Zykalor

Farmakoterapeutická skupina: jiná antipsychotika, ATC kód: N05AXMechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy typu I je zprostředkovaná
kombinací částečného agonizmu na dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1A receptorech
a antagonizmu na serotoninových 5-HT2A receptorech. Na zvířecích modelech dopaminergní
hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní
hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu
k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A receptorům a mírnou afinitu
k dopaminovým D4, serotoninovým 5-HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým Hreceptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou vazební afinitu k místu zpětného vychytávání
serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu
mohou být vysvětleny interakcí s jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo
serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí
Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4 až 6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo
s aripiprazolem spojeno větší statisticky signifikantní zlepšení psychotických příznaků ve srovnání
s placebem.
Aripiprazol je účinný v udržení klinického zlepšení během pokračovací léčby u dospělých pacientů,
kteří reagovali na iniciální léčbu. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících
pacientů zachovávajících si odpověď na léčbu léčivým přípravkem po dobu 52 týdnů podobný v obou
skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na
aripiprazolu (43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo užito aktuálního
skóre na hodnotící škále, včetně PANSS a hodnotící škály deprese podle Montgomeryho-Asbergové
(MADRS), ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.
V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 %
u placeba.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti.
V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní klinické studii schizofrenie, kontrolované olanzapinem,
která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem nárůst tělesné
hmotnosti, mělo nejméně 7 % nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg
při výchozí tělesné hmotnosti ∼80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18, nebo 13 %
hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených pacientů).
Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triglyceridů, vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) a nízkodenzitního lipoproteinu (LDL).
Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripiprazolem (n=28 242).
Výskyt hyperprolaktinémie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
(0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do
výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.
Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem byl
0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.
Manické epizody u bipolární poruchy typu I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných studiích monoterapie s flexibilním dávkováním, které
zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy typu I, vykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během 3 týdnů. Tyto studie
zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v rychlých cyklech.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy typu I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.
Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných studiích monoterapie u pacientů
s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy typu I, s nebo bez psychotických symptomů,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování účinku
srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala
srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi
mánie ve 12. týdnu.
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy typu I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali
na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,
vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů
než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.
Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací, vykázal
aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie,
avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.
V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy typu I, kteří dosáhli udržované remise (Youngova škála mánie (YMRS) a MADRS
s celkovým skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo
valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu
ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako
adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale
neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě
prokázal vyšší účinnost oproti placebu měřenou pomocí globální klinické škály celkového dojmu –
verze pro bipolární poruchu (CGI-BP) a škály závažnosti onemocnění (SOI, mánie).
V této studii pacienti léčeni buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii podstoupili
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady
a s aripiprazolem nebo placebem ve dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny
v randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo +
valproát.
Podle Kaplan-Meiera byl výskyt rekurence k jakékoliv epizodě nálad při adjuvantní terapii 16 %
u kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo +
lithium a 19 % pro placebo + valproát.
Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících se schizofrenií (17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno větší, statisticky
signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené
populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.
V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů
s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n=146; věk 13–17 let) byl statisticky významný rozdíl ve
výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a placebo
(37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242-0,879) v celé
populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let ve
srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro mladší skupinu
(13–14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině (aripiprazol, n=29; placebo,
n=12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až 1,628) neumožnil učinit závěry
ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR ve starší
podskupině (aripiprazol, n=69; placebo, n=36) byl 0,242 až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný
účinek u starších pacientů.
Manické epizody u bipolární poruchy typu I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí
a dospívajících (10–17 let) splňujících DSM-IV kritéria (Diagnostická a statistická příručka mentálních
poruch) pro bipolární poruchu typu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy nebo
bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre ≥20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení
primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.
Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání
s placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.
K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou 30 mg
extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %).
Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u pacientů
léčených placebem.
Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u pediatrických pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s flexibilní dávkou (2–15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, 10 nebo
15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno dávkou
mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvyšováno o 5 mg/den v týdenních přírůstcích až
do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol prokázal statisticky
lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici podrážděnosti v kontrolním listu problematického
chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto
zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval nárůst tělesné hmotnosti a změny
v prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů.
Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu
u děvčat (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem
kontrolovaných studiích byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.
Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po stabilizační
fázi na aripiprazolu (2–15 mg/den) v délce 13–26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí buď dále
udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Výskyt relapsu podle
Kaplana-Meiera činil v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu během
16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný přírůstek hmotnosti
během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve
výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi (16 týdnů) studie.
Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 % pacientů, přičemž výskyt
tremoru dosahoval 6,5 %.
Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol:
n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii
s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v rozsahu 5 mg/den
až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7–17 let a jejich průměrné celkové skóre
tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu
bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg)
ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.
V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji
byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční
dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 - 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo
29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím
stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.
V obou těchto krátkodobých studiích nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s ohledem
na rozsah léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími se
psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti
a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s aripiprazolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a v léčbě
bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).