MAYZENT -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mayzent 0,25 mg potahované tablety
Mayzent 1 mg potahované tablety
Mayzent 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,25 mg siponimodu jako siponimod s kyselinou fumarovou.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 59,1 mg laktózy
Mayzent 1 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg siponimodu jako siponimod s kyselinou fumarovou.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 58,3 mg laktózy
Mayzent 2 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg siponimodu jako siponimod s kyselinou fumarovou.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 57,3 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

Světle červená, okrouhlá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru přibližně
6,1 mm, s logem společnosti na jedné straně a“T” na druhé straně.

Mayzent 1 mg potahované tablety

Fialově bílá, okrouhlá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru přibližně
6,1 mm, s logem společnosti na jedné straně a “L” na druhé straně.

Mayzent 2 mg potahované tablety

Světle žlutá, okrouhlá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru přibližně
6,1 mm, s logem společnosti na jedné straně a “II” na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Mayzent je indikován k léčbě dospělých pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou
sklerózou zobrazovacích metod

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu siponimodem má zahájit a dozorovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě roztroušené
sklerózy.

Před zahájením léčby musí být u pacienta zjištěn genotyp CYP2C9 kvůli zjištění typu metabolizéra
CYP2C9
Pacienti s genotypem CYP2C9*3*3 nesmí siponimod užívat
Dávkování

Zahájení léčby
Léčbu je nutné zahájit titračním balením, iniciace trvá 5 dní. Léčba začíná dávkou 0,25 mg jednou
denně ve dnech 1 a 2, následovaná dávkou 0,5 mg v den 3, 0,75 mg v den 4, a 1,25 mg v den 5, aby
bylo u pacienta dosaženo předepsané udržovací dávky siponimodu počínaje dnem 6
Během prvních 6 dnů zahájení léčby je nutné užít doporučenou denní dávku jednou denně ráno s jídlem
nebo nalačno.

Tabulka 1 Režim titrace dávky pro dosažení udržovací dávky

Titrace Titrační dávka Titrační režim Dávka
Den 1 0,25 mg 1 x 0,25 mg
TITRACE
Den 2 0,25 mg 1 x 0,25 mg
Den 3 0,5 mg 2 x 0,25 mg
Den 4 0,75 mg 3 x 0,25 mg
Den 5 1,25 mg 5 x 0,25 mg
Den 6 2 mg1 1 x 2 mg1 UDRŽOVACÍ
U pacientů s genotypem CYP2C9*2*3 nebo *1*3 je doporučená udržovací dávka 1 mg denně
v den 5 neohrožuje bezpečnost pacienta.

Pokračování léčby
U pacientů s genotypem CYP2C9*2*3 nebo *1*3 je doporučená udržovací dávka 1 mg 5.2
Doporučená udržovací dávka siponimodu u pacientů s ostatními genotypy CYP2C9 je 2 mg.

Přípravek Mayzent se užívá jednou denně.

Zapomenutá dávkaPokud během prvních 6 dnů léčby pacient zapomene užít denní titrační dávku, je nutné znovu zahájit
léčbu novým titračním balením.

Zapomenutá dávka po dni Pokud dojde k vynechání dávky, je nutné užít předepsanou dávku v následující plánovanou dobu,
následující dávka se nesmí zdvojnásobovat.

Znovuzahájení udržovací léčby po předchozím přerušení
Pokud jsou během udržovací léčby vynechány 4 nebo více po sobě jdoucí denní dávky, je nutné léčbu
siponimodem znovuzahájit s novým titračním balením.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Siponimod nebyl studován u pacientů ve věku 65 a více let. Klinické studie zahrnovaly pacienty do
věku 61 let. Siponimod má být užit s opatrností u starších osob vzhledem k nedostatečným údajům o
bezpečnosti a účinnosti
Porucha funkce ledvin
Na základě klinicko-farmakologických studií není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava
dávky
Porucha funkce jater
Siponimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater Ačkoliv u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky, je
třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost siponimodu u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyly dosud
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání. Siponimod se užívá s jídlem nebo nalačno.

Potahované tablety je nutné polykat celé a zapít vodou

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
- Syndrom imunodeficience.
- Progresivní multifokální leukoencefalopatie nebo kryptokoková meningitida v anamnéze.
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater - Pacienti, kteří prodělali během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu pectoris, iktus/tranzitorní ischemickou ataku hospitalizacibod 4.4- Pacienti s atrioventrikulárním stupně, sino-atriálním srdečním blokádou nebo sick-sinus syndromem v anamnéze, pokud nemají
kardiostimulátor - Pacienti homozygotní pro genotyp CYP2C9*3 - Během těhotenství nebo u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají účinnou antikoncepci body 4.4 a 4.6

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infekce

Riziko infekcí
Klíčovým farmakodynamickým účinkem siponimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů
v lymfoidních tkáních
Účinky siponimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí
Před zahájením léčby má být k dispozici aktuální kompletní krevní obraz posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčbyměsíce po zahájení léčby a poté alespoň jednou ročně, a v případě známek infekce. Absolutní počet
lymfocytů <0,2x109/l, je-li potvrzen, musí vést ke snížení dávky na 1 mg, protože v klinických studiích
byla dávka siponimodu u pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x109/l snížena. Potvrzený
absolutní počet lymfocytů <0,2x109/l u pacienta již užívajícího siponimod 1 mg musí vést k přerušení
léčby siponimodem, dokud nebude dosažena hladina 0,6x109/l, kdy je možné začít uvažovat o
znovuzahájení léčby siponimodem.

Zahájení léčby je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího vyřešení.
Vzhledem k reziduálním farmakodynamickým účinkům, jako je snížení počtu periferních lymfocytů,
které mohou přetrvávat po dobu 3 až 4 týdnů po přerušení léčby, sledování možných příznaků infekce
musí během tohoto období pokračovat
Pacienti musí být poučeni, aby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři. U pacientů s příznaky
infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné postupy. Pokud se u pacienta
rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby siponimodem.

U siponimodu byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy odpovídajícími CM mají být neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Do vyloučení CM musí být léčba
siponimodem přerušena. Pokud je diagnostikována CM, je nutné zahájit odpovídající léčbu.

Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie včetně siponimodu, a jiných terapií pro roztroušenou sklerózu pozornost klinickým příznakům nebo nálezům na magnetické rezonanci PML. Pokud existuje podezření na PML, musí být do vyloučení PML léčba siponimodem přerušena.
Pokud je PML potvrzena, léčba siponimodem musí být ukončena.

Herpetická virová infekce
Případy herpetické virové infekce viry varicella zoster [VZV]objeví herpetická meningitida nebo meningoencefalitida, musí být léčba siponimodem přerušena a je
nutné nasadit vhodnou léčbu příslušné infekce. Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých
neštovic nebo zdokumentované úplné vakcinace proti VZV mají být před zahájením terapie
siponimodem vyšetřeni na přítomnost protilátek proti VZV
Vakcinace
U pacientů bez protilátek je doporučena před zahájením léčby siponimodem úplná vakcinace
varicellovou vakcínou, přičemž zahájení léčby má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný
účinek vakcinace
Je nutné se vyvarovat vakcinace živými oslabenými vakcínami, pokud pacienti užívají siponimod a po
dobu 4 týdnů od ukončení léčby
Jiné typy vakcín mohou být méně účinné, pokud je vakcína podána během léčby siponimodem bod 4.5týdny po vakcinaci. Při přerušení léčby siponimodem kvůli očkování je třeba zvážit možný návrat
aktivity onemocnění
Souběžná léčba cytostatiky, imunomodulátory nebo imunosupresivy
Souběžné podávání cytostatik, imunomodulátorů nebo imunosupresiv opatrnost kvůli riziku aditivních účinků na imunitní systém během takové léčby
Makulární edém

Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl častěji hlášen u siponimodu placeba - 4 měsících léčby. Po 3 - 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Protože se
případy makulárního edému objevily též při dlouhodobé léčbě, pacient musí hlásit zrakové potíže
kdykoliv v průběhu léčby siponimodem a doporučuje se provést vyšetření očního pozadí, včetně
makuly.

Léčba siponimodem nemá být do vyřešení stavu zahajována u pacientů s makulárním edémem.

Při léčbě siponimodem je nutná obezřetnost u pacientů s diabetes mellitus v anamnéze, uveitidou nebo
základní/ souběžnou chorobou sítnice kvůli možnému zvýšení rizika makulárního edému Doporučuje se, aby tito pacienti podstoupili před zahájením léčby oční vyšetření a následná kontrolní
vyšetření během léčby siponimodem kvůli detekci makulárního edému.

Pokračování léčby siponimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se
u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu siponimodem přerušit. Při rozhodování, zda
léčba siponimodem má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba vzít
v úvahu možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Bradyarytmie

Pokles srdeční frekvence
Zahájení léčby siponimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence proto se na začátku léčby použije titrační schéma k dosažení udržovací dávky v den 6
Pokles srdeční frekvence po první titrační dávce začíná během jedné hodiny a pokles v den 1 je nejvyšší
po dobu přibližně 3-4 hodin. Při pokračování titrace pokles srdeční frekvence přetrvává v následujících
dnech, přičemž maximální pokles vzhledem ke dni 1 Největší denní pokles po podání dávky v absolutním hodinovém průměru srdeční frekvence je
pozorován v den 1, s tepovou frekvencí klesající v průměru o 5 až 6 tepů za minutu. Pokles po podání
dávky je v následujících dnech méně výrazný. Při pokračujícím podávání srdeční frekvence začíná
stoupat po dni 6 a dosahuje úrovně placeba během 10 dnů od zahájení léčby.

Srdeční frekvence pod 40 tepů/min byla pozorována jen vzácně. Pacienti, u nichž se objevila
bradykardie, byli obecně asymptomatičtí. U několika pacientů se objevily mírné až středně silné
příznaky zahrnující závrať a nekardiální bolest na hrudi, které vymizely bez intervence během 24 hodin
parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu.

Atrioventrikulární vedení
Zahájení léčby siponimodem bylo spojeno s přechodným zpomalením atrioventrikulárního vedení, které
vykazovalo podobný časový průběh jako pozorovaný pokles srdeční frekvence během titrace dávky.
Zpomalení atrioventrikulárního vedení se ve většině případů projevilo jako atrioventrikulární blokáda prvního stupně pozorovány AV blokády druhého stupně, obvykle typu Mobitz I pacientů v době zahájení léčby. Abnormality vedení byly typicky přechodné, asymptomatické, vymizely
během 24 hodin a nevyžadovaly ukončení léčby.


Doporučení pro zahájení léčby u pacientů s určitými již existujícími srdečními stavy
Z preventivních důvodů mají být pacienti s následujícími srdečními stavy sledováni po dobu 6 hodin po
první dávce siponimodu kvůli známkám a příznakům bradykardie - sinusová bradykardie - AV blokáda prvního nebo druhého stupně [Mobitz I] v anamnéze,
- infarkt myokardu v anamnéze,
- srdeční selhání v anamnéze U těchto pacientů se doporučuje natočit elektrokardiogram období sledování. Pokud se po podání dávky objeví příznaky bradyarytmie nebo s vodivostí související
příznaky nebo pokud se na EKG 6 hodin po podání dávky objeví nový nástup AV blokády druhého
nebo vyššího stupně nebo QTc ≥500 ms, je třeba zahájit odpovídající léčbu a pokračovat ve sledování
až do vymizení příznaků/nálezů. Pokud je nutná farmakologická intervence, má sledování pokračovat
přes noc a 6hodinové sledování má být opakováno po druhé dávce.

Kvůli riziku závažných poruch srdečního rytmu nebo významné bradykardie nemá být siponimod
užíván u pacientů s:
- symptomatickou bradykardií nebo rekurentní synkopou v anamnéze,
- nekontrolovanou hypertenzí, nebo
- těžkou neléčenou spánkovou apnoí.
U těchto pacientů má být léčba siponimodem zvážena pouze tehdy, pokud očekávané přínosy převažují
nad potenciálními riziky a před zahájením léčby je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení
odpovídajícího způsobu monitorování.

Podrobná QT studie neprokázala žádný významný přímý účinek na prodloužení QT intervalu a
siponimod není spojen s arytmogenním potenciálem souvisejícím s prodloužením QT intervalu.
Zahájení léčby může mít za následek snížení srdeční frekvence a nepřímé prodloužení QT intervalu
během titrační fáze. Siponimod nebyl studován u pacientů s významným prodloužením QT intervalu
léčba siponimodem u pacientů s již existujícím významným prodloužením QT intervalu nebo u těch,
kteří již jsou léčeni léčivými přípravky prodlužujícími QT interval se známými arytmogenními
vlastnostmi, je před zahájením léčby nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu
monitorování při zahájení léčby.

Siponimod nebyl studován u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia chinidinem, prokainamidemjsou spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií. Protože zahájení léčby vede ke
snížení srdeční frekvence, siponimod nemá být během zahájení léčby užíván současně s těmito léčivými
přípravky.

Existují pouze omezené zkušenosti u pacientů současně léčených blokátory vápníkových kanálů,
snižujícími srdeční frekvenci snižovat srdeční frekvenci studovány u pacientů léčených siponimodem v klinických studiích. Současné podání těchto látek při
zahájení léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokádou. Kvůli možným
aditivním účinkům na srdeční frekvenci nemá být léčba siponimodem zahájena u pacientů, kteří jsou již
léčeni těmito látkami pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převýší možná rizika.

Pokud se uvažuje o léčbě některou výše uvedenou léčivou látkou během zahájení léčby siponimodem, je
nezbytná konzultace s kardiologem kvůli převedení na léčivý přípravek nesnižující srdeční frekvenci
nebo kvůli určení odpovídajícího způsobu monitorování při zahájení léčby.

Bradyarytmogení účinek je výraznější, pokud je siponimod užíván současně s betablokátory. U pacientů
užívajících stabilní dávky betablokátorů je před zahájením léčby nutné vzít v úvahu klidovou srdeční
frekvenci. Pokud je při chronické léčbě betablokátory klidová srdeční frekvence >50 tepů/min, je možné
zahájit léčbu siponimodem. Pokud je klidová srdeční frekvence ≤50 tepů/min, je nutné betablokátor
vysadit do dosažení srdeční frekvence >50 tepů/min. Poté je možné zahájit léčbu siponimodem a léčbu
betablokátorem lze znovuzahájit po titraci siponimodu na cílovou udržovací dávku
Jaterní funkce

Před zahájením léčby siponimodem mají být k dispozici aktuální hodnoty aminotransferáz a bilirubinu

V klinické studii fáze III se u 5,6 % pacientů léčených siponimodem dávkou 2 mg objevily zvýšené
hodnoty alaninaminotransferázy normálu byla léčba přerušena, pokud zvýšení přesáhlo 3násobek a pacienti vykazovali příznaky vztahující se
k funkci jater nebo pokud zvýšení přesáhlo 5násobek. V klinické studii fáze III splňovalo jedno z těchto
kritérií 1 % přerušení.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, mají být zkontrolovány
hladiny jaterních enzymů a siponimod má být vysazen, pokud se potvrdí významné poškození jater.
Pokračování v léčbě bude záviset na tom, zda se zjistí jiná příčina poškození jater či nikoliv, a
na přínosech znovuzahájení léčby pro pacienta v porovnání s riziky opakování jaterního poškození.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených hodnot jaterních funkčních testů při užívání
siponimodu, je u pacientů s anamnézou významného onemocnění jater nutná opatrnost.

Kožní neoplazmata

Bazaliom pacientů užívajících siponimod, zejména u pacientů s delší dobou léčby
U všech pacientů se doporučuje při zahájení léčby vyšetření kůže a poté každých 6 až 12 měsíců s
přihlédnutím ke klinickému posouzení. Při delším trvání léčby musí být prováděna pečlivá kožní
vyšetření. Pacienti mají být upozorněni, aby okamžitě hlásili jakékoli podezřelé kožní léze svému lékaři.
Pacienty léčené siponimodem je nutné varovat před expozicí slunečnímu světlu bez ochranných
prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení fototerapií UV-B světlem nebo fotochemoterapií
PUVA.

Neočekávané neurologické nebo psychiatrické příznaky/známky

Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu modulátoru receptoru pro sfingosin-1-fosfát siponimodu hlášeny. Pokud se však u pacienta léčeného siponimodem objeví jakékoliv neočekávané
neurologické nebo psychiatrické známky/příznaky kortikální zrakové poruchy nebo jiné neurologické kortikální známky/příznaky nebo jakékoli
známky/příznaky naznačující zvýšení intrakraniálního tlakustavu, je nutné neprodlené fyzikální a neurologické vyšetření a zvážit vyšetření MRI.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulátory

Při převádění z jiných chorobu modifikujících léků je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus
působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace rizika
reaktivace choroby. Před zahájením léčby siponimodem se doporučuje zkontrolovat krevní obraz kvůli
zjištění, zda vliv předchozí léčby na imunitu
Vzhledem k charakteristice a trvání imunosupresivních účinků alemtuzumabu popsaných v jeho
informaci o přípravku, se po předchozí léčbě alemtuzumabem nedoporučuje zahajovat léčbu
siponimodem.

Léčbu siponimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu beta nebo glatiramer-
acetátu.

Účinky na krevní tlak

Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčivými přípravky, byli vyloučeni z účasti v klinických
studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni siponimodem, je třeba jim věnovat
zvláštní pozornost.

V klinické studii fáze III u pacientů se SPMS byla hypertenze mnohem častěji hlášena u pacientů
léčených siponimodem systolického a diastolického krevního tlaku pozorované krátce po zahájení léčby, dosahující maxima po
přibližně 6 měsících léčby Účinek přetrvával s pokračující léčbou.

Krevní tlak má být během léčby siponimodem pravidelně monitorován.

Genotyp CYP2C
Před zahájením léčby siponimodem musí být u pacientů zjištěn genotyp CYP2C9 kvůli zjištění typu
metabolizéra CYP2C9 přibližně 0,3 až 0,4 % populacevede k podstatně zvýšeným plazmatickým hladinám siponimodu. Doporučená udržovací dávka je 1 mg
denně u pacientů s genotypem CYP2C9*2*3 populace
Ženy ve fertilním věku

Vzhledem k riziku pro plod je siponimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci
během léčby a po dobu nejméně 10 dní po ukončení léčby
Ukončení léčby siponimodem

Po přerušení léčby jiným modulátorem S1P receptoru byly vzácně pozorovány závažné exacerbace
onemocnění, včetně návratu aktivity onemocnění. Má být zvážena možnost závažné exacerbace po
ukončení léčby siponimodem. Po přerušení léčby siponimodem mají být pacienti sledování kvůli
odpovídajícím příznakům možné závažné exacerbace nebo návratu vysoké aktivity onemocnění a
v případě potřeby má být zahájena odpovídající léčba.

Po ukončení léčby siponimodem zůstává siponomid v krvi až 10 dnů. Zahájení jiné léčby během tohoto
období povede k současné expozici siponimodu.

U většiny pacientů s SPMS terapie. Nicméně reziduální farmakodynamické účinky, jako je vliv na snížení počtu periferních
lymfocytů, mohou přetrvávat až 3-4 týdny po poslední dávce. Použití imunosupresiv během tohoto
období může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na místě opatrnost po dobu 3 až týdnů od poslední dávky.

Interference s hematologickými testy

Protože siponimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi redistribucí do sekundárních lymfoidních
orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených siponimodem použít k hodnocení
populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití cirkulujících mononukleárů vyžadují větší
objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících lymfocytů.

Pomocné látky

Tablety obsahují sójový lecithin. Pacienti s hypersenzitivitou na arašídy nebo sóju nesmí přípravek
Mayzent užívat
Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Cytostatika, imunomodulátory nebo imunosupresiva

Siponimod nebyl studován v kombinaci s cytostatiky, imunomodulátory nebo imunosupresivy. Během
současného podávání je nutná opatrnost kvůli k riziku aditivních účinků na imunitní systém během
takové léčby a v týdnech po ukončení podávání kteréhokoli z těchto přípravků
Vzhledem k charakteristice a trvání imunosupresivních účinků alemtuzumabu popsaných v jeho
informaci o přípravku se po přechozí léčbě alemtuzumabem nedoporučuje zahajovat léčbu
siponimodem, pokud prospěch z léčby jasně nevyváží riziko pro jednotlivého pacienta
Antiarytmika, přípravky prodlužující QT interval, přípravky snižující srdeční frekvenci

Během zahájení léčby siponimodem nemají být užívána současně antiarytmika třídy Ia prokainamidarytmogenními vlastnostmi, blokátory vápníkových kanálu snižující srdeční frekvenci nebo diltiazemkvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci přípravků společně se siponomodem nejsou k dispozici žádné údaje. Současné použití těchto látek
během zahájení léčby může být spojeno s těžkou bradykardií a srdečním blokádou. Vzhledem
k možnému aditivnímu účinku na srdeční frekvenci nemá být léčba siponimodem obecně zahájena u
pacientů současně léčených těmito látkami nezbytná konzultace s kardiologem kvůli převedení na léčivé přípravky nesnižující srdeční frekvenci
nebo kvůli určení vhodného způsobu monitorování při zahájení léčby.

Betablokátory

Při zahajování léčby siponimodem u pacientů léčených betablokátory je nutná opatrnost kvůli aditivním
účinkům na snížení srdeční frekvence léčených stálou udržovací dávkou siponimodu.

Negativně chronotropní účinek současného podávání siponimodu a propranololu byl zkoumán ve
speciální farmakodynamické/bezpečnostní studii. Přidání propranololu k siponimodu ve
farmakokinetickém/farmakodynamickém ustáleném stavu vykazovalo méně výrazné negativně
chronotropní účinky farmakokinetickém/farmakodynamickém ustáleném stavu
Vakcinace

Použití živých atenuovaných vakcín může vést k riziku infekce, a je proto třeba se mu během léčby
siponimodem a po dobu až 4 týdnů po jejím ukončení vyhnout
Během léčby siponimodem a až 4 týdny po ní může být vakcinace méně účinná. Účinnost vakcinace
není považována za ohroženou, pokud je léčba siponimodem pozastavena v období 1 týden před
očkováním a až do 4 týdnů po očkování. Ve specializované studii fáze I se zdravými dobrovolníky
vykázala vakcinace proti chřipce při současné léčbě siponimodem nebo při kratším přerušení léčby 10 dnů před do 14 dnů po vakcinaciplacebem, zatímco účinnost vakcinace PPV 23 nebyla současnou léčbou siponimodem ovlivněna bod 4.4
Potenciální účinek jiných přípravků na farmakokinetiku siponimodu

Siponimod je metabolizován primárně cytochromem P450 2C9 cytochromem P450 3A4 výsledek lékové interakce na genotypu CYP2C9.

Inhibitory CYP2C9 a CYP3AVzhledem k významnému zvýšení expozice siponimodu se nedoporučuje současné užívání siponimodu
a léčivých přípravků, které způsobují středně silnou inhibici CYP2C9 a středně silnou nebo silnou
inhibici CYP3A4. Tento souběžný lékový režim se může skládat ze středně silného duálního inhibitoru
CYP2C9/CYP3A4 samostatným středně silným nebo silným inhibitorem CYP3A4.

Současné podání flukonazolu v ustáleném stavu a jednorázové dávky siponimodu 4 mg zdravým dobrovolníkům s genotypem
CYP2C9*1*1 vedlo k 2násobnému zvýšení AUC siponimodu. Podle vyhodnocení interakčního
potenciálu s použitím fyziologicky založeného farmakokinetického modelování nejvýše 2násobné zvýšení AUC siponimodu napříč genotypy u libovolného inhibitoru CYP3A4 a
CYP2C9, s výjimkou pacientů s genotypem CYP2C9*2*2. U pacientů s CYP2C9*2*2 se očekává
2,7násobné zvýšení AUC siponimodu v přítomnosti slabých inhibitorů CYP2C9/CYP3A4.

Induktory CYP2C9 a CYP3ASiponimod lze kombinovat s většinou typů induktorů CYP2C9 a CYP3A4. Nicméně s ohledem na
očekávaný pokles expozice siponimodu, je nutné zvážit vhodnost a možný prospěch léčby, pokud je
siponimod kombinován:
- se silnými induktory CYP3A4/středně silnými duálními induktory CYP2C9 nebo středně silnými CYP2C9 induktory v kombinaci se samostatným silným CYP3Ainduktorem u všch pacientů bez ohledu na genotyp
- se středně silnými CYP3A4 induktory pacientů s genotypem CYP2C9*1*3 nebo *2*3.

Za těchto podmínek lze podle hodnocení interakčního potenciálu pomocí PBPK modelování očekávat
významný pokles expozice siponimodu v dávce 2 mg denně v přítomnosti dávky 600 mg rifampicinu CYP2C9 CY2C9*1*1.

Perorální kontraceptiva

Současné podání siponimodu nemělo klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku
kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol a levonorgestrel. Proto účinnost
zkoumaných perorálních kontraceptiv zůstává při léčbě siponimodem zachována.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny,
avšak vliv siponimodu na účinek perorálních kontraceptiv se neočekává.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Siponimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci bod 4.3těhotenského testu a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy ve fertilním
věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně deseti dnů od poslední dávky
siponimodu
Specifická opatření jsou také obsažena v Kontrolním seznamu pro lékaře. Tato opatření musí být
splněna před předepsáním siponimodu pacientkám a během léčby.

Při ukončování léčby siponimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti možnost
návratu aktivity onemocnění
Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje údaje týkající se užití siponimodu u těhotných žen.
Studie na zvířatech prokázaly siponimodem indukovanou embryotoxicitu a foetotoxicitu u potkanů a
králíků a teratogenitu u potkanů, včetně ztráty plodu a malformací skeletu a vnitřních orgánů při
expozičních hladinách srovnatelných s expozicí u člověka při denní dávce 2 mg klinická zkušenost s jiným modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát naznačuje 2násobné zvýšení
rizika závažných kongenitálních malformací při podávání během těhotenství v porovnání s podílem
pozorovaným v běžné populaci.

Proto je siponimod kontraindikován v těhotenství přerušeno nejméně 10 dní před plánovaným těhotenstvím léčby, musí být siponimod vysazen. Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod
spojených s léčbou a mají být provedena ultrasonografické vyšetření.

Kojení

Není známo, zda je siponimod nebo jeho hlavní metabolity vylučován do lidského mateřského mléka.
Siponimod a jeho hlavní metabolity jsou vylučovány do mléka potkanů. Siponimod nemá být užíván
během kojení.

Fertilita

Vliv siponimodu na lidskou fertilitu nebyl studován. Siponimod neovlivňoval mužské reprodukční
orgány u potkanů a opic nebo fertilitní parametry u potkanů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Siponimod nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Při zahájení léčby siponimodem se však občas mohou vyskytnout závratě. Pacienti proto nemají řídit
nebo obsluhovat stroje během prvního dne po zahájení léčby siponimodem

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle frekvence, s nejčastějšími
reakcemi jako první. Dále jsou odpovídající kategorie frekvence všech nežádoucích účinků definovány
dle následující konvence: velmi časté <1/100nelze určit
Tabulka 2 Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Časté: Herpes zoster
Není známo Kryptokoková meningitida
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Časté: Melanocytový naevus
Bazocelulární karcinom
Méně časté Spinocelulární karcinom
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Záchvaty křečí
Třes
Poruchy oka
Časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda Cévní poruchy
Velmi časté: Hypertenze
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea
Průjem
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Bolest končetin
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Periferní otok
Astenie
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšené hodnoty jaterních funkčních testů
Časté: Snížené hodnoty plicních funkčních testů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
V klinickém hodnocení fáze III byla u pacientů se SPMS celková incidence infekcí srovnatelná u
pacientů léčených siponimodem a na placebu v porovnání s placebem hlášena vyšší četnost infekcí varicella zoster virem
Případy meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry varicella zoster se vyskytly během
užívání siponimodu kdykoliv v průběhu léčby. U siponimodu byly také hlášeny případy kryptokokové
meningitidy
Makulární edém
Makulární edém byl častěji hlášen u pacientů léčených siponimodem Ačkoliv se většina případů se objevila během prvních 3 - 4 měsíců léčby siponimodem, případy byly
hlášeny i u pacientů léčených siponimodem déle než 6 vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti, ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním
vyšetření. Makulární edém se obecně zlepšil nebo spontánně vymizel po vysazení přípravku. Riziko
rekurence po znovu nasazení léčby nebylo hodnoceno.

Bradyarytmie
Zahájení léčby siponimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se
zpomalením atrioventrikulárního vedení léčených siponimodem v porovnání s 3,1 % na placebu and AV blokády u 1,7 % pacientů léčených
siponimodem v porovnání s 0,7 % na placebu
Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během prvních 6 hodin po podání dávky.

Přechodný, na dávce závislý pokles srdeční frekvence byl pozorován během iniciální dávkovací fáze a
dosáhl plató při dávkách ≥5 mg. Bradyarytmické příhody detekovány s vyšší incidencí při léčbě siponimodem v porovnání s placebem.

Většina AV blokád a sinusových pauz se objevila nad terapeutickou dávkou 2 mg, se znatelně vyšší
incidencí za podmínek bez titrace v porovnání se stavy, kdy byla dávka titrována.

Pokles srdeční frekvence indukovaný siponimodem může být kompenzován podáním atropinu nebo
isoprenalinu.

Jaterní funkční testy
U MS pacientů léčených siponimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních enzymů zvýšení hladiny ALTtestů častěji pozorováno u pacientů léčených siponimodem zejména kvůli zvýšení hladin jaterních aminotransferáz objevilo během prvních 6 měsíců po zahájení léčby. Hladiny ALT se vrátily k normálu během přibližně
měsíce po ukončení léčby siponimodem
Krevní tlak
Hypertenze byla v klinické studii fáze III u pacientů se SPMS častěji hlášena u pacientů léčených
siponimodem systolického a diastolického krevního tlaku projevujícím se krátce po zahájení léčby a dosahujícím
maxima přibližně po 6 měsících léčby následně stabilizovaným. Tento účinek s pokračující léčbou přetrvával.

Záchvaty křečí
V klinické studii fáze III u pacientů se SPMS byly záchvaty křečí hlášeny u 1,7 % pacientů léčených
siponimodem v porovnání s 0,4 % u placeba.

Účinky na respirační systém
Při léčbě siponimodem byly pozorovány mírné poklesy hodnot jednovteřinové vitální kapacity plic
činila ve skupině se siponimodem průměrná změna FEV1 po 3 a 6 měsících léčby v porovnání
s hodnotami před léčbou v obou časových bodech -0,1 l, ve skupině na placebu ke změně nedošlo. Tato
pozorování byla mírně vyšší u siponimodem léčených pacientů s respiračními poruchami, jako jsou chronická obstrukční plicní
nemoc významných nežádoucích příhod a nebylo spojeno s nárůstem počtu hlášení kašle nebo dyspnoe bod 5.1
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U zdravých subjektů byla jednotlivá tolerovaná dávka 25 mg stanovena na základě výskytu
symptomatické bradykardie po jednotlivých dávkách 75 mg. Několika subjektům byly neúmyslně
podávány dávky až 200 mg dávky po dobu 3 až 4 dní a bylo u nich pozorováno asymptomatické, mírné
až střední, přechodné zvýšení jaterních funkčních testů.

U jednoho pacienta hladin jaterních aminotransferáz.

Pokud je předávkování první expozicí siponimodu nebo k němu dojde během titrační fáze siponimodu,
je důležité sledovat známky a příznaky bradykardie, což může zahrnovat celonoční monitorování. Je
nutné pravidelně měřit srdeční frekvenci a krevní tlak a natočit EKG
Specifické antidotum siponimodu není k dispozici. Ani dialýza, ani výměna plazmy neodstraňují
siponimod v dostatečném množství z těla.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Siponimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát z pěti receptorů spřažených s G proteinem funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje siponimod schopnost lymfocytů vystupovat
z lymfatických uzlin. To snižuje recirkulaci T buněk do centrálního nervového systému omezení centrálního zánětu.

Farmakodynamické účinky

Redukce počet lymfocytů v periferní krvi
Siponimod indukuje během 6 hodin po první dávce na dávce závislé snížení počtu lymfocytů v periferní
krvi kvůli reverzibilní sekvestraci lymfocytů v lymfoidních tkáních.

Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu lymfocytů a dosahuje nejnižšího mediánu
při denním dávkování udržen.

U převážné většiny 10 dnů od ukončení léčby. Po ukončení léčby siponimodem může reziduální vliv na snížení počtu
periferních lymfocytů přetrvávat po dobu 3-4 týdnů od poslední dávky.

Srdeční frekvence a rytmus
Siponimod působí po zahájení léčby přechodné snížení srdeční frekvence a atrioventrikulárního vedení
kanálů spřažených s G proteinem buněčné hyperpolarizaci a snížené excitabilitě. Vzhledem k jeho funkčnímu antagonismu na receptorech
S1P1 počáteční titrace siponimodu postupně desenzibilizuje kanály GIRK, dokud není dosažena
udržovací dávka.

Možné prodloužení QT intervalu
Vliv terapeutických studován v podrobné QT studii. Výsledky nenaznačily arytmogenní potenciál ve vztahu k prodloužení
QT intervalu po podání siponimodu. Siponimod zvýšil placebem korigované bazální výchozí průměrné
QTcF hodiny po dávce. Horní hranice jednostranného 95% CI pro ΔΔQTcF ve všech časových bodech
zůstala pod 10 ms. Analýza kategorií neodhalila žádné léčbou vyvolané hodnoty QTc nad 480 ms,
neobjevilo se žádné zvýšení QTc ze základní hodnoty větší než 60 ms a žádná korigovaná nebo
nekorigovaná hodnota QT/QTc nepřesáhla 500 ms.

Plicní funkce
Léčba jednorázovými nebo opakovanými dávkami siponimodu po dobu 28 dní nebyla spojena
s klinicky významným nárůstem rezistence dýchacích cest měřené jako jednovteřinová usilovná vitální
kapacita známkami zvýšené rezistence dýchacích cest.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost siponimodu byla zkoumána ve studii fáze III, která hodnotila užívání dávky 2 mg jednou
denně u pacientů s SPMS.

Studie A2304 Studie A2304 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, sledující příhody a trvání
následné studie III. fáze u pacientů s SPMS, u nichž byly v předchozích dvou letech prokázány známky
progrese v absenci nebo nezávisle na relapsech, bez průkazu relapsu během 3 měsíců před zařazením do
studie a mediánem Expanded Disability Status Scale Medián EDSS měl před léčbou hodnotu 6,0. Pacienti starší 61 let nebyli zařazeni. S ohledem na aktivitu
onemocnění mohou charakteristické znaky zánětlivé aktivity u SPMS souviset s relapsy nebo
zobrazovacími metodami
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že buď dostávali jednou denně 2 mg siponimodu nebo
placebo. Hodnocení klinického stavu byla prováděna při screeningu a každé 3 měsíce a v době relapsu.
Hodnocení MRI byla prováděna při screeningu a každých 12 měsíců.

Primárním cílem studie byla doba do 3měsíční potvrzené progrese disability nárůst EDSS alespoň o 1 bod z hodnot před léčbou zhoršení nejméně o 20 % oproti hodnotám před léčbou v časovém testu 25krokové chůze změna v objemu lézí T2 oproti hodnotám před léčbou. Další sekundární cíle zahrnovaly dobu
do 6měsíční CDP, procento změny objemu mozku a míry zánětlivé aktivity onemocnění relapsu, léze MRIbyla exploratorním cílem.

Doba trvání studie byla u jednotlivých pacientů variabilní rozmezí: 1 den až 37 měsíců
Studie zahrnovala randomizaci 1 651 pacientů buď k léčbě siponimodem v dávce 2 mg nebo na placebem léčených placebem. Medián věku byl 49 let, medián doby trvání onemocnění byla 16,0 let a medián
hodnoty EDSS před léčbou byl 6,0. Žádné relapsy nemělo 64 % pacientů během 2 let před vstupem do
studie a 76 % nemělo při MRI skenování před zahájením léčby žádné léze zvýrazněné gadoliniem Pacientů s předchozí léčbou MS bylo 78 %.

K nástupu 3měsíční a 6měsíční CDP docházelo u siponimodu významně později, se snížením rizika
3měsíční CDP v porovnání s placebem o 21 % 6měsíční CDP v porovnání s placebem o 26 %
Obrázek 1 Pacienti s 3měsíční a 6měsíční CDP založené na EDSS-Kaplan-Meier křivkách























Počet pacientů v riziku
Placebo Procento subjektů s
3měsíční CDP

Procento subjektů s
6měsíční CDP


Siponimod Měsíc studie
Siponimod Placebo
6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 Poměr rizik: 0,79; p=0,0134 0,65; 0,95Poměr rizik: 0,74; p=0,0058 0,60; 0,92Měsíc studie
1099 947 781 499 289 101 4 0 546 463 352 223 124 35 0 Počet pacientů v riziku
Siponimod Placebo 1099 960 811 525 306 106 5 546 473 361 230 128 37 Doba do 3měsíční CDP versus placebo
Doba do 6měsíční CDP versus placebo
Tabulka 3 Klinické a MRI výsledky ve studii A
Endpoints A2304 Siponimod 2 mg
Placebo
Klinické cíle
Primární cíl:
Podíl pacientů s 3měsíční potvrzenou progresí
disability 26,3 % 31,7 %
Snížení rizika1 21 % Podíl pacientů s 3měsíčním potvrzeným 20%
nárůstem v časovém 25krokovém testu chůze
39,7 % 41,4 %
Snížení rizika1 6 % Podíl pacientů s 6měsíční potvrzenou progresí
disability
19,9 % 25,5 %
Snížení rizika1 26 % [Změna objemu T2 lézí z hodnot před léčbou
hodnotami před léčbou Rozdíl v procentuální změně objemu mozku 0,152 % [zvýrazněných Gd Digit Modality testu16,0 % 20,9 %
Snížení rizika1 25 % [Podle modelu pro rekurentní příhody
Průměr hodnot v měsíci 12 a měsíci 4 Do 24 měsíců
Potvrzeno po 6 měsících
[Nominální p-hodnota pro cíle nezahrnuté do hierarchického testování a neupravené pro
multiplicitu]
Nepotvrzující p-hodnota; hierarchické testování bylo ukončeno před dosažením cíle

Výsledky studie ukázaly variabilní, ale konzistentní snížení rizika v době do 3měsíční a 6měsíční CDP
u siponimodu v porovnání s placebem v podskupinách definovaných na základě pohlaví, věku, aktivity
relapsů před zahájením studie, aktivity choroby podle MRI před zahájením léčby, trvání onemocnění a
úrovně disability před zahájením léčby.

V podskupině pacientů během 2 let před studií a/nebo přítomností T1 lézí zvýrazněných Gd na začátku studiecharakteristiky podobné celkové populaci. Medián věku byl 47 let, medián doby trvání nemoci byl
15 let a medián skóre EDSS na před zahájením léčby byl 6,0.

U pacientů léčených siponimodem s aktivním onemocněním byl čas nástupu 3měsíčního a 6měsíčního
CDP výrazně zpožděn o 31 % ve srovnání s placebem o 37 % ve srovnání s placebem ve srovnání s placebem snížena o 46 % kumulativního počtu vážených T1 lézí zvýrazněných Gd během 24 měsíců bylo 85 % 95% CI: 0,104; 0,231objemu mozku CI: -1 484, -843 mm3
Obrázek 2 Pacienti s 3měsíční a 6měsíční CDP založené na EDSS-Kaplan-Meier křivkách –
Podskupina s aktivní SPMS

V podskupině pacientů pacienti bez relapsů během 2 let před studií a bez přítomnosti T1 lézí zvýrazněných Gd na začátku
studie

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
se siponimodem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci roztroušená skleróza

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Doba podání siponimodu je přibližně 4 hodiny extrapolovaných do nekonečna84 %. U 2 mg siponimodu podávaného jedenkrát denně po dobu 10 dnů byl pozorován průměrný Cmax
30,4 ng/ml a průměrný AUCtau 558 h*ng/ml v den 10. Rovnovážného stavu bylo dosaženo přibližně po
dnech opakovaného podávání siponimodu jednou denně.

Poměr rizik: 0,69, 0,91Poměr rizik: 0,63, 0,86Počet pacientů v riziku
Placebo Procento subjektů s
3měsíční CDP

Procento subjektů s
6měsíční CDP


Siponimod Měsíc studie
Siponimod Placebo
6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 Měsíc studie
516 439 376 245 149 48 1 0 263 221 164 112 68 19 0 Počet pacientů v riziku
Siponimod Placebo
Doba do 3měsíční CDP versus placebo
Doba do 6měsíční CDP versus placebo
516 447 391 258 156 51 1 0 263 225 171 115 68 20 0 Přes zpoždění Tmax na 8 hodin po jednorázovém podání příjem potravy neovlivňuje systémovou expozici
siponimodu
Distribuce

Siponimod je distribuován do tělesných tkání s průměrným distribučním objemem 124 litrů. Frakce
siponimodu v plazmě je u člověka 68 %. Siponimod snadno přestupuje hematoencefalickou bariéru.
Vazba siponimodu na proteiny je >99,9 % u zdravých jedinců a u pacientů s poruchou funkce jater nebo
ledvin.

Biotransformace

Siponimod je extenzivně metabolizován, převážně cytochromem P450 2C9 v menší míře cytochromem P450 3A4
Neočekává se, že by farmakologická aktivita hlavních metabolitů M3 a M17 měla vliv na klinický
účinek a bezpečnost siponimodu u člověka.

Studie in vitro ukázaly, že siponimod a jeho hlavní systémové metabolity M3 a M17 nevykazují při
terapeutické dávce 2 mg jednou denně pro všechny zkoumané enzymy a transportéry CYP klinicky
významný potenciál lékových interakcí a nevyžadují klinické vyšetření.

CYP2C9 je polymorfní a genotyp ovlivňuje dílčí příspěvek dvou oxidačních metabolických cest k
celkové eliminaci. Modelování PBPK naznačuje rozdílnou, na genotypu CYP2C9 závislou inhibici a
indukci CYP3A4. Při snížené metabolické aktivitě CYP2C9 u příslušných genotypů se předpokládá
větší účinek substrátů CYP3A4 na expozici siponimodu
Eliminace

U pacientů s MS byla zjištěna zdánlivá systémová clearance eliminace siponimodu je přibližně 30 hodin.

Siponimod je ze systémového oběhu odstraňován hlavně metabolismem a následným vylučováním
žlučí/stolicí. Nezměněný siponimod nebyl v moči detekován.

Linearita

Koncentrace siponimodu se po opakovaném podání denních dávek od 0,3 mg do 20 mg zvyšují zjevně
proporcionálně k podané dávce.

Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace je dosaženo po přibližně 6 dnech podávání jednou denně
a hladiny v rovnovážném stavu jsou přibližně 2 až 3krát vyšší než po podání počáteční dávky. Pro
dosažení klinické terapeutické dávky 2 mg siponimodu po 6 dnech se používá titrační režim a
k dosažení rovnovážných plazmatických koncentrací jsou zapotřebí 4 další dny podávání.

Charakteristiky zvláštních skupin pacientů

Genotyp CYP2CGenotyp CYP2C9 ovlivňuje CL/F siponimodu. Dvě populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že
subjekty s CYP2C9*1*1 a *1*2 se chovají jako silní metabolizéři, subjekty s *2*2 a *1*3 jako středně
silní metabolizéři a subjekty s *2*3 a *3*3 jako slabí metabolizéři. Ve srovnání se subjekty s
CYP2C9*1*1 mají jednotlivci s genotypy CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3 o 20 %, 35-38 %, 45-48 %,
respektive 74 % nižší hodnoty CL/F. Expozice siponimodu je proto přibližně o 25 %, 61 %, 91 %,
respektive o 284 % vyšší u subjektů s CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3, v porovnání se subjekty s *1*
Existují i další méně často se vyskytující polymorfismy CYP2C9. Farmakokinetika siponimodu nebyla
u těchto subjektů hodnocena. Některé polymorfismy jako *5, *6, *8 a *11 jsou spojeny se snížením
nebo ztrátou funkce enzymu. Odhaduje se, že alely CYP2C9 *5, *6, *8 a *11 mají společnou frekvenci
přibližně 10 % v populacích s africkými předky, 2 % u Latinoameričanů/Hispánců a <0,4 % u bělochů a
Asiatů.

Tabulka 4 Vliv genotypu CYP2C9 na CL/F siponimodu a systémovou expozici

Genotyp
CYP2C9
Frekvence u
kavkazské
populace
Odhadovaná
CL/F % CYP2C9*1*CL/F
% nárůstu
expozice versus
CYP2C9*1*Silní metabolizéři
CYP2C9*1*1 62-65 3,1-3,3 100 -
CYP2C9*1*2 20-24 3,1-3,3 99-100 -
Středně silní metabolizéři
CYP2C9*2*2 1-2 2,5-2,6 80 CYP2C9*1*3 9-12 1,9-2,1 62-65 Slabí metabolizéři
CYP2C9*2*3 1,4-1,7 1,6-1,8 52-55 CYP2C9*3*3 0,3-0,4 0,9 26
Starší pacienti
Výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že u starších pacientů nutná úprava dávky. Pacienti nad 61 let věku nebyli do klinických hodnocení zařazeni. Při uživání
siponimodu u starších osob je nutná opatrnost
Pohlaví
Výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že úprava dávky podle pohlaví není nutná.

Rasa/etnicita
Farmakokinetické parametry jednorázových dávek se u japonských a kavkazských zdravých subjektů
nelišily, což svědčí o absenci etnické citlivosti na farmakokinetiku siponimodu.

Porucha funce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky
siponimodu. Průměrný poločas siponimodu a Cmax poruchou funkce ledvin a zdravých subjektů srovnatelné. Hodnoty AUC celkového a nevázaného
siponimodu byly v porovnání se zdravými subjekty pouze mírně zvýšeny terminálního stadia renálního onemocnění nebo hemodialýzy na farmakokinetiku siponimodu nebyly
studovány. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny by hemodialýza změnila celkovou a nevázanou koncentraci siponimodu a na základě těchto úvah se
nepředpokládá nutnost úpravy dávky.

Porucha funkce jater
Siponimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky siponimodu. AUC nevázaného
siponimodu je u studované jednorázové dávky 0,25 mg o 15 % a 50 % vyšší u subjektů se středně
těžkou a těžkýmou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrný poločas
siponimodu se při poruše funkce jater nezměnil.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání na myších, potkanech a opicích siponimod významně
ovlivňoval lymfoidní systém souladu s jeho primární farmakologickou aktivitou na receptorech S1P1
Typy toxicity limitující dávku byly nefrotoxicita u myší, přibývání na váze u potkanů a nežádoucí
účinky na CNS a gastrointestinální trakt u opic. Hlavní cílové orgány toxicity zahrnovaly u hlodavců
plíce, játra, štítnou žlázu, ledviny a dělohu/vaginu. U opic byl dále pozorován vliv na svaly a kůži. Tyto
toxicity se vyvinuly při více než 30krát vyšších systémových hladinách siponimodu, než je expozice
člověka založená na AUC při udržovací dávce 2 mg/den.

Siponimod nevykazuje fototoxický potenciál nebo potenciál pro rozvoj závislosti a nebyl genotoxický
in vitro and in vivo.

Karcinogenita

Při studiu karcinogenity byly u myší identifikovány lymfom, hemangiom a hemangiosarkom
indukované siponimodem, zatímco u samců potkanů šlo o folikulární adenom a karcinom štítné žlázy.
Tyto nálezy nádorů byly buď považovány za specifické pro myši nebo bylo možné je připsat
metabolické adaptaci jater u zvláště citlivých druhů potkanů a jejich relevance pro člověka je sporná.

Fertilita a reprodukční toxicita

Siponimod neovlivňoval samčí a samičí fertilitu u potkanů až do nejvyšší testované dávky, představující
přibližně 19násobek bezpečné hodnoty odvozené od systémové expozice člověka dávce 2 mg.

Je známo, že receptor ovlivňovaný siponimodem formování cév během embryogeneze.

Ve studiích embryofetálního vývoje prováděných na potkanech a králících vyvolal siponimod
embryotoxický účinek při absenci mateřské toxicity. U obou druhů byla zvýšena prenatální mortalita.
Zatímco u potkanů byl zaznamenán vyšší počet plodů s externími, skeletálními a viscerálními
malformacemi byly pozorovány převážně skeletální a viscerální změny.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje provedené na potkanech byl pozorován zvýšený počet
mrtvých mláďat mláďata obou pohlaví s edémy, oteklou měkkou lebkou nebo flexovanými zadními končetinami
Hladiny expozice neexistuje žádná bezpečnostní mez.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Glycerol-dibehenát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Černý oxid železitý Mastek
Sójový lecithin
Xanthanová klovatina

Mayzent 1 mg potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Glycerol-dibehenát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Černý oxid železitý Mastek
Sójový lecithin
Xanthanová klovatina

Mayzent 2 mg potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Glycerol-dibehenát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Mastek
Sójový lecithin
Xanthanová klovatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

PA/Al/PVC/Al blistry v titračním balení PA/Al/PVC/Al blistry v balení obsahujícím 84 nebo 120 potahovaných tablet.

Mayzent 1 mg potahované tablety

PA/Al/PVC/Al blistry v balení obsahujícím 28 nebo 98 potahovaných tablet.

Mayzent 2 mg potahované tablety

PA/Al/PVC/Al blistry v balení obsahujícím 14, 28 nebo 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Mayzent 0,25 mg potahované tablety

EU/1/19/EU/1/19/EU/1/19/
Mayzent 1 mg potahované tablety

EU/1/19/EU/1/19/
Mayzent 2 mg potahované tablety

EU/1/19/EU/1/19/EU/1/19/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13. ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Mayzent na trh v každém členském státě se musí držitel rozhodnutí o
registraci programu, včetně způsobu komunikace, způsobu distribuce a dalších aspektech programu.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě uveden na trh, budou mít všichni lékaři, kteří budou přípravek Mayzent předepisovat, k dispozici
aktualizovaný balíček informací pro lékaře, obsahující:
• Souhrn údajů o přípravku • Lékařský kontrolní seznam pro lékaře před předepsáním přípravku Mayzent;
• Příručku pro pacienty/opatrovníky k předání všem pacientům;
• Těhotenskou pacientskou kartu.

Kontrolní seznam pro lékaře:

Kontrolní seznam pro lékaře musí obsahovat následující hlavní sdělení:

• Možný dopad na dlouhodobou bezpečnost u CYP2C9 - pomalých metabolizérů:
• Před zahájením léčby proveďte genotypizaci CYP2C9 k určení udržovací dávky
siponimodu. Test vyžaduje vzorek DNA získaný z krve nebo slin identifikuje dvě varianty alel pro CYP2C9: CYP2C9*2 CYP2C9*3 genotypizace může být provedena za použití Sangerovy sekvenční metody nebo PCR
testovacích metod. Pro další vysvětlení se obraťte na místní laboratoř.
• Nepředepisujte siponimod pacientům homozygotním pro CYP2C9*3*3.
• Nastavte udržovací dávku na 1 mg u pacientů s genotypy CYP2C9*2*3 nebo *1*3.

• Bradyarytmie • Zahajte léčbu titračním balením postačujícím na 5 dní. Zahajte léčbu 0,25 mg v den 1,
postupně zvyšujte až do udržovací dávky 2 mg nebo 1 mg v den 6, dle zjištěného typu
metabolizéra CYP2C9.
• Pokud je titrační fáze přerušena vynecháním denní titrační dávky během prvních 6 dnů
léčby • Pokud je udržovací dávka vynechána po dobu 4 nebo více po sobě následujících dní, musí
být léčba znovu zahájena novým titračním balením.
• Požadavky na monitoring při zahájení léčby:
Před podáním první dávky:
o Zhodnoťte vitální funkce a proveďte výchozí EKG před první dávkou siponimodu u
pacientů se sinusovou bradykardií anamnézou prvního nebo druhého stupně [Mobitz I] AV bloku nebo s anamnézou
infarktu myokardu nebo srdečního selhání Do 6 hodin od podání první dávky:
o Sledujte pacienty se sinusovou bradykardií anamnézou AV bloku prvního nebo druhého stupně [Mobitz I], s anamnézou
infarktu myokardu nebo srdečního selhání od první dávky siponimodu na příznaky bradykardie a proveďte EKG na konci
6hodinové monitorovací periody.
o V případě potřeby lze pokles srdeční frekvence vyvolaný siponimodem zvrátit
parenterálním podáním atropinu nebo isoprenalinu.

Rozšířené monitorování o Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence na nejnižší hodnotě od podání první
dávky, prodlužte sledování srdeční frekvence až do opětovného zvýšení srdeční
frekvence, ale nejméně o další 2 hodiny.
o Prodlužte sledování srdeční frekvence ve zdravotnickém zařízení nejméně přes noc a
až do vyřešení nálezů u pacientů vyžadujících farmakologickou intervenci během
monitorování při zahájení/opětovném zahájení léčby. Prvodávkové monitorování
opakujte i po druhé dávce siponimodu.
o Zahájení odpovídající léčby a pokračovat v pozorování je nutno až do odeznění
příznaků u následujících událostí:
a. Nový nástup AV bloku třetího stupně nastávající kdykoli
b. Když po 6 hodinách EKG vykazuje nový nástup AV bloku druhého nebo
vyššího stupně nebo interval QTc ≥500 ms
Pokud je vyžadována farmakologická léčba, monitorování musí pokračovat přes noc
a 6hodinové sledování má být opakováno po druhé dávce.
• Přípravek Mayzent je kontraindikován u:
• pacientů, kteří v předchozích 6 měsících měli infarkt myokardu, nestabilní anginu
pectoris, mozkovou mrtvici / tranzitorní ischemickou ataku srdeční selhání podle New York Heart Association • pacientů s anamnézou atrioventrikulárního bloku AV blokádou třetího stupně, sino-atriálním srdečním blokádou nebo sick-sinus
syndromem, pokud nemají kardiostimulátor.
• Přípravek Mayzent se nedoporučuje u:
• pacientů s níže uvedenými podmínkami. Léčba siponimodem má být zvážena pouze
v případech, kdy očekávaný přínos převažuje nad potenciálními riziky a po
konzultaci s kardiologem s cílem stanovit vhodné monitorování. Doporučuje se
prodloužené sledování, minimálně přes noc.
o Prodloužení QTc >500 ms
o Těžká neléčená spánková apnoe
o Symptomatická bradykardie v anamnéze
o Rekurentní synkopa v anamnéze
o Nekontrolovaná hypertenze
o Současné podání s antiarytmiky třídy Ia třídy III, blokátory vápníkových kanálů přípravky frekvenci


• Infekce, včetně reaktivace varicella zoster a jiných virových infekcí, PML a jiných vzácných
oportunních infekcí:
• U pacientů léčených siponimodem existuje zvýšené riziko infekcí, včetně závažných.
• Před zahájením léčby musí být k dispozici nedávný úplný krevní obraz měsíců nebo po ukončení předchozí léčbypo zahájení léčby a poté alespoň jednou ročně, a v případě známek infekce. Pokud se
potvrdí absolutní počet lymfocytů <0,2 x 109/l, musí být dávka snížena na 1 mg, protože v
klinických studiích byla dávka siponimodu u pacientů s absolutním počtem lymfocytů
<0,2 x 109/l snížena. Potvrzený absolutní počet lymfocytů <0,2 x 109/l u pacienta, který již
dostává siponimod 1 mg, musí vést k přerušení léčby siponimodem, dokud hladina
nedosáhne 0,6 x 109/l, kdy lze zvážit opětovné zahájení léčby siponimodem.
• Před zahájením léčby siponimodem otestujte pacienty bez lékařem potvrzené anamnézy
varicellové infekce nebo bez zdokumentovaného úplného očkování proti viru varicella
zoster léčba siponimodem by měla být odložena o 1 měsíc, aby bylo dosaženo plného účinku
očkování.
• Siponimod je kontraindikován u pacientů se syndromem imunodeficience.
• Siponimod je kontraindikován u pacientů s progresivní multifokální leukoencefalopatií
nebo kryptokokovou meningitidou v anamnéze.
• U pacientů se závažnou aktivní infekcí nezahajujte léčbu siponimodem dříve, než infekce
odezní.
• Při souběžné léčbě cytostatiky, imunomodulátory nebo imunosupresivy kortikosteroidůsystém.
• Pacienti mají být poučeni, aby během léčby siponimodem a až do jednoho měsíce po jejím
ukončení okamžitě hlásili příznaky infekce předepisujícímu lékaři.
• Během léčby a po léčbě siponimodem pečlivě sledujte u pacientů známky a příznaky
infekcí:
• U pacientů se symptomy a příznaky odpovídajícími encefalitidě, meningitidě nebo
meningoencefalitidě musí být provedeno okamžité diagnostické vyhodnocení; léčba
siponimodem musí být přerušena až do vyloučení; vhodná léčba infekce musí být
zahájena, pokud je diagnostikována.
• Případy herpetické virové infekce meningoencefalitidy způsobené viry varicella zostersiponimodu kdykoliv v průběhu léčby.
• U siponimodu byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy • Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie modulátorů S1P receptoru, včetně siponimodu, a jiných terapií pro roztroušenou
sklerózu. Lékaři mají být ostražití ohledně klinických příznaků nebo nálezů MRI
naznačujících PML. Pokud existuje podezření na PML, má být léčba siponimodem
přerušena, dokud PML nebude vyloučena. Pokud je PML potvrzena, léčba
siponimodem má být ukončena.

• Makulární edém:
• Zajistěte oftalmologické vyšetření před zahájením léčby a následná vyšetření během léčby
u pacientů s diabetes mellitus v anamnéze, uveitidou nebo základním/koexistujícím
onemocněním sítnice v anamnéze.
• Po 3-4 měsících od zahájení léčby siponimodem se doporučuje oftalmologické vyšetření.
• Poučte pacienta, aby kdykoli během léčby siponimodem hlásil poruchy zraku.
• U pacientů s makulárním edémem nezahajujte léčbu siponimodem dříve, než stav odezní.


• Reprodukční toxicita:
• Siponimod je kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které
nepoužívají účinnou antikoncepci. Poučte ženy o možných vážných rizicích pro plod,
pokud je siponimod používán během těhotenství nebo pokud pacientka během léčby
otěhotní.
• U žen ve fertilním věku je před zahájením léčby vyžadován negativní výsledek
těhotenského testu.
• Ženy ve fertilním věku mají být informovány před zahájením léčby a pravidelně poté o
závažných rizicích siponimodu pro plod a prostřednictvím těhotenské pacientské karty.
• Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu nejméně 10 dnů po ukončení léčby
siponimodem používat účinnou antikoncepci.
• Siponimod má být vysazen nejméně 10 dní před plánovaným těhotenstvím. Při vysazení
siponimodu kvůli plánovanému těhotenství je třeba zvážit možné riziko návratu aktivity
onemocnění.
• Poskytněte pacientce poradenství v případě neúmyslného těhotenství.
• Pokud žena během léčby siponimodem otěhotní, musí být léčba přerušena. Těhotné ženy
by měly být informovány o možných vážných rizicích pro plod a měla by být provedena
ultrasonografická vyšetření.
• Pokud během léčby nebo během 10 dní po ukončení léčby siponimodem dojde k
otěhotnění, nahlaste to prosím společnosti Novartis telefonicky [vložte místní číslo] nebo
prostřednictvím webové stránky [vložte URL], bez ohledu na pozorované nežádoucí
účinky.
• Společnost Novartis zavedla program intenzivního monitorování výsledků těhotenství
PRIM mechanismech sledování případů s cílem shromáždit informace o těhotenství u pacientek
vystavených siponimodu bezprostředně před těhotenstvím nebo v jeho průběhu a na
výsledcích vyšetření kojenců 12 měsíců po porodu.

• Další upozornění:
• Před zahájením léčby siponimodem proveďte test jaterních funkcí. Pokud se u pacientů
objeví během léčby siponimodem příznaky naznačující dysfunkci jater, požádejte o
kontrolu jaterních enzymů. Pokud je potvrzeno významné poškození jater, přerušte léčbu.
Siponimod je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jater C• Při léčbě siponimodem buďte ostražití ohledně výskytu kožních malignit. Před zahájením
léčby proveďte kožní vyšetření a poté každých 6 až 12 měsíců s přihlédnutím ke
klinickému posouzení. Při delším trvání léčby musí být prováděna pečlivá kožní vyšetření.
Pokud jsou zjištěny podezřelé léze, mají být pacienti odesláni k dermatologovi. Pacienti se
mají vyvarovat expozice slunečnímu záření bez ochrany před ním. Tito pacienti by neměli
podstupovat souběžnou fototerapii UV B zářením nebo fotochemoterapií PUVA.
Siponimod je kontraindikován u pacientů s aktivními malignitami.
• Pokud se u pacienta objeví jakékoli neočekávané neurologické nebo psychiatrické příznaky
nebo akcelerované neurologické zhoršení, je třeba neprodleně naplánovat kompletní
vyšetření, včetně neurologického, a zvážit MRI.
• U starších pacientů s četnými komorbiditami nebo s pokročilým onemocněním/zdravotním
postižením zahajování léčby• Pokud je siponimod vysazen, je nutné mít na paměti možnost návratu vysoké aktivity
onemocnění.
• Poskytněte pacientům příručku pro pacienty/opatrovníky a těhotenskou pacientskou kartu
• Seznamte se se souhrnem údajů o přípravku Mayzent.

Příručka pro pacienty/opatrovníky:

Příručka pro pacienty/opatrovníky musí obsahovat následující hlavní sdělení:

• Co je přípravek Mayzent a jak účinkuje.
• Co je roztroušená skleróza.
• Před zahájením léčby si mají pacienti pečlivě přečíst příbalovou informaci a měli by si ji ponechat
pro případ, že by si ji během léčby chtěli znovu přečíst.
• Důležitost hlášení nežádoucích účinků.
• Před zahájením léčby se odebere vzorek DNA z krve nebo slin genotypu CYP2C9 za účelem určení vhodného dávkování siponimodu. V některých případech
pacient nebude léčen siponimodem kvůli specifickému genotypu CYP2C9.
• Pacienti musí být očkování proti planým neštovicím 1 měsíc před zahájením léčby siponimodem,
pokud nejsou chráněni před virem.
• Siponimod se nedoporučuje u pacientů se srdečním onemocněním nebo při současném užívání
léků, o kterých je známo, že snižují srdeční frekvenci. Pacienti by měli informovat každého
lékaře, kterého navštíví, že jsou léčeni siponimodem.
• U pacientů s určitými srdečními problémy je zahájením léčby siponimodem zapotřebí EKG
vyšetření. Potřeba 6hodinového pozorování po první dávce siponimodu v den 1, pokud má pacient srdeční problémy; může být nutné
prodloužit pozorování přes noc v případě, že se u pacienta projeví příznaky během prvních
hodin.
• Pacient má okamžitě hlásit příznaky zpomaleného srdečního rytmu rovnováhy, nevolnost nebo palpitace• Před zahájením léčby má být k dispozici kompletní krevní obraz pacientů se doporučuje 3 až 4 měsíce po zahájení léčby a poté alespoň jednou ročně, a v případě známek
infekce.
• Známky a příznaky infekce během léčby a do jednoho měsíce po léčbě siponimodem je potřeba
okamžitě hlásit předepisujícímu lékaři, včetně následujícího:
• Bolest hlavy doprovázená ztuhlostí šíje, citlivostí na světlo, horečkou, příznaky podobnými
chřipce, nauzeou, vyrážkou, pásovým oparem a/nebo zmateností nebo záchvaty virovou infekcí• Příznaky jako je slabost, změny vidění nebo nové/zhoršující se příznaky RS příznaky progresivní multifokální leukoencefalopatie [PML]• Pacient má okamžitě nahlásit předepisujícímu lékaři jakékoli příznaky poškození zraku během
léčby a během měsíce po ukončení léčby siponimodem.
• Pacient má informovat lékaře, pokud je vynechána dávka během prvních 6 dnů léčby nebo po
dobu 4 nebo více po sobě následujících dnů léčby siponimodem udržovací dávkou. Léčba musí
být v těchto případech znovu zahájena novým titračním balením.
• Před zahájením léčby by měly být provedeny testy funkce jater a opakovány, pokud existují
příznaky naznačující jaterní dysfunkci.
• Pacienti mají nahlásit svým lékařům jakékoli neočekávané neurologické nebo psychiatrické
symptomy/příznaky, jako je náhlý nástup silné bolesti hlavy, zmatenost, záchvaty a změny vidění,
nebo rychlé neurologické zhoršení.
• Vzhledem k potenciálnímu teratogennímu riziku siponimodu, ženy ve fertilním věku musí:
• být informovány lékařem před zahájením léčby a pravidelně poté o závažných rizicích
užívání siponimodu pro plod a o kontraindikaci u těhotných žen a žen ve fertilním věku,
které nepoužívají účinnou antikoncepci. K tomuto účelu rovněž slouží těhotenská
pacientská karta.
• mít k dispozici před zahájením léčby siponimodem negativní těhotenský test, který má být
ve vhodných intervalech opakován.
• používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně 10 dnů po ukončení léčby,
aby se předešlo těhotenství z důvodu možného rizika poškození nenarozeného dítěte.
• neprodleně oznámit předepisujícímu lékaři jakékoli těhotenství, během léčby a do 10 dnů po ukončení léčby siponimodem.
• Pacienti mají být informováni o riziku kožních malignit a potřebě kožních vyšetření na začátku
léčby a poté během léčby siponimodem. Pacienti mají být upozorněni nevystavovat se bez
ochrany slunečnímu záření. Pacienti také nesmějí být léčeni souběžnou fototerapii UV B zářením
nebo fotochemoterapií PUVA. Pacienti mají okamžitě informovat svého lékaře, pokud si všimnou
jakýchkoli kožních uzlíků se nezhojí do několika týdnů. Příznaky rakoviny kůže mohou zahrnovat abnormální růst nebo
změny kožní tkáně průběhu času.
• Po ukončení léčby siponimodem mají pacienti okamžitě informovat svého lékaře, pokud se jejich
příznaky onemocnění zhoršují jakékoliv nové příznaky.
• Kontaktní údaje lékaře předepisujícího siponimod.

Těhotenská pacientská připomínková karta:

Těhotenská karta musí obsahovat následující hlavní sdělení:

• Siponimod je kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.
• Lékaři budou poskytovat poradenství před zahájením léčby a pravidelně poté ohledně
potenciálního teratogenního rizika siponimodu a nezbytných opatření k minimalizaci tohoto
rizika.
• Pacientka bude lékařem informována o potřebě účinné antikoncepce během léčby a 10 dní po
ukončení léčby.
• Před zahájením léčby musí být proveden těhotenský test a negativní výsledek musí být ověřen
lékařem. Test se musí opakovat ve vhodných intervalech.
• Pacientky musí během léčby siponimodem používat účinnou antikoncepci,
• Během léčby nesmí ženy otěhotnět. Pokud žena otěhotní nebo chce otěhotnět, je třeba léčbu
siponimodem přerušit. Účinná antikoncepce musí být zachována po dobu nejméně 10 dnů po
ukončení léčby siponimodem.
• Lékař poskytne poradenství v případě těhotenství a ve vyhodnocení výsledku těhotenství.
• Pacientky mají ihned informovat svého lékaře, pokud se po ukončení léčby siponimodem zhorší
roztroušená skleróza.
• Ženám vystaveným siponimodu během těhotenství se doporučuje vstoupit do programu lékové
expozice v těhotenství těhotenství.
• Pokud během léčby nebo do 10 dnů po ukončení léčby siponimodem dojde k otěhotnění, nahlaste
to prosím neprodleně lékaři nebo společnosti Novartis telefonicky [vložte místní číslo] nebo
prostřednictvím webové stránky [vložte URL], bez ohledu na pozorované nežádoucí účinky.


























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO JEDNOTLIVÉ BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mayzent 0,25 mg potahované tablety
siponimod


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 0,25 mg siponimodu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a sójový lecithin. Další údaje v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

Titrační balení
12 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
120 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1414/001 Titrační balení 12 potahovaných tablet
EU/1/19/1414/002 120 potahovaných tablet
EU/1/19/1414/004 84 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Mayzent 0,25 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

POUZDRO OBSAHUJÍCÍ BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mayzent 0,25 mg tvrdé tobolky
siponimod


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 0,25 mg siponimodu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a sójový lecithin. Další údaje v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

Titrační balení
12 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Užijte tabletuStart
Den Den Den Den Den

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mayzent 0,25 mg potahované tablety
siponimod


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO JEDNOTLIVÉ BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mayzent 1 mg potahované tablety
siponimod


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 1 mg siponimodu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a sójový lecithin. Další údaje v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1414/007 28 potahovaných tablet
EU/1/19/1414/008 98 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Mayzent 1 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mayzent 1 mg potahované tablety
siponimod


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO JEDNOTLIVÉ BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mayzent 2 mg potahované tablety
siponimod


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 2 mg siponimodu

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a sójový lecithin. Další údaje v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1414/003 28 potahovaných tablet
EU/1/19/1414/005 14 potahovaných tablet
EU/1/19/1414/006 98 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Mayzent 2 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mayzent 2 mg potahované tablety
siponimod


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Mayzent 0,25 mg potahované tablety
Mayzent 1 mg potahované tablety
Mayzent 2 mg potahované tablety
siponimod

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Mayzent a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mayzent užívat
3. Jak se přípravek Mayzent užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Mayzent uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Mayzent a k čemu se používá

Co je přípravek Mayzent
Léčivou látkou přípravku Mayzent je siponimod. Siponimod patří do skupiny přípravků nazývaných
modulátory receptoru pro sfingosin-1-fosfát
K čemu se přípravek Mayzent používá
Přípravek Mayzent se používá u dospělých k léčbě aktivní sekundárně progresivní roztroušené sklerózy
výsledky MRI
Jak přípravek Mayzent účinkuje
Přípravek Mayzent pomáhá chránit centrální nervový systém imunitního systému. Působí tak, že:
- snižuje schopnost některých bílých krvinek a
- brání jejich průniku do mozku a míchy.
Tím omezuje poškození nervů způsobené SPRS a jako důsledek přípravek Mayzent zpomaluje dopady
aktivity onemocnění


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mayzent užívat

Neužívejte přípravek Mayzent
- jestliže jste alergickýpřípravku - jestliže máte syndrom imunitní nedostatečnosti.
- jestliže jste prodělalkryptokokovou meningitidu - jestliže máte aktivní zhoubné nádorové onemocnění.
- jestliže máte závažné potíže s játry.
- jestliže jste prodělalmozkovou mrtvici nebo určitý typ srdečního selhání.
- jestliže máte určitý typ nepravidelného nebo nenormálního srdečního tepu kardiostimulátor.
- jestliže se při krevních testech zjistí, že Vaše tělo léčivý přípravek nedostatečně odbourává,
nemáte tento přípravek užívat - jestliže jste těhotná nebo můžete otěhotnět a nepoužíváte účinnou antikoncepci.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Mayzent se poraďte se svým lékařem:
• jestliže se u Vás vyskytla infekce nebo Váš imunitní systém nepracuje správně onemocnění nebo lékům, které potlačují imunitní systém; viz též bod “Další přípravky a
přípravek Mayzent”• jestliže jste nikdy neprodělalse u Vás objeví plané neštovice během léčby přípravkem Mayzent, může být vyšší riziko
komplikací. Váš lékař může před zahájením léčby požadovat očkování proti planým neštovicím.
• jestliže plánujete nechat se očkovat. Váš lékař Vám poradí, jak postupovat přípravky a přípravek Mayzent”• jestliže jste trpělinfekcí nebo zánětem oka léčby a pravidelně v jejím průběhu. Přípravek Mayzent může vyvolat otok makuly která umožňuje vidět obrysy, barvy a detailymakulárního otoku je vyšší, pokud jste již dříve prodělal• jestliže máte cukrovku. Pravděpodobnost rozvoje makulárního otoku cukrovkou vyšší.
• jestliže trpíte kterýmkoliv z následujících stavů závažná srdeční choroba, nepravidelný nebo nenormální srdeční puls nebo jiná choroba související s mozkovými cévami, pomalý srdeční puls, mdloby, poruchy
srdečního rytmu • jestliže máte závažné dýchací potíže během spánku • jestliže máte vysoký krevní tlak, který nelze snížit léčivými přípravky. Váš krevní tlak bude nutné
pravidelně sledovat.
• jestliže máte potíže s játry. Před předepsáním přípravku Mayzent může Váš lékař požadovat
vyšetření krve kvůli kontrole funkce jater.
• jestliže byste mohla otěhotnět, protože siponimod může při užívání během těhotenství poškodit
nenarozené dítě. Předtím než se začnete léčit, Vám lékař vysvětli riziko a požádá Vás o provedení
těhotenského testu, aby se ujistiljejím ukončení musíte používat účinnou antikoncepci Pokud se Vás tyto případy týkají, informujte svého lékaře předtím, než začnete přípravek Mayzent
užívat.


Na co je potřeba dbát během užívání přípravku Mayzent
Pokud se objeví během užívání přípravku Mayzent cokoliv z následujícího, informujte neprodleně
svého lékaře, může se jednat o závažný stav:
• jestliže máte infekci. Přípravek Mayzent snižuje počet bílých krvinek ve Vaší krvi. Bílé krvinky
bojují proti infekci, takže se infekce může objevit mnohem snadněji během užívání přípravku
Mayzent život ohrožující.
• jestliže si myslíte, že se roztroušená skleróza nové nebo neobvyklé příznaky. Velmi vzácná mozková infekce nazývaná progresivní
multifokální leukoencefalopatie pacientů užívajících přípravky jako je přípravek Mayzent nebo jiné léky určené k léčbě RS.
• jestliže máte horečku, cítíte se jako byste mělztuhlostí šíje, přecitlivělostí na světlo, pocitem na zvracení nebo zmateností. Může se jednat o
příznaky zánětu mozkových blan a/nebo encefalitidy vyvolaného virovou nebo plísňovou infekcí
• jestliže zpozorujete změny vidění, například pokud se střed Vašeho zrakového pole rozmaže nebo
jsou v něm stíny, uprostřed Vašeho zrakového pole se objeví slepá skvrna nebo máte problémy
s viděním barev nebo jemných detailů. To mohou být příznaky makulárního otoku. V počátečních
stádiích makulárního otoku nemusíte pozorovat žádné příznaky, a ten může vyvolat podobné
zrakové příznaky jako ataka roztroušené sklerózy požádat, abyste podstoupilMayzent, a možná opakované vyšetření i později. Pokud je makulární otok potvrzen, může Vám
lékař doporučit ukončení léčby přípravkem Mayzent.
• jestliže máte příznaky jako náhlý nástup silných bolestí hlavy, zmatenost, křeče a poruchy zraku.
Ty mohou být příznaky stavu zvaného posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom • jestliže máte příznaky jako nevysvětlitelný pocit na zvracení, zvracení, únava, zežloutnutí kůže
nebo bělma očí nebo abnormálně tmavé moči. To může být příznakem problémů s játry.
• pokud si všimnete jakýchkoli kožních uzlíků otevřených lézí, které se nehojí během několika týdnů.

Pomalá srdeční činnost a nepravidelná srdeční činnost
Během prvních dní léčby může přípravek Mayzent zpomalit srdeční činnosti. Nemusíte cítit nic nebo
můžete mít závratě nebo se cítit unavenýpuls. Pokud cokoliv naznačuje, že u Vás existuje větší riziko výskytu těchto projevů, Váš lékař může
rozhodnout o nutnosti podrobnějšího sledování na začátku léčby, může Vás nejdříve odeslat ke
specialistovi na onemocnění srdce

Testy před zahájením léčby a během léčby
Jak rychle se tento přípravek v těle rozkládá vyžadují různou dávku. Před zahájením léčby proto Váš lékař provede test z krve nebo ze slin, aby
zjistil, jaká dávka je pro Vás nejlepší. Ve vzácných případech může výsledek testu znamenat, že nesmíte
přípravek Mayzent užívat.

• Krevní obraz
Požadovaným účinkem léčby přípravkem Mayzent je snížení množství bílých krvinek ve Vaší krvi. To
se obvykle vrátí k normálu do 3-4 týdnů po ukončení léčby. V případě potřeby krevních testů, sdělte
lékaři, že užíváte přípravek Mayzent. V opačném případě nemusí být pro lékaře možné porozumět
výsledkům testu a u určitých typů krevních testů může lékař potřebovat odebrat více krve, než je
obvyklé.

Před zahájením léčby přípravkem Mayzent Váš lékař potvrdí, zda máte v krvi dostatek bílých krvinek a
může chtít kontrolu pravidelně opakovat. V případě, že nemáte dostatek bílých krvinek, Váš lékař může
snížit dávku přípravku Mayzent nebo přípravek vysadit.

Před zahájením léčby bude Vaše krev rovněž testována kvůli zjištění funkce jater.

Rakovina kůže
U pacientů s RS léčených přípravkem Mayzent byly hlášeny případy rakoviny kůže. Okamžitě se
poraďte se svým lékařem, pokud si všimnete jakýchkoli kožních uzlíků uzlíkůmohou zahrnovat abnormální růst nebo změny kožní tkáně změnou barvy, tvaru nebo velikosti v průběhu času. Před zahájením léčby přípravkem Mayzent je nutné
provést kožní vyšetření, aby se zjistilo, zda máte nějaké kožní uzlíky. Lékař bude během léčby
přípravkem Mayzent také pravidelně provádět kožní vyšetření. Pokud se u Vás objeví problémy s
pokožkou, může Vás lékař odkázat na dermatologa, který po konzultaci může rozhodnout, že je
důležité, abyste byl
Expozice slunečnímu záření a ochrana před sluncem
Přípravek Mayzent oslabuje Váš imunitní systém. To může zvýšit riziko vzniku kožních nádorů. Musíte
omezit expozici slunečnímu a UV záření prostřednictvím:
• nošení vhodného ochranného oděvu.
• pravidelné aplikace opalovacích krémů s vysokým stupněm ochrany proti UV záření.

Zhoršení RS po přerušení léčby přípravkem Mayzent
Nepřestávejte užívat přípravek Mayzent ani si neměňte dávku, aniž byste se předtím poradillékařem.

Neprodleně informujte lékaře, pokud se domníváte, že se Vaše RS zhoršuje po vysazení přípravku
Mayzent
Starší pacienti Zkušenosti s použitím přípravku Mayzent u starších pacientů nejsou k dispozici. Poraďte se se svým
lékařem, pokud máte jakékoliv otázky.

Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem a dospívajícím do 18 let, protože nebyl dosud u této věkové skupiny
studován.


Další léčivé přípravky a přípravek Mayzent
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalnebo které možná budete užívat. Informujte svého lékaře, pokud užíváte kterýkoliv z následujících léků:
• léky na nepravidelnou srdeční činnost, jako jsou amiodaron, prokainamid, chinidin, nebo sotalol.
Váš lékař se může rozhodnout nepředepsat přípravek Mayzent, protože by mohl zesílit účinek na
nepravidelný srdeční rytmus.
• léky, které zpomalují srdeční rytmus jako diltiazem nebo verapamil přípravků nazývaných blokátory vápníkových kanálůmůže odeslat ke kardiologovi, protože může být nutné změnit Vaše léky, protože přípravek
Mayzent může též zpomalit srdeční činnost v prvních dnech léčby. Pokud užíváte betablokátory,
jako jsou atenolol nebo propranolol, může Vás lékař požádat o dočasné vysazení těchto přípravků
do doby, než dosáhnete plné denní dávky přípravku Mayzent.
• léky, které ovlivňují imunitní systém, jako jsou chemoterapie, imunosupresiva nebo jiné léky k
léčbě RS. Váš lékař Vás může požádat o vysazení těchto přípravků, aby se zabránilo zesílení
účinků na imunitní systém.
• vakcíny. Pokud je nutné očkování, poraďte se nejprve s lékařem. Během léčby přípravkem
Mayzent a až 4 týdny po jejím skončení nemáte být očkován• flukonazol a některé další přípravky mohou zvyšovat hladinu přípravku Mayzent v krvi a
nedoporučuje se je užívat v kombinaci s přípravkem Mayzent. Váš lékař Vám v takovém případě
poradí.
• karbamazepin a některé další přípravky mohou snižovat hladinu přípravku Mayzent v krvi a
mohou mu tak bránit ve správném působení. Váš lékař Vám s tím poradí.
• modafinil a některé další přípravky mohou snižovat hladinu přípravku Mayzent v krvi některých
pacientů a mohou mu tak bránit ve správném působení. Váš lékař Vám poradí, pokud se Vás to
týká.
• fototerapie UV světlem nebo fotochemoterapie PUVA. Léčba UV světlem během užívání
přípravku Mayzent může zvýšit riziko vzniku kožních nádorů.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Neužívejte přípravek Mayzent během těhotenství, pokud se snažíte otěhotnět nebo jste žena, která může
přijít do jiného stavu a nepoužívá účinnou antikoncepci. Pokud je přípravek Mayzent užíván během
těhotenství, existuje riziko poškození nenarozeného dítěte. Pokud jste žena, která může otěhotnět, lékař
Vám vysvětlí toto riziko před zahájením léčby přípravkem Mayzent a požádá Vás, abyste si provedla
těhotenský test k vyloučení možného těhotenství. Během užívání přípravku Mayzent a nejméně 10 dní
po jeho ukončení musíte používat účinnou antikoncepci, abyste neotěhotněla. Poraďte se se svým
lékařem o spolehlivých metodách antikoncepce.

Pokud otěhotníte během léčby přípravkem Mayzent, okamžitě informujte svého lékaře. Váš lékař
rozhodne o zastavení léčby provedena speciální vyšetření narozením dítěte.

Během léčby přípravkem Mayzent nemáte kojit. Přípravek Mayzent může přecházet do mateřského
mléka a existuje riziko závažných nežádoucích účinků na dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Váš lékař Vám řekne, zda Vaše onemocnění umožňuje, abyste mohlprostředky a obsluhovat stroje. Neočekává se, že by přípravek Mayzent ovlivnil Vaše schopnosti řídit
dopravní prostředky a obsluhovat stroje, pokud již užíváte léčebnou dávku. Na začátku léčby můžete
občas pociťovat závratě. První den léčby přípravkem Mayzent neřiďte a neobsluhujte stroje.


Přípravek Mayzent obsahuje laktózu a sójový lecithin
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
přípravek užívat.

Jestliže jste alergický

3. Jak se přípravek Mayzent užívá

Léčba přípravkem Mayzent musí být sledována lékařem, který má zkušenosti s léčbou roztroušené
sklerózy.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse svým lékařem.

Jaké množství přípravku Mayzent užívat
Zahájení léčby
Obdržíte titrační balení, s nímž se bude dávka postupně zvyšovat během 5 dnů. Dodržujte pokyny
uvedené na obalu
Účelem titrační fáze je snížit riziko nežádoucích účinků na srdce na začátku léčby. Váš lékař Vás může
pozorně sledovat na začátku léčby, pokud existuje riziko, že se Váš tep zpomalí nebo bude
nepravidelný.

Titrační balení

Den Dávka Počet užitých tablet přípravku
Mayzent 0,25 mg
Den 1 0,25 mg 1 tableta
Den 2 0,25 mg 1 tableta
Den 3 0,5 mg 2 tablety
Den 4 0,75 mg 3 tablety
Den 5 1,25 mg 5 tablet

Šestý den změníte dávkování na Vaši pravidelnou léčebnou dávku.

V prvních 6 dnech léčby se doporučuje užívat tablety ráno s jídlem nebo nalačno.

Léčebná dávka
Doporučená dávka je 2 mg jednou denně jídla.

Váš lékař Vám může doporučit, abyste užívalMayzent 1 mg nebo čtyři tablety přípravku Mayzent 0,25 mgzahájením léčby ukázal, že Vaše tělo odbourává přípravek Mayzent pomalu a během léčby“0,25mg 5. den titrační fáze, jak je uvedeno výše.

Mayzent je určen k podání ústy. Tabletu zapíjejte vodou.

Jestliže jste užilPokud jste užilz balení s léčebnou dávkou namísto titračního balení, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Váš lékař se
může rozhodnout, že Vás bude sledovat.

Jestliže jste zapomnělPokud během prvních 6 dnů léčby zapomenete kterýkoliv den užít dávku, kontaktujte svého lékaře
dříve, než užijete další dávku. Váš lékař Vám bude muset předepsat nové titrační balení. Budete muset
znovu zahájit léčbu dnem 1.

Jestliže vynecháte dávku, když jste již na pravidelné léčebné dávce vzpomenete. Pokud je téměř čas na další dávku, neužívejte vynechanou dávku a pokračujte jako
obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilzapomnělužijete další dávku. Váš lékař Vám bude muset předepsat nové titrační balení a budete muset znovu
zahájit léčbu dnem 1.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Mayzent ani si neměňte dávku, aniž byste se předtím poradillékařem.

Přípravek Mayzent zůstává ve Vašem těle až 10 dní poté, co jej přestanete užívat. Počet Vašich bílých
krvinek Nežádoucí účinky popsané v této příbalové informaci se během této doby mohou stále objevit „Možné nežádoucí účinky“ v bodě 4
Pokud musíte začít znovu užívat přípravek Mayzent po více než 4 dnech ode dne, kdy jste jej přestalužívat, Váš lékař Vám předepíše nové titrační balení a budete muset znovu zahájit léčbu dnem 1.

Ihned informujte svého lékaře, pokud si myslíte, že se Vaše RS zhoršuje po ukončení léčby přípravkem
Mayzent.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento léčivý přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné
Časté • Vyrážka s malými tekutinou naplněnými puchýřky, které se objevují na zarudlé kůži virového infekčního onemocnění zvaného pásový opar, které mohou být závažné• Typ rakoviny kůže nazývaný bazocelulární karcinom uzlík, i když může mít i jiné formy.
• Horečka, bolest v krku a/nebo vřídky v důsledku infekce • Křeče, epileptické záchvaty
• Poruchy zraku, jako jsou stín nebo slepá skvrna ve středu zraku, rozmazané vidění, problémy
s viděním barev nebo detailů sítnice v zadní části oka• Nepravidelný srdeční tep • Pomalý tep

Méně časté • Typ rakoviny kůže nazývaný spinocelulární karcinom, který se může projevovat jako pevný
červený uzlík, vřídek s krustou nebo nový vřídek na již existující jizvě

Pokud se objeví některý z těchto stavů, okamžitě informujte svého lékaře.

Není známo • Kryptokokové infekce nebo virem varicella zosterspolečně se ztuhlou šíjí, citlivostí na světlo, pocitem na zvracení • Vzácná infekce mozku nazývaná progresivní multifokální leukoencefalopatie PML mohou být podobné jako u RS, jako je slabost nebo změny vidění, ztráta paměti, potíže s
myšlením nebo potíže s chůzí.

Další možné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky zahrnují níže uvedené účinky. Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků
stane závažným, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Velmi časté • Bolest hlavy
• Vysoký krevní tlak • Krevní testy vykazující vyšší hladiny jaterních enzymů

Časté • Nové pigmentové skvrny
• Závrať
• Mimovolní třes těla
• Průjem
• Pocit na zvracení
• Bolest rukou nebo nohou
• Oteklé ruce, kotníky, nohy nebo dolní končetiny • Slabost
• Výsledky funkčních testů plic vykazující sníženou funkci

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání
více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Mayzent uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce/blistru za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že balení je poškozené nebo vykazuje známky
manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Mayzent obsahuje
• Léčivou látkou je siponimod.

Mayzent 0,25 mg potahované tablety
• Jedna tableta obsahuje 0,25 mg siponimodu • Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktózy v bodu 2“křemičitý.
Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý černý oxid železitý sójový lecitin v bodu 2“
Mayzent 1 mg potahované tablety
• Jedna tableta obsahuje 1 mg siponimodu • Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktózy celulóza, krospovidon, glycerol-dibehenát, koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý černý oxid železitý sójový lecitin v bodu 2“
Mayzent 2 mg potahované tablety
• Jedna tableta obsahuje 2 mg siponimodu • Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktózy v bodu 2“křemičitý.
Potahová vrstva tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý červený oxid železitý sójový lecitin v bodu 2“
Jak přípravek Mayzent vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety přípravku Mayzent 0,25 mg jsou světle červené, okrouhlé, s logem společnosti na
jedné straně a “T” na druhé straně.

Potahované tablety přípravku Mayzent 1 mg jsou fialově bílé, okrouhlé, s logem společnosti na jedné
straně a “L” na druhé straně.

Potahované tablety přípravku Mayzent 2 mg jsou světle žluté, okrouhlé, s logem společnosti na jedné
straně a “II” na druhé straně.

Přípravek Mayzent 0,25 mg potahované tablety je dostupný v následujících velikostech balení:
• titrační balení jako pouzdro obsahující 12 tablet a
• balení obsahující 84 nebo 120 tablet.

Přípravek Mayzent 1 mg potahované tablety je dostupný v balení obsahujícím 28 nebo 98 tablet.

Přípravek Mayzent 2 mg potahované tablety je dostupný v balení obsahujícím 14, 28 nebo 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 90429 Norimberk
Německo

Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.