka
100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek

Sitagliptin/Metformin Teva užívá v kombinaci s inzulinem, může být ke snížení rizika
hypoglykemie potřebná nižší dávka inzulinu (viz bod 4.4).

K dosažení různých dávek metforminu je přípravek Sitagliptin/Metformin Teva k dispozici
v silách s 50 mg sitagliptinu a 850 mg hydrochloridu metforminu nebo 1 000 mg
hydrochloridu metforminu.

Všichni pacienti musí dále dodržovat svá doporučená dietní opatření s odpovídajícím
rozložením příjmu sacharidů během dne.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Není potřeba upravovat dávkování u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (rychlost
glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 ml/min). Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena
před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok.
U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů
má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3 - 6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před
zvážením léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny
faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Sitagliptin/Metformin Teva, je třeba použít
jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky.

GFR ml/min Metformin Sitagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3 000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce ledvin
může být zváženo snížení dávky.
Maximální denní dávka je
100 mg.
45-59 Maximální denní dávka je 2 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je
100 mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je mg.
<30 Metformin je kontraindikován. Maximální denní dávka je mg.

Porucha funkce jater
Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva nesmí užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz bod
5.2).

Starší pacienti
Jelikož se metformin a sitagliptin vylučují ledvinami, musí se přípravek Sitagliptin/Metformin
Teva používat s rostoucím věkem opatrně. Monitorování renálních funkcí je nezbytné k
usnadnění prevence laktátové acidózy související s metforminem, zejména u starších pacientů
(viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva nesmí být používán u dětí a dospívajících ve věku
10 až 17 let kvůli nedostatečné účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny
v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva nebyl hodnocen
u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.


Způsob podání
Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva se má podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se
omezily gastrointestinální nežádoucí účinky související s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva je kontraindikován u pacientů:

- s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8);
- s jakýmkoli typem akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická
ketoacidóza);
- sdiabetickým prekomatem;
- se závažným renálním selháním (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4);
- s akutními stavy s možností změny funkce ledvin jako je:
- dehydratace,
- závažná infekce,
- šok,
- intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4) ;
- a akutním nebo chronickým onemocněním, které může být příčinou tkáňové hypoxie
jako je:
- srdeční nebo respirační selhání,
- nedávný infarkt myokardu,
- šok;
- s poruchou funkcí jater;
- s akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem;
- u kojících pacientek.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu a nesmí
se užívat k léčbě diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je
nutno poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžká bolest
břicha. Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup
pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické
pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek
Sitagliptin/Metformin Teva a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je
akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Sitagliptin/Metformin Teva nesmí být znovu
nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji
vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či
sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak
zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (těžký průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má
být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.


Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou
antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno
s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu,
jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a
jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které
mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová
acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a
hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit
užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy
zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a
zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Funkce ledvin
GFR má být vyšetřena před zahájením léčby a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).
Sitagliptin/Metformin Teva je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a v případě
přítomnosti stavu, který ovlivňuje renální funkci, je třeba léčbu dočasně přerušit (viz bod
4.3.).

Hypoglykemie
Pacienti užívající přípravek Sitagliptin/Metformin Teva v kombinaci s derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulínem mohou být ohroženi hypoglykemií. Snížení dávky derivátu
sulfonylmočoviny nebo inzulínu může tedy být nezbytné.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné
hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců
po zahájení léčby sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. V případě
podezření na hypersenzitivní reakci je nutno přípravek Sitagliptin/Metformin Teva vysadit,
vyhodnotit další potenciální příčiny příhody a nasadit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).

Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen
bulózní pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, má se přípravek
Sitagliptin/Metformin Teva vysadit.

Chirurgický zákrok
Podávání přípravku Sitagliptin/Metformin Teva musí být ukončeno během operace v celkové,
spinální nebo epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po
operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu
vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované
kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.
Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva má být vysazen před nebo v době provedení
zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po
provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo
zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.5).

Změna klinického stavu pacientů s doposud kompenzovaným diabetem typu Pacient s diabetem typu 2, dosud dobře kompenzovaným při podávání přípravku
Sitagliptin/Metformin Teva, u kterého se objeví abnormální laboratorní nález nebo klinická

nemoc (zvláště vágní a špatně definovaná nemoc), musí být ihned vyšetřen na známky
ketoacidózy nebo laktátové acidózy. Vyšetření musí zahrnovat vyšetření hladin sérových
elektrolytů a ketonů, krevní glukózy, a pokud je to indikováno, pH krve, hladin laktátu,
pyruvátu a metforminu. Pokud se vyvine acidóza v jakékoli formě, musí být léčba ihned
vysazena a musí být přijata další vhodná nápravná opatření.

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pouze 50mg/850mg potahované tablety
Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva obsahuje laktózu
50 mg/850 mg potahované tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání opakovaných dávek sitagliptinu (50 mg dvakrát denně) a metforminu
(1 000 mg dvakrát denně) pacientům s diabetem typu 2 významnou měrou neovlivnilo
farmakokinetiku sitagliptinu ani metforminu.

Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Sitagliptin/Metformin Teva nebyly
provedeny; takovéto studie však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami,
sitagliptinem a metforminem.

Souběžné použití se nedoporučuje

Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech
hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva musí být vysazen před nebo v době provedení
zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po
provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo
zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při užití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko
laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy
(COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotenzin II a diuretika, zvláště
kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné
pečlivé monitorování renální funkce.

Současné používání léků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními
systémy, které se podílí na renální eliminaci metforminu (např. transportér organických
kationtů 2 [OCT2] /inhibitory vícelékové a toxické extruze [MATE] jako ranolazin,
vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvyšovat systémovou expozici metforminu a
riziko laktátové acidózy. Zvažte přínosy a rizika současného používání. Při současném
podávání těchto přípravků je nutno zvážit pečlivé monitorování glykemie, úpravu dávky v
doporučeném dávkovém rozmezí a změnu léčby diabetu.

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vlastní
hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je nutno informovat, přičemž monitorování krevní

glukózy musí být prováděno častěji, zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky.
V případě potřeby musí být dávka antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším
léčivým přípravkem a po jeho vysazení upravena.

ACE inhibitory mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. V případě potřeby musí být dávka
antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho
vysazení upravena.

Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Dále popsané in vitro a klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při
současném podávání jiných léčivých přípravků je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že primární odpovědnost enzymů za omezený metabolismus
sitagliptinu má CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje
metabolismus, včetně cesty CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli.
Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu při těžké poruše funkce ledvin
nebo při terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že silné
inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly
změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.
Účinky silných inhibitorů CYP3A4 při poruše funkce ledvin nebyly v klinické studii
hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem p-glykoproteinu a transportéru
organických aniontů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro
inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké.
Souběžné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je silným
inhibitorem P-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání
jediné 100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo
hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny
ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo
k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů P-
glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Vliv sitagliptinu na jiná léčiva
Digoxin: Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání
digoxinu v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota
AUC digoxinu v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o
18 %. Žádná úprava dávky digoxinu se nedoporučuje. Přesto pacienti s rizikem toxicity
digoxinu musí být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450.
V klinických studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku
metforminu, glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu, ani perorální
antikoncepce, čímž byly in vivo podány důkazy nízké tendence k vyvolávání interakcí se
substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem (organic
cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).


Omezené množství údajů naznačuje, že užívání metforminu u těhotných žen není spojeno se
zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem nenaznačují
škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální
vývoj (viz také bod 5.3).

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva se během těhotenství nemá užívat. Pokud pacientka
hodlá otěhotnět nebo pokud otěhotní, léčba má být co nejdříve ukončena a pacientka
převedena na léčbu inzulinem.

Kojení
S kombinovanými léčivými látkami tohoto léčivého přípravku nebyly na kojících zvířatech
provedeny žádné studie. Ve studiích provedených s jednotlivými léčivými látkami byly jak
sitagliptin, tak metformin vylučovány do mléka laktujících potkanů. Metformin je vylučován
v malém množství do lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského
mléka. Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva tudíž kojící ženy nesmí užívat (viz bod 4.3).

Fertilita
Údaje získané na zvířatech nenaznačují, že by léčba sitagliptinem měla vliv na mužskou či
ženskou fertilitu. Údaje získané u lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo používání strojů je
však nutno vzít v potaz, že u sitagliptinu byly hlášeny závrať a somnolence.

Navíc musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie při užívání přípravku
Sitagliptin/Metformin Teva v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
S kombinací sitagliptin/metformin ve formě tablet nebyla provedena žádná terapeutická
klinická hodnocení, bioekvivalence referenčního přípravku se současně podávaným
sitagliptinem a metforminem však byla prokázána (viz bod 5.2). Byly hlášeny závažné
nežádoucí účinky včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny (13,8 %) a inzulinem (10,9 %) byla hlášena hypoglykemie.

Sitagliptin a metformin
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny za použití terminologie MedDRA podle třídy
orgánových systémů a absolutní četnosti (Tabulka 1). Četnosti jsou definovány následovně:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických
studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku


Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné

Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí *,†
Není známo

Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté

Poruchy nervového systému
somnolence Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Není známo

Gastrointestinální poruchy
průjem Méně časté
nauzea Časté
flatulence Časté
zácpa Méně časté
bolest v horní části břicha Méně časté
zvracení Časté
akutní pankreatitida *,†,‡ Není známo
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida *,†
Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Není známo

vyrážka*,† Není známo
urtikarie*,† Není známo
kožní vaskulitida*,† Není známo
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu*,†
Není známo
bulózní pemfigoid* Není známo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně

artralgie* Není známo
myalgie* Není známo
bolest končetin Není známo
bolest zad* Není známo
artropatie* Není známo

Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Není známo
akutní selhání ledvin* Není známo
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Popis vybraných nežádoucích účinků
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití
sitagliptinu a metforminu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se
sitagliptinem a metforminem samotným. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii
(četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem), zácpu (časté
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny), periferní edém (časté v kombinaci
s pioglitazonem) a bolest hlavy a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem).

Sitagliptin
Ve studiích sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii v porovnání s placebem
byly hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, hypoglykemie, zácpa a závrať.

U těchto pacientů zahrnovaly nežádoucí příhody, bez ohledu na příčinnou souvislost
s léčivým přípravkem a vyskytující se alespoň u 5 % pacientů, infekce horních cest dýchacích
a nazofaryngitidu. Kromě toho byla s četností méně časté hlášena osteoartritida a bolest
končetin (o > 0,5 % vyšší pacientů užívajících sitagliptin, než v kontrolní skupině).

Metformin
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly velmi často hlášeny
gastrointestinální symptomy. Gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení, průjem,

bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se objevují častěji v průběhu zahájení terapie a ve většině
případů spontánně vymizí. Další nežádoucí účinky spojené s metforminem zahrnují kovovou
chuť (časté), laktátovou acidózu, poruchy funkce jater, hepatitidu, urtikarii, erytém a pruritus
(velmi vzácné). Dlouhodobá léčba metforminem byla spojována se snížením absorpce
vitamínu B12, což může vést velmi vzácně v klinicky signifikantní nedostatek vitamínu B(např. megaloblastickou anemii).

Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných v EU v Souhrnech údajů
o přípravku pro metformin.

Pediatrická populace

V klinických studiích s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sitagliptin/metformin
u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku 10 až 17 let byl profil
nežádoucích účinků obecně srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.
U pediatrických pacientů s inzulínem nebo bez inzulínu byl sitagliptin spojen se zvýšeným
rizikem hypoglykémie.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS)
zahrnovala v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem
v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a <
50 ml/min/1,73 m2) a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba
přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární
rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se
sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali
insulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů
se sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie
nepoužívali insulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie
1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů
pankreatitidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 %
u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové
dávky až 800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo
pozorováno minimální zvýšení QTc, které nebylo považováno za klinicky významné.
S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I
s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po
dobu až 10 dní a v dávkách 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné
na dávce závislé nežádoucí účinky.


Velké předávkování metforminem (nebo koexistující rizika laktátové acidózy) může vést
k laktátové acidóze, což je akutní stav, který musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější
metodou je odstranění laktátu a metforminu hemodialýzou.

V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně
13,5 % dávky. Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze uvažovat o delší dialýze. Není
známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení
elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních
antidiabetik, ATC kód: A10BD
Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s
komplementárními mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s
diabetem typu 2: hydrochlorid sitagliptinu, což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a
hydrochlorid metforminu, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Hydrochlorid sitagliptinu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou
léčiv, která působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-sitagliptin zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu
podobného peptidu-1 (GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-
dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému
podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo
zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho
uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk
pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy v krvi
nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je
účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických
koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se
chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů
sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných
proliferátory peroxizomů (PPAR), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace
aktivního GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového
GLP-1 podobnou měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na
koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace
aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované
léčbě u dospělých pacientů s diabetem 2. typu.


V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně
snižoval hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny
glukózy v plazmě na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což
byl první čas, kdy bylo FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů
léčených sitagliptinem byla podobná jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě
sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla pozorována zlepšení zástupných
kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β),
poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu tolerance jídla s
častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě
metforminem poskytl sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických
parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů
léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této studii byla incidence hypoglykemií
hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem podobná.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo
podávání sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo
000 mg dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení
glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl
podobný jako pokles u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených
sitagliptinem samotným nedošlo ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně.
Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo
v kombinaci s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k
významnému zlepšení glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo
v porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPAR
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a
metforminu. Přidání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení
glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů
léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence
hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po
dobu nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů
užívajících premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů
užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka
44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2.
Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné
ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*


Studie
Střední
hodnota
výchozí
hodnoty HbA1c
(%)
Střední změna HbA1c
(%) ve srovnání s
výchozí hodnotou
Střední změna hodnoty
HbA1c (%), upravená
podle placeba (95%
interval spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
metforminem‖‖ (n=453)
8,0 -0,7†
-0,7†,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridem +
metforminem‖‖ (n=115)
8,3 -0,6†
-0,9†,‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminen¶ (n=152)
8,8 -1,2†
-0,7†,‡
(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
inzulinem +
metforminem‖‖(n=223)
8,7 -0,7§
-0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba
(dvakrát
denně) ‖‖: sitagliptin mg +metformin 500 mg
(n=183)
8,8 -1,4†
-1,6†,‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) ‖‖:
sitagliptin 50 mg +
metformin 1 000 mg
(n=178)
8,8 -1,9†
-2,1†,‡
(-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat
analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické
léčby a výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
‖‖ HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě
(premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg
jednou denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou
glykemie při podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla
střední hodnota změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou
skupinách přibližně 7,5 % (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu
používané v porovnávací skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů
vyžadovalo během studie dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však
léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině léčené
glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu
tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s významným
přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této studii

se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a
uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve
skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem
(32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem
vyhodnotit inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně)
přidaného k inzulinu glargin s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu
intenzifikace inzulinové terapie. U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota
HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby
titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy nalačno získaných z vyšetření
krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní
dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů
léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence
hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem a
37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a
více případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu
závažné hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální
hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a
utilizaci glukózy na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu.
Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy
(GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů
intenzivní úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou
léčených metforminem poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené
metforminem (29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou
(43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p
= 0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem:
metformin 7,5 příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-
roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1
paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků,
(p = 0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin
11 příhod/1 000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků,
(p = 0,01).


Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s
HbA1c mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl
podáván sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud
počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů)
navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové
faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace
zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou
funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu
pectoris. Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí,
nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých
složek primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; a hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.


Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve
srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko
závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu
selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních
cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
Hazard Ratio
(95% CI)
p-
hodnota
† N (%)
Incidence
na paciento-
roků*
N (%)
Incidence
na paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339


0,98 (0,1,08)



<0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)
(11,4) 4,(11,6) 4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní mozková
příhoda)
(10,2) 3,(10,2) 3,0,99 (0,1,10) <0,
Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí (5,2) 1,(5,0) 1,1,03 (0,1,19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
(4,1) 1,(4,3) 1,0,95 (0,1,11) 0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)
(2,4) 0,(2,5) 0,0,97 (0,1,19) 0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris
(1,6) 0,(1,8) 0,0,90 (0,1,16) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny (7,5) 2,(7,3) 2,1,01(0,1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡
(3,1) 1,(3,1) 1,1,00 (0,1,20) 0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu
rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky
studií provedených s referenčním přípravkem obsahující kombinaci sitagliptin/metformin
u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitus 2. typu (ohledně informací
o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let
s diabetem 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem
nebo bez něj byla hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu
(podávaného jako sitagliptin + metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě
s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo
metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po
20 týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR
v porovnání s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho
nebyla po 54 týdnech pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu /
sitagliptinu + metforminu XR v porovnání s metforminem. Proto přípravek
Sitagliptin/Metformin Teva nemá být používán u pediatrických pacientů ve věku od 10 do
17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod
4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Fixní kombinace sitagliptin /metformin tablety

Bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že referenční přípravek
sitagliptin/ metforminu kombinované tablety je bioekvivalentní současnému podávání
sitagliptinu a hydrochloridu metforminu v podobě jednotlivých tablet.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku
Sitagliptin/Metformin Teva.

Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po
podání, střední hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM.
Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace
vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu
s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla
prokázána pro Cmax a C24hod (Cmax rostla rychleji než hodnota dávky a C24hod rostla pomaleji
než hodnota dávky).

Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu podané zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu
reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace
představuje méně důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 %
sitagliptinu.

Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] se přibližně 16 % radioaktivity
vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest
metabolitů, přičemž se nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na
DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený
metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] zdravým
dobrovolníkům se přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo
stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce
sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí
pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je
substrátem lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont
transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický
význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž
substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování
sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však renální
clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2 a OAT1 nebo
PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích
neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo P-glykoproteinem (až

do 250 μM). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv,
což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem P-glykoproteinu.

Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu
všeobecně podobná.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku
snížené dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce
ledvin ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni
pacienti s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD
na hemodialýze. Navíc byl prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen
vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a
lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu
přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < ml/min) a přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až
< 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování
u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýze.
Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3 -
4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≤ 9) není nutno
dávku sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9)
nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně
ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu
ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy
studií fáze I a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve
srovnání s mladšími jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické
koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednotlivá dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC
sitagliptinu upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s
dospělými pacienty s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. U pediatrických pacientů ve
věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (BMI) není nutná. Podle
souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických
údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku
sitagliptinu žádný významný vliv.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je Tmax 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost
tablety o obsahu 500 mg metforminu je u zdravých dobrovolníků přibližně 50 až 60 %. Po
perorální dávce dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že
farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dávek v běžných
intervalech je plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin a
tyto koncentrace jsou většinou nižší než 1 μg /ml. V kontrolovaných klinických studiích
nepřesáhly maximální plazmatické hladiny (Cmax) 5 μg /ml ani při podávání maximálních
dávek.

Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo
pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC a
prodloužení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický
význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů.
Maximální hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se
dosahuje přibližně ve stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý
kompartment distribuce. Střední hodnota distribučního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a
276 l.

Biotransformace
Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován
glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační
poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše renálních funkcí je renální clearance snížena poměrně
ke clearanci kreatininu, a tak je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke
zvýšeným koncentracím metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinací sitagliptin/metformin nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo
kombinací metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které
nebyl pozorován žádný účinek (no observable effects limit – NOEL) byla v těchto studiích
pozorována při expozicích odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka
a přibližně 2,5násobku expozice metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo
metforminem.

Sitagliptin
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně
vyšší než je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající
19násobku expozice u člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální
vývoj řezáků u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný
účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro
člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé
naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie,

třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně
23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně
23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou
až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při
expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a
karcinomů při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se
prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená
incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při
uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (margin of
safety) (19násobek hodnoty bez zjištěného účinku) nejsou tyto neoplastické změny
považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly
v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí
účinky sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez
žeber, hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při
systémové expozici 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek
pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k
velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku
pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka laktujících
potkanů (poměr mléko/plazma 4:1).

Metformin
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické
toxicity, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro
člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
povidon Knatrium-lauryl-sulfát
natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva 50 mg/850 mg tablety
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
monohydrát laktózy
hypromelóza triacetin
Potahová vrstva 50 mg/1000 mg tablety
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

polyvinylalkohol
makrogol mastek
černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC//Al blistr

Balení: 14, 28, 30, 56, 60, 98, 112, 196 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Sitagliptin/Metformin Teva 50mg/850mg: 18/111/20-C
Sitagliptin/Metformin Teva 50mg/1000mg: 18/112/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 2. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 2.