RAMIPRIL/AMLODIPINE/HYDROCHLOROTHIAZIDE ADAMED -

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 5 mg/5 mg/12,5 mg tvrdé tobolky
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 5 mg/5 mg/25 mg tvrdé tobolky
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 10 mg/5 mg/25 mg tvrdé tobolky
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 10 mg/10 mg/25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

mg/5 mg/12,5 mg:
Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg, amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas 6,934 mg),
hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

mg/5 mg/25 mg:
Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg, amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas 6,934 mg),
hydrochlorothiazidum 25 mg.

10 mg/5 mg/25 mg:
Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg, amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas 6,934 mg),
hydrochlorothiazidum 25 mg.

10 mg/10 mg/25 mg:
Jedna tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg, amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas 13,868 mg),
hydrochlorothiazidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

mg/5 mg/12,5 mg:
Tobolka s růžovým, neprůhledným víčkem a neprůhledným tělem světle šedé barvy.

mg/5 mg/25 mg:
Tobolka s růžovým, neprůhledným víčkem a neprůhledným tělem slonovinové barvy.

10 mg/5 mg/25 mg:
Tobolka s tmavě růžovým, neprůhledným víčkem a neprůhledným tělem žluté barvy.

10 mg/10 mg/25 mg:
Tobolka s hnědým, neprůhledným víčkem a neprůhledným tělem karamelové barvy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed je indikován jako substituční léčba k
léčbě hypertenze u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak je dostatečně kontrolován jednotlivými
přípravky podávanými souběžně ve stejných dávkách jako u kombinované tablety, ale jako samostatné
tablety (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená denní dávka je jedna tobolka dané síly.
Přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed lze užívat před jídlem s jídlem nebo po
jídle, protože jídlo nemění jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Fixní kombinace není vhodná pro zahájení léčby.
U pacientů, u kterých je léčba ramiprilem, amlodipinem a diuretikem zahájena současně, se může
objevit symptomatická hypotenze.
Je-li nutná úprava dávkování, která má být provedena pouze s jednotlivými složkami a po nastavení
vhodných dávek, je možné převedení na novou fixní kombinaci.

Zvláštní populace
Pacienti léčení diuretiky
U pacientů léčených diuretiky se doporučuje opatrnost, protože u těchto pacientů může dojít k depleci
tekutin a/nebo solí. Mají být monitorovány renální funkce a hladina draslíku v séru.

Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed se nemá používat u pacientů s poruchou
funkce jater, protože množství ramiprilu překračuje maximální denní dávku, která je povolená u
pacientů v této skupině.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku
pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky ramiprilu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu
(pro podrobnosti si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro jednotlivé složky léčivých přípravků).
Denní dávka přípravku Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed pacientů s poruchou funkce
ledvin má vycházet z clearance kreatininu.
- Pokud je clearance kreatininu ≥60 ml/min, je maximální denní dávka přípravku
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 10 mg/10 mg/25 mg.
- Pokud je clearance kreatininu 30–60 ml/min, je maximální denní dávka přípravku
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 5mg/10 mg/25 mg.
- Přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed je kontraindikován u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.3, 4.4 a 5.2).
- U hemodialyzovaných pacientů: maximální denní dávka je 5 mg/10 mg/25 mg; léčivý přípravek
má být podáván několik hodin po provedení hemodialýzy.

Během léčby přípravkem Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed je nutné sledovat renální
funkce a hladiny draslíku v séru. V případě zhoršení funkce ledvin je třeba podávání přípravku
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed ukončit a jeho jednotlivé složky mají být podávány
v adekvátně upravených dávkách.

Starší pacienti
Opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, je doporučena u starších pacientů, zvláště
při maximální dávce přípravku Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 10 mg/10 mg/mg, protože u této populace pacientů jsou dostupná data omezená. Při převodu způsobilých starších
pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed
má být použita nejnižší dostupná dávka ramiprilu a amlodipinu.

Pediatrická populace

Přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed není doporučen pro použití u dětí a
dospívajících do 18 let vzhledem k nedostatku dat o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání
Tobolky se mají užívat ústy každý den ve stejnou denní dobu nezávisle na jídle. Nesmí se žvýkat nebo
drtit. Nemají být užívány s grapefruitovou šťávou.

4.3 Kontraindikace

- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotensin II (AIIRA).
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Kojení (viz bod 4.6).
- Mimotělní léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza nebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině.
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).
- U pacientů s hypotenzí nebo hemodynamicky nestabilními stavy.
- Rezistentní hypokalémie, hyponatrémie, hyperkalcémie a symptomatická hyperurikémie.
- Obstrukce výtokového traktu levé srdeční komory (např. aortální stenóza vysokého stupně).
- Kombinace s antagonisty receptorů pro angiotensin II (ARB) u pacientů s diabetickou nefropatií
(viz bod 4.4 a 4.5).
- Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
- Souběžné použití přípravku Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed s přípravky
obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo poruchou funkce
ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Hypersenzitivita na amlodipin nebo jiné dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, ramipril
nebo jiné ACE inhibitory, hydrochlorothiazid nebo další thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo
na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Porucha funkce jater

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečností a účinnost amlodipinu u hypertenzí krize nebyla stanovena.

Zvláštní populace

Těhotné ženy
ACE inhibitory, jako je ramipril nebo antagonisté receptoru pro angiotensin II (AIIRA), nemají být
používány během těhotenství. Není-li pokračující léčba pomocí ACE inhibitorů / AIIRA považována za
nezbytnou, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má
ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství musí být léčba ACE
inhibitory / AIIRA ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní terapie (viz body
4.3 a 4.6).

Pacienti se zvláštním rizikem hypotenze
- U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotensin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé nebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

U následujících pacientů je třeba předpokládat významnou aktivaci renin-angiotensin-
aldosteronového systému a je zapotřebí lékařský dohled včetně sledování krevního tlaku:
• Pacienti se závažnou hypertenzí.
• Pacienti s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním.
• Pacienti s hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře
(např. stenóza aortální nebo mitrální chlopně).
• Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční.
• Pacienti s deplecí tekutin nebo solí nebo u kterých k ní může dojít (včetně pacientů
léčených diuretiky).
• Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem.
• Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují
hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přetížení).

- Pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze. Úvodní fáze léčby
vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Pacienti se srdečním selháním
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii
u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byl hlášený výskyt plicního edému
vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině placeba (viz bod 5.1). Blokátory kalciových
kanálů, včetně amlodipinu, mají být používány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním,
protože mohou zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed se nemá používat u pacientů s poruchou
funkce jater, protože množství ramiprilu překračuje maximální denní dávku (2,5 mg) povolenou u
tohoto stavu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Před zahájením léčby a po dobu léčby přípravkem Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed,
především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování.
Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Thiazidová
diuretika mohou vyvolat azotémii u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Pokud je přípravek
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed používán u pacientů s poruchou funkce ledvin, je
doporučeno pravidelné monitorování elektrolytů v séru (včetně draslíku), kreatininu a kyseliny močové.
Přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed je kontraindikován u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin, oboustrannou stenózou renální tepny nebo stenózou renální tepny u jedné
funkční ledviny. Tento lék není také doporučován v případě jedné funkční ledviny a hypokalémie.
Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po
transplantaci ledviny.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Chirurgický výkon
Je-li to možné, doporučuje se ukončit léčbu inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, jako je např.
ramipril, jeden den před operací.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání

ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.


Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).

V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.

Musí být ihned zahájena neodkladná lékařská pomoc. Pacient musí zůstat na pozorování nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz
bod 4.8). Tito pacienti měli bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez těchto příznaků).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
ramiprilem.

Změny elektrolytů v séru
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatrémie. Doporučuje se pravidelně sledovat
hladiny sodíku v séru u starších pacientů a dalších pacientů s rizikem hyponatrémie.

Léčba přípravkem Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed má být zahájena pouze po
úpravě hypokalémie a jakékoli přítomné hypomagnezémie. Thiazidová a příbuzná diuretika mohou
způsobit výskyt hypokalémie nebo zhoršit stávající hypokalémii. Thiazidy se mají používat s opatrností
u pacientů s onemocněním, které může způsobit významnou ztrátu draslíku, jako je například
onemocnění ledvin se ztrátou solí nebo poruchy funkce ledvin prerenálního původu (kardiogenní).
Je nutné zabránit riziku výskytu hypokalémie (<3,5 mmol/l) u určitých rizikových populací, jako jsou
starší pacienti a/nebo pacienti s podvýživou a/nebo pacienti užívající mnoho léků, pacienti s cirhózou s
edémem a ascitem, s koronární a srdeční nedostatečností. V tomto případě hypokalémie skutečně
zvyšuje srdeční toxicitu digoxinu a riziko poruch rytmu.

Pacienti s prodlouženým intervalem QT na EKG jsou také ohroženi, ať už je původ vrozený nebo v
důsledku léků. Hypokalémie (stejně jako bradykardie) pak působí jako faktor podporující výskyt
těžkých arytmií, zejména torsades de pointes, potenciálně fatálních, zejména v přítomnosti bradykardie.
Před zahájením léčby thiazidovými diuretiky je doporučena normalizace hypokalémie a jakékoli
doprovodné hypomagnezémie.
První kontrola plazmatické hladiny draslíku musí být provedena během týdne po zahájení léčby.
Následně je doporučeno pravidelné monitorování sérové hladiny draslíku. Elektrolytová rovnováha,
zvláště draslíku, má být monitorována u všech pacientů, kteří dostávají thiazidová diuretika. Při
chronické léčbě mají být sérové hladiny draslíku monitorovány na začátku léčby. Na základě rizikových
faktorů může být zvážena kontrola za 3–4 týdny. Pak mají být doporučena zvláště u rizikových pacientů
pravidelná vyšetření.

Hladiny sodíku v séru mají být monitorovány před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech. Thiazidová diuretika mohou způsobit hyponatrémii nebo zhoršit stávající hyponatrémii. U
jedinců se signifikantním poklesem hladiny sodíku v séru a/nebo se značnou volumovou deplecí, jak
bylo pozorováno u pacientů, kteří dostávají vysoké dávky diuretik, se může ve vzácných případech po
zahájení léčby hydrochlorothiazidem objevit symptomatická hypotenze.
Pokles hladiny sodíku v plazmě může být zpočátku asymptomatický, a proto je nezbytné pravidelné
monitorování a mělo by být ještě častější u rizikových populací, což jsou starší pacienti, pacienti s
malnutricí a cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).

Byly pozorovány izolované případy hyponatrémie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea,
progresivní dezorientace, apatie). Thiazidy mají být používány pouze po normalizaci objemu tekutin
a/nebo stávajícího objemu krve. Jinak má být léčba zahájena podle pečlivým lékařským dohledem.
Všichni pacienti, kteří dostávají thiazidová diuretika, mají být pravidelně monitorováni s ohledem na
nerovnováhu elektrolytů, zvláště draslíku, sodíku a hořčíku.

Karcinom kůže jiného typu než melanom
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC – non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazelocelulární
karcinomy (BCC – basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy
(SCC – squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohly být fotosenzibilizující
účinky HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NSCM a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě vyšetřeny, případně
včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u
pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
případnou leukopenii. Častější kontroly jsou doporučeny v počátečních fázích léčby a u pacientů s
poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně poruchy kolagenu (např. lupus erythematodes
nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které mohou navozovat změny
krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
černošské populace, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v
černošské populaci s hypertenzí.


Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.

Fotosenzitivita
Při použití thiazidových diuretik byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).
V případě výskytu fotosenzitivní reakce na léčbu je doporučeno léčbu ukončit. Pokud je nezbytné
znovuzahájení léčby, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Choroidální efuze, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid patřící do skupiny sulfonamidů, může způsobovat idiosynkratickou reakci, vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné akutní myopii a akutnímu glaukomu s
uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují v během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může
vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Glykémie a lipidémie
Léčba pomocí thiazidů může snižovat glukózovou toleranci a zvyšovat sérové hladiny cholesterolu a
triglyceridů. U diabetiků mohou být nutné úpravy dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik.

Kyselina močová
Hydrochlorothiazid, stejně jako jiná diuretika, může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací
kyseliny močové v důsledku snížení jejího vylučování močí a následně podpořit rozvoj hyperurikémie
nebo hyperurikémie může zhoršit již existující spouštěcí záchvaty dny u náchylných pacientů.
Dávkování má být upraveno podle plazmatických hladin kyseliny močové.

Kombinace antihypertenzív
Je doporučeno snížit dávkování při kombinaci s jinými antihypertenzívy, a to minimálně na začátku
léčby.
Antihypertenzívní účinek ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo inhibitorů reninu je zesílen
léčbou, která zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu (diuretika).
Opatrnost je doporučena, pokud je podáván ACE inhibitor, antagonista angiotensinu II nebo přímý
inhibitor reninu spolu s hydrochlorothiazidem, zvláště u pacientů s deplecí soli a/nebo u pacientů s
hypovolémií.

Sportovci
Sportovci mají věnovat zvláštní pozornost skutečnosti, že tento přípravek obsahuje léčivou látku, která
může vyvolat pozitivní reakci při testech prováděných během antidopingových kontrol.

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid
nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Jiné
Lupus: Byly hlášeny případy zhoršení nebo aktivace systémového lupus erytematodes v souvislosti s
thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu.
Hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid jsou častější s alergiemi a astmatem.


Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed nebyly provedeny žádné formální
studie interakcí s jinými léčivými přípravky. V této části jsou tedy uvedeny pouze informace o
interakcích s jinými léčivými přípravky, které jsou známy pro jednotlivé účinné látky.

Je však třeba zvážit, že přípravek Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed může zvyšovat
hypotenzivní účinek jiných antihypertenziv (např. diuretik).

Nedoporučená souběžná léčba

Jednotlivé složky přípravku
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide
Adamed
Známé interakce
s následujícími
látkami
Účinek interakce s jinými léčivými
přípravky
Ramipril
a
HCTZ
Soli lithia ACE inhibitory a thiazidy mohou snižovat
vylučování lithia, a proto může být toxicita
lithia zvýšena. Kombinace ramiprilu a
hydrochlorothiazidu s lithiem se proto
nedoporučuje. Proto se při současném
používání se doporučuje pečlivé sledování
koncentrací lithia v séru.
Ramipril

Vysoce propustné
dialyzační
membrány nebo
hemofiltrace
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve
s negativně nabitými povrchy, jako např.
dialýza nebo hemofiltrace při použití
některých vysoce propustných
dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-
sulfátem z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz
bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné
uvážit použití jiného typu dialyzační
membrány nebo léčivého přípravku z jiné
skupiny antihypertenziv.
Sakubitril/valsartan Souběžné užívání ACE inhibitorů a
sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno
z důvodu zvýšeného rizika angioedému
(viz body 4.3 a 4.4).
Léčba ramiprilem nesmí být zahájena do
36 hodin po užití poslední dávky
sakubitrilu/valsartanu. Sakubitril/valsartan
nesmí být podány do 36 hodin po poslední
dávce přípravku
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide
Adamed.
Amlodipin Grapefruitová
šťáva nebo džus

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo
grapefruitovou šťávou se nedoporučuje,
protože biologická dostupnost může být u
některých pacientů zvýšena, což vede ke

zvýšeným účinkům na snížení krevního
tlaku.

Upozornění pro použití

Jednotlivé složky přípravku
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide
Adamed
Známé interakce
s následujícími
látkami
Účinek interakce s jinými léčivými
přípravky
Ramipril
a
HCTZ
Ramipril

Nesteroidní
protizánětlivé léky a
kyselina
acetylsalicylová
Lze očekávat snížení antihypertenzivního
účinku ramiprilu a HCTZ. Současná léčba
přípravkem
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide
Adamed inhibitory a NSAID může vést ke
zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin a
zvýšení kalémie. Je proto doporučeno
monitorování funkce ledvin na začátku
léčby a rovněž odpovídající hydratace
pacienta.
Kalium šetřící
diuretika, doplňky
stravy obsahující
kalium nebo
náhražky soli
obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v
normálu, ale u některých pacientů se může
při léčbě ramiprilem objevit hyperkalémie.
Kalium šetřící diuretika (např.
spironolakton, triamteren nebo amilorid),
doplňky stravy obsahující kalium nebo
náhražky soli obsahující kalium mohou
vést k významnému zvýšení hladiny
draslíku v séru. Při podávání ramiprilu
společně s dalšími látkami, které zvyšují
sérové kalium, jako je trimethoprim a
kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o
trimethoprimu je známo, že se chová jako
kalium šetřící diuretikum jako amilorid.
Proto není kombinace ramiprilu s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud
je současné podávání indikováno, je třeba
je podávat s opatrností a s pravidelnými
kontrolami hladin draslíku v séru.
Heparin Při souběžném užívání ACE inhibitorů a
heparinu se může objevit hyperkalémie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku
v séru.
Cyklosporin Při souběžném užívání ACE inhibitorů a
cyklosporinu se může objevit
hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat
hladinu draslíku v séru.
Nitráty, tricyklická
antidepresíva,
anestetika, akutní
konzumace
alkoholu, baklofen,
alfuzosin,
doxazosin,
prazosin,
Lze očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz
bod 4.2 pro diuretika).

tamsulosin,
terazosin
Vasopresorická
sympatomimetika a
další látky (např.
isoproterenol,
dobutamin,
dopamin,
epinefrin), které
mohou snižovat
antihypertenzní
účinek ramiprilu
Doporučuje se sledovat krevní tlak. Účinek
vasopresorických sympatomimetik může
být oslaben hydrochlorothiazidem
Alopurinol,
imunosupresiva,
kortikosteroidy,
prokainamid,
cytostatika a další
látky, které mohou
měnit počet krvinek
Zvýšená pravděpodobnost
hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Antidiabetika
včetně inzulinu
ACE inhibitory mohou snižovat
inzulinovou rezistenci. V izolovaných
případech může takové snížení vést k
hypoglykemickým epizodám u pacientů
léčených současně antidiabetiky. Proto je
nutné pečlivě monitorovat glykémii zvláště
v úvodní fázi současného podávání.
mTOR inhibitory
(např.
temsirolimus,
everolimus,
sirolimus) a
vildagliptin)
Souběžné užívání ACE inhibitorů s
racekadotrilem, mTOR inhibitory (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a
vildagliptinem může vést ke zvýšenému
riziku angioedému (viz bod 4.4).
Inhibitory
neprilysinu (NEP)
(např. racekadotril)
Při současném podávání inhibitorů ACE a
inhibitoru NEP, jako je racekadotril, bylo
hlášeno možné zvýšené riziko angioedému
(viz bod 4.4).
Sakubitril/valsartan Souběžné užívání ACE inhibitorů a
sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno
z důvodu zvýšeného rizika angioedému
(viz body 4.3 a 4.4).
Amlodipin Inhibitory CYP3A(tj. inhibitory
proteáz, azolová
antimykotika,
makrolidová
antibiotika, jako je
erythromycin,
klarithromycin,
verapamil nebo
diltiazem.
Současné použití amlodipinu se silnými
nebo středně silnými inhibitory CYP3Amůže vést k významnému zvýšení
expozice amlodipinu. Klinický projev
těchto farmakokinetických změn může být
zvýrazněn u starších pacientů. Je proto
nutné klinické monitorování a úprava
dávky.
Induktory CYP3A(tj. rifampicin,
třezalka tečkovaná)
Údaje o účinku induktorů CYP3A4 nebo
amlodipinu nejsou k dispozici. Současné
použití induktorů CYP3A4 může mít za
následek nižší koncentraci amlodipinu v

plazmě. Amlodipin má být používán s
opatrností spolu s induktory CYP3A4.
Dantrolen (infuze) U zvířat je po podání verapamilu a
intravenózního dantrolenu pozorována
smrtelná komorová fibrilace a
kardiovaskulární kolaps ve spojení s
hyperkalémií. Vzhledem k riziku
hyperkalémie se doporučuje vyhnout se
současnému podávání blokátorů
kalciových kanálů, jako je amlodipin, u
pacientů náchylných k maligní hypertermii
a při léčbě maligní hypertermie.
Simvastatin Souběžné podávání více dávek 10 mg
amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k
77% zvýšení expozice simvastatinu ve
srovnání se samotným simvastatinem. U
pacientů léčených amlodipinem omezte
dávku simvastatinu na 20 mg denně.
Cyklosporin Nebyly provedeny žádné studie lékových
interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u
zdravých dobrovolníků nebo jiných
populací s výjimkou pacientů po
transplantaci ledvin, u kterých bylo
pozorováno variabilní zvýšení
minimálních koncentrací cyklosporinu (v
průměru 0 %–40 %). Je třeba zvážit
monitorování hladiny cyklosporinu u
pacientů po transplantaci ledvin léčených
amlodipinem a podle potřeby má být
provedeno snížení dávky cyklosporinu.

Takrolimus Existuje riziko zvýšených hladin takrolimu
v krvi při současném podávání s
amlodipinem. Aby se zabránilo toxicitě
takrolimu, vyžaduje podávání amlodipinu
pacientovi léčenému takrolimem
monitorování hladiny takrolimu v krvi a
případně úpravu dávky takrolimu.
Inhibitory mTOR
(Mechanistic
Target of
Rapamycin)

Inhibitory mTOR, jako je sirolimus,
temsirolimus a everolimus, jsou substráty
CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při
souběžném použití inhibitorů mTOR může
amlodipin zvýšit expozici
inhibitorů mTOR.
HCTZ Léky, které mohou
způsobit
hypokalémii
Hypokalémie je predispozičním faktorem
pro poruchy srdečního rytmu (zejména
torsades de pointes) a zvyšuje toxicitu
určitých léků, jako je digoxin. Léky, které
mohou způsobit hypokalémii se proto
účastní velkého počtu interakcí. Patří sem
kaliuretická diuretika, samotná nebo v
kombinaci, stimulační laxativa,
glukokortikoidy, tetrakosaktid a
amfotericin B (podávaný intravenózně).

Léky, které mohou
způsobit
hyponatrémii
Některé léky se častěji účastní vzniku
hyponatrémie. Patří sem diuretika,
desmopresin, antidepresiva inhibující
zpětné vychytávání serotoninu,
karbamazepin a oxkarbazepin. Kombinace
těchto léků zvyšuje riziko hyponatrémie.
Léčivé přípravky,
které mohou
způsobit torsade de
pointes
Vzhledem k riziku hypokalémie má být
hydrochlorothiazid podáván s opatrností,
pokud je užíván s léčivými přípravky, které
by mohly vyvolat torsades de pointes,
zejména antiarytmika třídy Ia a III a
některá antipsychotika. Před podáním
přípravku upravte jakoukoli hypokalémii a
proveďte klinické, elektrolytické a
elektrokardiografické monitorování.
Antidiabetika
včetně inzulinu
Mohou se vyskytnout hypoglykemické
reakce. Hydrochlorothiazd může oslabovat
účinek antidiabetik. V počáteční fázi
souběžného podávání se proto doporučuje
zvláště pečlivé monitorování hladiny
glukózy v krvi.
Perorální
antikoagulancia
Antikoagulační účinek může být snížen v
důsledku současného podávání
hydrochlorothiazidu.
Srdeční glykosidy,
aktivní látky, o
kterých je známo,
že prodlužují QT
interval a
vyvolávají arytmie
Jejich proarytmická toxicita může být
zvýšena nebo jejich antiarytmický účinek
může být snížen při poruchách elektrolytů
(např. hypokalémie, hypomagnesémie). Je
nutné monitorovat hladinu draslíku v séru
a provádět monitorování klinického stavu,
elektrolytů a elektrokardiogramu.
Kalium šetřící
diuretika (samotná
nebo v kombinaci)

Racionální kombinace, užitečná pro
některé pacienty, nevylučuje výskyt
hypokalémie nebo, zejména při renální
insuficienci a diabetu, hyperkalémie.
Je nutné monitorovat hladinu draslíku v
séru, provádět elektrokardiogram a je-li
vhodné znovu posoudit léčbu.
Léčivé přípravky
zvyšující kalciové
soli a plazmatické
kalcium
V případě současného podávání
hydrochlorothiazidu je třeba očekávat
zvýšení koncentrace vápníku v séru; je
proto třeba pečlivě sledovat hladinu
vápníku v séru.
Léky způsobující
ortostatickou
hypotenzi
Antihypertenzíva mohou způsobit
ortostatickou hypotenzi. Je to případ
nitrátů, inhibitorů fosfodiesterázy typu 5,
alfa blokátorů také těch určených pro
urologické použití (alfuzosin, doxazosin,
prazosin, silodosin, tamsulosin a
terazosin), tricyklických antidepresiv a
neuroleptických fenothiazinů, agonistů
dopaminu, levodopy, baklofenu,
amifostinu

Karbamazepin Riziko hyponatrémie v důsledku aditivního
účinku s hydrochlorothiazidu. Klinické a
biologické monitorování
Sekvestranty
žlučových kyselin
(chelátotvorné
pryskyřice)
(např.
cholestyramin)
Sekvestranty žlučových kyselin vážou
thiazidová diuretika ve střevech a zhoršují
gastrointestinální absorpci o 43–85 %.
Podávání thiazidu 4 hodiny po podání
sekvestrantu žlučových kyselin snížilo
absorpci hydrochlorothiazidu o 30–35 %.
Podávejte thiazid 2–4 hodiny před nebo
hodin po podání sekvestrantu žlučových
kyselin. Udržujte konzistentní pořadí
podání. Monitorujte krevní tlak a zvyšujte
dávku thiazidu, je-li třeba.
Jodové kontrastní
látky
V případě dehydratace vyvolané diuretiky
včetně hydrochlorothiazidu existuje
zvýšené riziko akutního poškození ledvin
při použití důležitých dávek kontrastních
látek obsahujících jod.
Provádějte rehydrataci před podáním
přípravku s obsahem jodu.
Cyklosporin Riziko zvýšení kreatininémie bez úpravy
koncentrací cyklosporinu v krvi, a to i při
chybění deplece sodíku. Také riziko
hyperurikémie a dny jako komplikací.

Duální blokáda RAAS pomocí ARB, ACE inhibitorů nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Použití přípravku Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed není doporučeno během prvního
trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Použití přípravku Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide
Adamed je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.4).

Vztahující se k ramiprilu
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné, ale malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Není-li pokračující léčba
ACE inhibitory považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou
antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění
těhotenství musí být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena
alternativní terapie.
Léčba ACE inhibitorem / antagonistou receptoru pro angiotensin II během druhého a třetího trimestru
těhotenství způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace
lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3). Pokud k
expozici ACE inhibitorům došlo od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření
renální funkce a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být pečlivě sledováni
v souvislosti s hypotenzí, oligurií a hyperkalémií (viz body 4.3 a 4.4).


Vztahující se k amlodipinu
Bezpečnost amlodipinu u těhotných žen nebyla stanovena.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa
a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Vztahující se k hydrochlorothiazidu
Hydrochlorothiazid může v případech prodloužené expozice během třetího trimestru těhotenství
způsobit feto-placentární ischemii a riziko retardace růstu. Kromě toho byly hlášeny vzácné případy
hypoglykémie u novorozenců při expozici před porodem. Hydrochlorothiazid může snižovat objem
plazmy a rovněž uteroplacentární průtok krve.

Ramipril/amlodipin/hydrochlorothiazid
S použitím přípravku Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed u těhotných žen nejsou žádné
zkušenosti. Na základě stávajících dat o složkách přípravku není použití přípravku
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed doporučeno během prvního trimestru a je
kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení
Podávání přípravku Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed je během kojení
kontraindikováno. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro
matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu je během kojení kontraindikována.
Ramipril a hydrochlorothiazid se vylučují do mateřského mléka do té míry, že pokud jsou terapeutické
dávky ramiprilu a hydrochlorothiazidu podány kojícím ženám, jsou účinky na kojence pravděpodobné.
O použití ramiprilu během kojení nejsou k dispozici dostatečné informace a preferují se alternativní
způsoby léčby s lépe stanovenými bezpečnostními profily během kojení, zejména při kojení
novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského
mléka. Thiazidy během kojení kojícími matkami souvisely se snížením nebo dokonce supresí laktace.
Mohou se objevit hypersenzitivita na léčivé látky odvozené od sulfonamidů, hypokalémie a nukleární
ikterus. Vzhledem k možnosti závažných reakcí u kojených novorozenců v důsledku obou účinných
látek by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu s ohledem na význam této terapie
pro matku.
Není známo, zda je amlodipin vylučován do mateřského mléka.

Fertilita
Vztahující se k amlodipinu
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V
jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

Vztahující se k hydrochlorothiazidu
Údaje o účinku hydrochlorothiazidu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.
Ve studiích na zvířatech neměl hydrochlorothiazid žádný účinek na fertilitu nebo koncepci (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky snížení krevního tlaku, jako jsou závratě) mohou narušit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozidla nebo stroje).
To se může projevit zvláště na začátku léčby nebo při převodu léčby z jiných přípravků. Po první dávce
nebo následných zvýšeních dávky není doporučeno řídit nebo obsluhovat stroje po dobu několika hodin.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Ramipril
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby ramiprilem jsou zvýšená hladina draslíku v
krvi, bolest hlavy, závratě, hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa, neproduktivní lechtavý
kašel, bronchitida, sinusitida, dušnost, gastrointestinální zánět, poruchy trávení, abdominální
diskomfort, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, vyrážka zejména makulopapulózní, svalové křeče,
myalgie, bolest na hrudi, únava. Mezi závažné nežádoucí účinky patří agranulocytóza, pancytopenie,
hemolytická anemie, infarkt myokardu, angioedém, vaskulitida, bronchospasmus, akutní pankreatitida,
jaterní selhání, akutní selhání ledvin, hepatitida, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza,
Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme.

Amlodipin
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby amlodipinem jsou somnolence, závratě, bolesti
hlavy, palpitace, zrudnutí, abdominální bolest, nauzea, otoky kotníku, edém a únava. Mezi závažné
nežádoucí účinky patří leukopenie, trombocytopenie, infarkt myokardu, fibrilace síní, komorová
tachykardie, vaskulitida, akutní pankreatitida, hepatitida, angioedém, multiformní erytém, exfoliativní
dermatitida a Steven-Johnsonův syndrom.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid jako léčivá látka může vést ke zhoršení metabolismu glukózy, lipidů a kyseliny
močové a má nežádoucí účinky na hladinu draslíku v plazmě.

Nežádoucí účinky pozorované při samostatném použití léčivých látek jsou uvedeny podle následující
skupiny frekvencí:

Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Frekvence Ramipril Amlodipin Hydrochlorothiazid
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Eozinofilie
Vzácné Snížený počet
leukocytů (včetně
neutropenie nebo
agranulocytózy),
snížený počet
erytrocytů, pokles
hemoglobinu, snížený
počet trombocytů
Trombocytopenie (někdy
s purpurou)

Velmi vzácné Leukopenie,
trombocytopenie
Útlum kostní dřeně,
agranulocytóza,
hemolytická anemie,
leukopenie
Není známo Selhání kostní dřeně,
pancytopenie,
hemolytická anemie
Aplastická anemie
Poruchy imunitního systému
Vzácné Hypersenzitivní reakce
Velmi vzácné Alergické reakce

Není známo Anafylaktické nebo
anafylaktoidní reakce,
zvýšené antinukleární
protilátky

Endokrinní poruchy
Není známo Syndrom nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hypokalémie,
hyperlipidémie
Časté: Zvýšená hladina
draslíku v krvi
Hyperurikémie,
hypomagnesémie,
hyponatrémie
Méně časté Anorexie, snížená chuť
k jídlu

Vzácné Hyperkalcémie,
hyperglykémie,
glykosurie, zhoršení
metabolického diabetu
Velmi vzácné Hyperglykémie Hypochloremická alkalóza
Není známo Snížená hladina sodíku
v krvi

Psychiatrické poruchy
Méně časté Depresivní nálada,
úzkost, nervozita,
neklid, poruchy spánku
včetně somnolence
Změny nálady
(včetně úzkosti),
deprese

Vzácné Stav zmatenosti Zmatenost Poruchy spánku, deprese
Není známo Poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy, závratě Bolest hlavy,
závratě, somnolence
(zvláště na začátku
léčby)

Méně časté

Vertigo, parestézie,
ztráta chuti, porucha
vnímání chuti
Třes, dysgeuzie,
synkopa, hypestézie,
parestézie

Vzácné: Třes, porucha
rovnováhy
Bolest hlavy, závratě,
parestézie
Velmi vzácné Hypertonie, periferní
neuropatie


Není známo Mozková ischémie
včetně ischemické
cévní mozkové příhody
a tranzitorních
ischemických atak,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti, pocit
pálení, parosmie
Extrapyramidová
porucha

Poruchy oka
Časté Porucha zraku
(včetně diplopie)

Méně časté Porucha zraku včetně
rozmazaného vidění
Poruchy zraku

Vzácné Konjunktivitida
Není známo Akutní krátkozrakost,
akutní glaukom s úzkým
úhlem, choroidální efuze
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Tinitus
Vzácné Porucha sluchu, tinitus
Srdeční poruchy
Časté Palpitace
Méně časté Ischémie myokardu
včetně anginy pectoris
nebo infarktu
myokardu, tachykardie,
arytmie, palpitace,
periferní
edém
Arytmie (včetně
bradykardie,
komorové
tachykardie a
fibrilace síní)

Vzácné Arytmie
Velmi vzácné Infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté Hypotenze, snížený
ortostatický tlak,
synkopa
Zrudnutí Ortostatická hypotenze
Méně časté Zrudnutí Hypotenze Nekrotizující angitida
(vaskulitida, kožní
vaskulitida)
Vzácné Vaskulární stenóza,
hypoperfúze,
vaskulitida

Velmi vzácné Vaskulitida

Není známo

Raynaudův syndrom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Neproduktivní dráždivý
kašel, bronchitida,
sinusitida, dušnost
Dušnost
Méně časté Bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu, nazální
překrvení
Kašel, rinitida
Velmi vzácné Respirační distres (včetně
pneumonitidy a plicního
edému), syndrom akutní
respirační tísně (ARDS)
(viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Časté Gastrointestinální
zánět, zažívací obtíže,
břišní diskomfort,
dyspepsie, průjem,
nauzea, zvracení
Nauzea, bolest
břicha, dyspepsie,
změna činnosti střev
(včetně průjmu a
zácpy)
Nauzea, zvracení, průjem,
spazmus, ztráta chuti k
jídlu
Méně časté Pankreatitida (při
užívání ACE inhibitorů
byly velmi výjimečně
hlášeny případy s
fatálním průběhem),
zvýšené pankreatické
enzymy, angioedém
tenkého střeva, bolest v
horní části břicha
včetně gastritidy,
zácpa, sucho v ústech
zácpa, sucho v ústech
Zvracení, sucho v
ústech

Vzácné Glositida Abdominální diskomfort,
zácpa
Velmi vzácné Pankreatitida,
gastritida, gingivální
hyperplazie
Pankreatitida
Není známo Aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté Zvýšení hladiny
jaterních enzymů
a/nebo konjugovaného
bilirubinu

Vzácné Cholestatická
žloutenka, poškození
jaterních buněk
Intrahepatální cholestáza,
žloutenka
Velmi vzácné Žloutenka,
hepatitida, zvýšené


hodnoty jaterních
enzymů*
Není známo Akutní selhání jater,
cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně
s fatálním průběhem)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Vyrážka, hlavně
makulopapulární
Kopřivka a jiné formy
vyrážky
Méně časté Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích
cest v důsledku
angioedému fatální;
svědění, hyperhidróza
Alopecie, purpura,
změny zabarvení
kůže, hyperhidróza,
svědění, vyrážka,
exantém, kopřivka

Vzácné Exfoliativní
dermatitida, kopřivka,
onycholýza
Fotosenzitivní reakce
Velmi vzácné Fotosenzitivní reakce Angioedém,
erythema
multiforme,
kopřivka,
exfoliativní
dermatitida, Stevens
– Johnsonův
syndrom, Quinckeho
edém, fotosenzitivita
Typ reakce podobný lupus
erytematodes, reaktivace
lupus erytematodes,
nekrotizující vaskulitida a
toxická epidermální
nekrolýza
Není známo Toxická epidermální
nekrolýza, Stevens –
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme,
pemfigus, zhoršená
psoriáza,
psoriasiformní
dermatitida,
pemfigoidní nebo
lichenoidní exantém
nebo enantém, alopecie
Toxická epidermální
nekrolýza
Erythema multiforme
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Není známo Karcinom kůže jiného
typu než melanom
(bazocelulární karcinom a
squamocelulární
karcinom) **
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové křeče, myalgie Otoky kotníků,
svalové křeče


Méně časté Artralgie Artralgie, myalgie,
bolest zad
Svalové křeče
Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Porucha funkce ledvin
včetně akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zhoršení preexistující
proteinurie, zvýšená
hladina močoviny v
krvi, zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Porucha močení,
nykturie, polyurie
Glykosurie, intersticiální
nefritida, porucha funkce
ledvin, selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Impotence
Méně časté Přechodná erektilní
dysfunkce, snížení
libida
Impotence,
gynekomastie

Není známo Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Edém
Časté Bolest na hrudi, únava Únava, astenie
Méně časté Horečka Bolest na hrudi,
bolest, malátnost
Horečka
Vzácné Astenie
Není známo Slabost
Vyšetření
Méně časté Zvýšení tělesné
hmotnosti, snížení
tělesné hmotnosti

*Ve většině případů s cholestázou
** Karcinom kůže jiného typu než melanom: Na základě dostupných údajů z epidemiologických studií
byla pozorována kumulativní závislost mezi HCTZ a NMSC závislá na dávce (viz také body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vztahující se k ramiprilu
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba
důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární
detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability,

včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotensinu II (angiotensinamid). Ramiprilát,
aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.

Vztahující se k amlodipinu
U lidí existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.
Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a
pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byl hlášen případ výrazné a pravděpodobně dlouhodobé
systémové hypotenze se šokem a fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Vztahující se k hydrochlorothiazidu
U predisponovaných pacientů (např. hyperplazie prostaty) může předávkování hydrochlorothiazidem
indukovat akutní retenci moči.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie,
hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastějšími známkami a příznaky
předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může mít za následek svalové křeče a/nebo
zvýraznění srdečních arytmií související se současným užíváním digitalisových glykosidů nebo určitých
antiarytmik.

Léčba
Léčba je symptomatická a podpůrná. Může se uvažovat o primární detoxikaci například podáváním
adsorbentů. V případě hypotenze musí být kromě substituce objemu a soli podávány α1-adrenergní
agonisté (např. norepinefrin, dopamin) nebo angiotensin II (angiotensinamid).
Vasokonstrikční lék může být přínosný při obnově vaskulárního tonusu a krevního tlaku za předpokladu,
že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní podání glukonátu vápenatého může být přínosné
proti účinkům blokády vápníkových kanálů.
Při pokusu o eliminaci ramiprilu nebo ramiprilátu nejsou k dispozici žádné / jsou k dispozici omezené
zkušenosti týkající se účinnosti forsírované diurézy, změny pH moči, hemofiltrace nebo dialýzy. Pokud
se přesto zamýšlí provedení dialýzy nebo hemofiltrace, zvažte rizika anafylaktoidních reakcí při použití
vysoce propustné membrány
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno,
že užití živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při
předávkování větší význam. Odstranění thiazidových diuretik dialýzou je také zanedbatelné.
Léčba má obnovit rovnováhu tekutin a elektrolytů, korekce hyponatréme má být postupná.
Má být prováděna aktivní kardiovaskulární podpora včetně častého monitorování srdečních a
respiračních funkcí, elevace končetin a pozornost je třeba věnovat objemu cirkulující tekutiny a výdeje
moči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, další kombinace
ATC kód: C09BX
Mechanismus účinku ramiprilu
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym
dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma: angiotensin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve
tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vasokonstrikční látku angiotensin II

a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu
vedou k vazodilataci.
Protože angiotensin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s hypertenzí s nízkou hladinou reninu) než u jiné
populace.

Farmakodynamické účinky
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Mechanismus účinku amlodipinu
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem
pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový
transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní,

snížení dotížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v
myokardu.
2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech.
Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i
vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k
akutní hypotenzi.
U pacientů s anginou zvyšuje podávání amlodipinu jednou denně celkovou dobu zátěže, dobu do
nástupu anginy a dobu do deprese ST segmentu o 1 mm a snižuje jak frekvenci záchvatů anginy, tak
spotřebu tablet glyceryl trinitrátu.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetes či dnou.

Mechanismus účinku hydrochlorothiazidu
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzívního účinku thiazidových
diuretik není plně znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu, což vede k vylučování
asi 15 % glomerulárně filtrovaného sodíku a podobně chloridu. Zvýšená renální exkrece těchto iontů je
doprovázena zvýšeným výdejem moči (v důsledku osmotické vazby vody). Vylučování draslíku a
hořčíku je zvýšeno, vylučování kyseliny močové je sníženo. Vysoké dávky hydrochlorothiazidu mohou
zvýšit vylučování bikarbonátu v důsledku inhibice karboanhydratázy, což má za následek alkalické pH
moči. Acidóza nebo alkalóza nemají významné účinky na saluretické a diuretické účinky
hydrochlorothiazidu. Rychlost glomerulární filtrace se snižuje na minimum na začátku léčby. Během
dlouhodobé léčby hydrochlorothiazidem je vylučování vápníku ledvinami sníženo. Tento mechanismus
může vést k hyperkalcémii.
Možnými mechanismy antihypertenzivního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná
rovnováha sodíku, snížení extracelulárního objemu vody a plazmy, změna renální vaskulární rezistence
a snížená odpověď na noradrenalin a angiotensin II. Pravděpodobně je také diskutováno snížení
rezistence periferních krevních cév, pravděpodobně v důsledku snížení koncentrace sodíku ve stěnách
krevních cév, což má za následek sníženou citlivost stěn krevních cév na noradrenalin.

Karcinom kůže jiného typu než melanom: Na základě dostupných údajů z epidemiologických studií
byla pozorována kumulativní závislost mezi HCTZ a NMSC závislá na dávce. Jedna studie zahrnovala
populaci zahrnující 71 533 případů BCC a 8 629 případů SCC, které odpovídaly 1 430 833 a 172 populačním kontrolám, v uvedeném pořadí. Vysoké použití HCTZ (≥50 000 mg kumulativní) souviselo
s upraveným OR 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) pro BCC a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) pro SCC. U BCC i
SCC byl pozorován jasný vztah kumulativní odpovědi a dávky. Další studie prokázala možnou
souvislost mezi karcinomem rtů (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů rakoviny rtu bylo porovnáno s
63 067 populačními kontrolami, přičemž se použila strategie odběru vzorků podle rizik. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odpovědí byl prokázán s upraveným OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6) se zvýšením na
OR 3,9 (3,0–4,9) pro vysoké použití (přibližně 25 000 mg) a OR 7,7 (5,7–10,5) pro nejvyšší kumulativní
dávku (přibližně 100 000 mg) (viz také bod 4.4).

Farmakodynamické účinky
U hydrochlorothiazidu nastává nástup diurézy za 2 hodiny a maximální účinek nastává přibližně za hodiny, zatímco účinek přetrvává přibližně 6 až 12 hodin.
K nástupu antihypertenzního účinku dochází po 3 až 4 dnech a může trvat až jeden týden po přerušení
léčby. Během chronického podávání je antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu u většiny pacientů
závislý na dávce, a to v dávkách od 12,5 mg/den do 50–75 mg/den.
Účinek snižování krevního tlaku je doprovázen mírným zvýšením filtrační frakce, renální vaskulární
rezistence a plazmatické aktivity reninu.
Při překročení určité dávky zůstává terapeutický účinek thiazidových diuretik nezměněn, zatímco
nežádoucí účinky se neustále zvyšují: v případě neúčinnosti není zvýšení dávky nad doporučené rozmezí
přínosné a často je špatně tolerováno (viz bod 4.2).

U pacientů s nefrogenním diabetem insipidus snižuje hydrochlorothiazid produkci moči a zvyšuje
osmolalitu moči.
Hydrochlorothiazid není účinný u pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
<30 ml/min a/nebo hladinou kreatininu v séru vyšší než 1,8 mg/100 ml).

Pediatrická populace (6 let a starší)

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti specifické pro kombinaci
ramipril/amlodipin/hydrochlorothiazid u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hypertenze na
základě toho, že specifický léčivý přípravek nepředstavuje významný terapeutický přínos oproti
stávajícím typům léčby u pediatrických pacientů. (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu dosahuje 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.

Biotransormace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5–10 mg a delší po nižších dávkách 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturační kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je jeho hladina v mateřském mléku nedetekovatelná.
Účinek při opakovaném podání však není znám.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Amlodipin


Absorpce, distribuce a vazba na plazmatické proteiny
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v
rozmezí 64 a 80 %, Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že přibližně 97 %
cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické proteiny.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna potravou.

Biotransformace/eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi je přibližně 30–50 hodin a odpovídá dávkování jednou
denně.

Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech a močí se vylučuje z 10 %
v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas
a nárůst AUC o přibližně 40–60 %.

Použití u starších pacientů
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu má tendenci se snižovat, což má za následek zvýšení AUC a
prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku
studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního
poločasu.

Hydrochlorothiazid

Absorpce
Po perorálním podání hydrochlorothiazidu je absorpce rychlá (Tmax asi 2 hodiny). Zvýšení průměrné
AUC je lineární a úměrné dávce v terapeutickém rozmezí.
Účinek potravy na absorpci hydrochlorothiazidu má malý klinický dopad. Po perorálním podání je
absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu 70 %,
U pacientů s městnavým srdečním selháním je absorpce hydrochlorothiazidu porušená.
Kontinuální podávání nemění metabolismus hydrochlorothiazidu. Po 3 měsících léčby denní dávkou mg hydrochlorothiazidu je absorpce, eliminace nebo vylučování podobné jako během krátkodobé léčby.

Distribuce
Hydrochlorothiazid se akumuluje v erytrocytech a dosahuje maximální koncentrace 4 hodiny po
perorálním podání. Po 10 hodinách je koncentrace v erytrocytech přibližně trojnásobná než v plazmě.
Byla popsána vazba na plazmatické proteiny asi 40–70 % a zdánlivý distribuční objem se odhaduje na
4–8 l/kg.
Eliminační poločas s se u jednotlivých osob velmi liší: pohybuje se mezi 6 a 25 hodinami.

Biotransformace
Hydrochlorothiazid podstupuje zanedbatelný hepatální metabolismus a nebylo pozorováno, že indukuje
nebo inhibuje jakékoli isoenzymy CYP450.

Eliminace
Hydrochlorothiazid je vylučován z plazmy hlavně v nezměněné formě s poločasem přibližně 6 až
15 hodin v terminální eliminační fázi. Za 72 hodin se 60 až 80 % jedné perorální dávky vyloučí močí,
95 % v nezměněné podobě a 4 % jako hydrolyzát 2-amino-4-chlor-m-benzendisulfonamidu (ABCS).
Až ve 24 % perorální dávky je vyloučeno ve stolici a zanedbatelné množství je vyloučeno žlučí. Při
selhání ledvin a srdce je snížena renální clearance hydrochlorothiazidu a je prodloužený eliminační
poločas. U starších pacientů je to stejné s dalším zvýšením maximální plazmatické koncentrace.


Kardiovaskulární insuficience
Clearance hydrochlorothiazidu může být snížena u pacientů s městnavým srdečním selháním.

Porucha funkce jater
U cirhózy jater nebyly zaznamenány žádné významné změny ve farmakokinetice hydrochlorothiazidu.
Hydrochlorothiazid by neměl být podáván při jaterním kómatu nebo prekómatu. U pacientů s
progresivním onemocněním jater by měl být používán pouze s opatrností (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vztahující se k ramiprilu

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů, králíků a opic neodhalily žádné teratogenní vlastnosti.

Porucha fertility
Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.

Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození
ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo
vyšších.
U velmi mladých krys bylo pozorováno nevratné poškození ledvin po podání jedné dávky ramiprilu.

Vztahující se k amlodipinu

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené
v mg/kg.

Porucha fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dnů a samice
po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší, než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě konceptu mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni
amlodipinem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovených dle konceptu
mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a
rovněž snížení hustoty spermií i počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulóza
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Natrium-stearyl-fumarátu

Obal tobolky (5 mg/5 mg/25 mg)
Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Obal tobolky (10 mg/5 mg/25 mg)
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Obal tobolky (10 mg/10 mg/25 mg)
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Obal tobolky (5 mg/5 mg/12,5 mg)
Červený oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

mg/5 mg/25 mg: 30 měsíců
10 mg/10 mg/25 mg, 10 mg/5 mg/25 mg, 5 mg/5 mg/12,5 mg: 36 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10, 28, 30, 60 a 100 tvrdých tobolek v PA/Al/PVC//Al blistru v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A., Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A, 05-152 Czosnów, Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA


Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 5 mg/5 mg/12,5 mg tvrdé tobolky: 58/192/17-C
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 5 mg/5 mg/25 mg tvrdé tobolky: 58/193/17-C
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 10 mg/5 mg/25 mg tvrdé tobolky: 58/195/17-C
Ramipril/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed 10 mg/10 mg/25 mg tvrdé tobolky: 58/196/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 6. Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 9.