Yuflyma

Souhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po
dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým a
dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou artritidou a entezopatickou artritidouspondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu ASpacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou a pacienty s hidradenitis suppurativa a
uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených adalimumabem a
801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované
části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících
kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce dýchacích cest a sinusitidaotoky
U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté jako adalimumab ovlivňují
imunitní systém, a jejich užití může zhoršovat obranyschopnosti organismu vůči infekci a
rakovinnému bujení.
U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život ohrožující infekce TBC
Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se
vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních
chorob, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace

Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné
tem, které byly pozorovány u dospělých pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období
postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu v tabulce 7 dále:
velmi časté 1/10 000 do < 1/1000nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč
jednotlivými indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička orgánových systémů vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu,
v bodech 4.3, 4.4 a 4.8.

Tabulka Nežádoucí účinky
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace* Velmi časté Infekce dýchacích cest a horních cest dýchacích, pneumonie,
sinusitidy, faryngitidy, nazofaryngitidy a
pneumonie vyvolané herpetickými viry
Časté Systémové infekce chřipkystřevní infekce infekce kůže a měkkých tkání paronychia, celulitidy, impetiga, nekrotizující
fasciitidy a herpes zosterušní infekce,
orální infekce herpes a zubních infekcíinfekce reprodukčního systému vulvovaginální myotické infekceinfekce močových cest plísňové infekce,
kloubní infekce

Méně časté Neurologické infekce meningitidyoportunní infekce a tuberkulóza kokcidiomykózy, histoplasmózy a infekcí
způsobených mycobacterium avium complexbakteriální infekce,
oční infekce,
divertikulitida1
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené cysty a polypy
Časté Karcinom kůže vyjma melanomu karcinomu z bazálních buněk a skvamózního
karcinomubenigní neoplázie

Méně časté Lymfom**,
novotvary solidních orgánů prsu, plicní neoplázie a neoplázie štítné žlázymelanom**

Vzácné Leukémie1Není známo Hepatosplenický T-buněčný lymfom1karcinom z Merkelových buněk
Kaposiho sarkom

Poruchy krve a lymfatického
systému*
Velmi časté Leukopenie agranulocytózyanémie

Časté Leukocytóza,
trombocytopenie,

Méně časté Idiopatická trombocytopenická purpura

Vzácné Pancytopenie

Poruchy imunitního
systému*
Časté Hypersenzitivita,
alergie
Méně časté Sarkoidóza1vaskulitida
Vzácné

Anafylaxe1Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Zvýšení lipidů

Časté Hypokalemie,
zvýšení kyseliny močové,
abnormální hladina sodíku v krvi,
hypokalcemie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratace
Psychiatrické poruchy Časté Alterace nálady úzkost,
nespavost
Poruchy nervového
systému*
Velmi časté Bolest hlavy

Časté Parestezie migréna,
útlak nervových kořenů

Méně časté Cévní mozková příhoda1třes,neuropatie

Vzácné Roztroušená skleróza,
demyelinizační poruchy neuritida, Guillain-Barré syndrom
Poruchy oka Časté Poruchy zraku,
konjunktivitida,
blefaritida,
otoky oka

Méně časté Diplopie

Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo

Méně časté Ztráta sluchu,
tinitus

Srdeční poruchy* Časté Tachykardie,

Méně časté Infarkt myokardu1arytmie,
městnavé srdeční selhání

Vzácné Srdeční zástava

Cévní poruchy Časté Hypertenze,
záchvaty zrudnutí,
hematomy

Méně časté Aneurysma aorty,
cévní arteriální okluze,
tromoflebitida

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy*
Časté Astma,
dyspnoe,
kašel

Méně časté Plicní embolie,1intersticiální plicní choroba,
chronická obstrukční plicní nemoc,
pneumonitida,
pleurální výpotek1
Vzácné Plicní fibróza1
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Bolest břicha,
nauzea a zvracení

Časté Krvácení z GI traktu,
dyspepsie,
gastroesofageální refluxní choroba,
sicca syndrom

Méně časté Pankreatitida,
dysfagie,
edém obličeje

Vzácné Perforace střeva1
Poruchy jater a žlučových
cest*
Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů

Méně časté Steatóza jater,
cholecystitida a cholelithiáza,
zvýšení bilirubinu

Vzácné Hepatitida,
reaktivace hepatitidy B1autoimunní hepatitida1
Není známo Selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Rash
Časté Nový výskyt nebo zhoršení psoriázy palmoplantární pustulózní psoriázyurtikarie,
tvorba modřin dermatitida onychoklázie,
hyperhidróza,
alopecie1pruritus

Méně časté Noční pocení,
zjizvení

Vzácné





Není známo
Erythema multiforme1Stevensův-Johnsonův syndrom1angioedém1kožní vaskulitida1lichenoidní kožní reakce1
Zhoršení příznaků dermatomyozitidy1Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest

Časté Svalové spasmy kreatinfosfokinázy v krvi
Méně časté Rhabdomyolýza,
systémový lupus erythematodes

Vzácné Lupus-like syndrom1
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Poškození ledvin,
hematurie

Méně časté Nykturie

Poruchy reprodukčního
systému a prsu

Méně časté Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace*
Velmi časté Reakce v místě injekčního vpichu erytému v místě vpichu injekce
Časté Bolest na hrudi,
edém,
pyrexie1
Méně časté Záněty

Vyšetření * Časté Poruchy koagulace a krvácení prodloužení aktivovaného parciálního
tromboplastinového časupozitivní test autoprotilátek proti dvoušroubovici DNAzvýšení laktátdehydrogenázy v krvi

Není známo Zvýšení tělesné hmotnosti2Poranění, otravy a
procedurální komplikace

Časté Poruchy hojení

* další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.** včetně otevřené fáze prodloužených studií
120,3 do 1,0 kg v indikacích pro dospělé v porovnání s během léčby po dobu 4–6 měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž v
dlouhodobých prodloužených studiích, které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí
přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou.
Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s protizánětlivým účinkem
adalimumabu.

Hidradenitis suppurativa

Bezpečnostní profil u pacientů s hidradenitis suppurativa léčených adalimumabem jednou týdně byl
v souladu se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Uveitida

Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu
se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě vpichu

V klíčových kontrolovaných studiích se u 12,9 % dětských a dospělých pacientů léčených
adalimumabem vyvinuly reakce v místě vpichu v porovnání se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě injekčního
vpichu nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku.

Infekce

V klíčových kontrolovaných studiích se u dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem
vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve
frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů
pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok a u
pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly
hlášeny závažné infekce mimoplicní histoplasmóza, blastocystóza, kokcidioidomykóza, pneumocystóza, kandidóza,
aspergilóza a listeriózaléčby a mohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.

Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou
malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc
pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií
s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly
pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80 pacientoroků léčby v průběhu studie
s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. Žádné malignity nebyly
pozorovány u 93 pediatrických pacientů při expozici 65,3 pacientoroků léčby v průběhu studie
s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou. U 60 pediatrických pacientů
s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického hodnocení
s adalimumabem u pediatrických pacientů s uveitidou.

V průběhu kontrolovaného období klíčových klinických studii u dospělých pacientů s adalimumabem,
v trváni nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou,
ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou
artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou
pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže,
s četností výskytu 6,8 s četnosti jejich výskytu 6,3 s adalimumabem zahrnovala 5291 pacientů a 3444 pacientů bylo v kontrolní skupině trváni léčby byla 4,0 měsíce u adalimumabu a 3,8 měsíce u pacientů léčených kontrolouvýskytu kožních karcinomů nemelanomového typu na 1000 pacientoroků u pacientů léčených adalimumabem a 3,2 v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se dlaždicobuněčný karcinom vyskytoval s četností
2,7 adalimumabem a 0,6 lymfomů adalimumabem a 0,6
Když se zkombinuji kontrolovaná období těchto studii a probíhající a ukončené otevřené rozšířené
fáze studií s průměrnou délkou trváni přibližně 3,3 let, zahrnující 6 427 pacientů a více než
26 439 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy a
nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1000 pacientoroků. Pozorovaná četnost výskytu
nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1000 pacientoroků a pozorovaná
četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především u
pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech hlášených malignit přibližně 2,7 na
1000 pacientoroků léčby. Hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila
přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1000 pacientoroků léčby
U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy
hepatosplenického T-buněčného lymfomu
Autoprotilátky

U pacientů bylo prováděno vyšetření na autoprotilátky v různých časových intervalech studií I –
V s revmatoidní artritidou. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem a u
8,1 % pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry
antinukleárních protilátek, zjištěny pozitivní titry v týdnu 24 léčby. U dvou pacientů
z 3 441 nemocných léčených adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou
došlo k rozvoji klinických příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému
lupusu. Po vysazení léčby došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji
lupózní nefritidy či symptomů postiženi centrálního nervového systému.

Hepatobiliární poruchy

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem, zaměřených na revmatoidní artritidu a
psoriatickou artritidu, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení
ALT ≥ 3 x ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním
přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní
idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se
objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů
léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání
methotrexátu. Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo ve fázi 3 klinické studie s adalimumabem
u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou a
ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥
x ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním
přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která
hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po
hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 ULN u 2,6 %

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po
sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 1,8 %
pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 x ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických
pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem v týdnu 2, následované 40 mg jednou týdně počínaje týdnem 4se sledovanou dobou trvání v rozmezí od 12 do 16 týdnů se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 0,3 %
pacientů léčených adalimumabem a u 0,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem 40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě
terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 x ULN u 2,4 % pacientů léčených
adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolované klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou
jednou za dva týdny v týdnech 0 a 1, a 1,2 mg/kg 2,4 mg/kg 80 mg
V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve
většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně
jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida,
včetně autoimunní hepatitidy.

Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích hodnotících léčbu Crohnovy choroby u dospělých byl pozorován vyšší výskyt malignit a
závažných infekcí při kombinaci adalimumabu s azathioprin/6merkaptopurinem než u adalimumabu
samotného.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.