Yescarta

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní údaje uvedené v tomto bodě pochází od celkem 397 dospělých pacientů léčených
přípravkem Yescarta ve třech multicentrických pivotních klinických studiích klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh lékařsky zhodnocené jako přiměřeně přisouzené
axikabtagenu ciloleucelu.

Relabující nebo refrakterní DLBCL, PMBCL a DLBCL původem z folikulárního lymfomu po dvou
nebo více liniích systémové léčby
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-1 popisují zkušenosti s expozicí přípravku Yescarta ve studii
fáze 1/2, v níž bylo 108 pacientů léčeno CAR-pozitivními T-buňkami v doporučené dávce podle
tělesné hmotnosti. Popsané údaje jsou z 54měsíční analýzy následného sledování, kde medián
skutečné doby následného sledování byl 23,5 měsíce
Nejvýznamnějšími a často se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 51 % pacientů. Nejčastější závažné nežádoucí účinky zahrnovaly encefalopatii infekce
Nejčastější encefalopatii infekci stupně zahrnovaly lymfopenii a trombocytopenii
DLBCL a HGBL, které relabují do 12 měsíců po dokončení první linie chemoimunoterapie nebo jsou
na ni refrakterní
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-7 vycházejí z expozice přípravku Yescarta ve studii fáze 3, ve
které dostávalo 170 pacientů CAR-pozitivní T-buňky v doporučené dávce na základě tělesné
hmotnosti. Zde popsané údaje jsou z analýzy, v níž byl medián skutečného trvání následného
sledování 23,2 měsíce
Nejzávažnějšími a nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 54 % pacientů. Nejčastější zahrnovaly CRS horečku
Nejčastější encefalopatii infekci lymfopenii
Folikulární lymfom po třech nebo více liniích systémové léčby
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-5 popisují zkušenosti s expozicí přípravku Yescarta ve studii
fáze 2, v níž bylo 119 pacientů s relabujícím/refrakterním FL léčeno CAR-pozitivními T-buňkami
v doporučené dávce podle tělesné hmotnosti. Popsané údaje jsou z 24měsíční analýzy následného
sledování, kde medián skutečné doby následného sledování byl 25,9 měsíce
Nejvýznamnějšími a často se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS a encefalopatie
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 45 % pacientů. Nejčastější zahrnovaly encefalopatii a bakteriální infekce
Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky encefalopatii infekci lymfopenii
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly identifikovány u pacientů vystavených přípravku
Yescarta ve studii ZUMA-1 a z postmarketingových hlášení. Tyto účinky jsou uvedeny dle třídy orgánových systémů a četnosti.
Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku Yescarta*

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Infekce a infestace  
neurčenými patogeny
Virová infekce
Bakteriální infekce 
ČastéTřídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Febrilní neutropenie#
Neutropenie#
Lymfopenie#
Leukopenie#
Anemie#
Trombocytopenie⌀ 
ČastéPoruchy imunitního systému 
Snížené hladiny imunoglobulinůČastéMéně častélymfohistiocytóza⨪ 
Poruchy metabolismu a výživy 
Hypofosfatemie#
Hyperurikemie#***
Hyperglykemie#
SníženáýDVWp +\SRNDOHPLH#
+\SRNDOFHPLH#
Hypoalbuminemie#
Dehydrataced
Snížení tělesné hmotnosti 
Psychiatrické poruchy 
Insomnie 
ČastéAfektivní poruchaf
3RUXFK\ 9HOPL7U HPRUK
Bolest hlavyi
Závraťj
ýDVWp $WD[LHN
VWDWXVHemiparéza
Obrna lícního nervul
Periferní neuropatiem
Myoklonus 
Méně častéEdém míchy
Myelitida
Dyskalkulie 
Poruchy oka 
Srdeční poruchy 
Arytmiep
ýDVWp 6UGHþQt6UGHþQtCévní poruchy 
Hypertenze  
ČastéTřídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Kašelt
Časté Respirační selháníu
Hypoxiev
Pleurální výpotek
Plicní edém
Dyspnoew
Nosní zánětx
*DVWURLQWHVWLQiOQt 9HOPL3U
$MHP\
Zácpa
Bolest břichaz
Nauzea 
ČastéSucho v+HSDWRELOLiUQt 9HOPLDPLQRWUDQVIHUi]bb
ČastéPoruchy kůže a podkožní tkáně 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Muskuloskeletální bolestff
0pQ
3RUXFK\ ýDVWp 3RUXFKD&HONRYp 9HOPLÚnavajj
Zimnice 
ČastéMéně častédysfunkce 
⨀studií ZUMA-1, ZUMA-5 a ZUMA-7 a ze zkušeností po uvedení na trh.
** Hemofagocytární lymfohistiocytóza byla hlášena při sledování CRS.
*** Hyperurikemie byla identifikována ze sdružené analýzy 227 dospělých pacientů léčených přípravkem Yescarta ve studii
ZUMA-1 a ZUMA-5.
**** Dysfagie byla hlášena při sledování neurologické toxicity a encefalopatie.
# Frekvence založena na laboratorním parametru 3. nebo vyššího stupně.

a Koagulopatie zahrnuje koagulopatii, snížený fibrinogen v krvi, zvýšený fibrinogen v krvi, diseminovanou intravaskulární
koagulaci, hypofibrinogenemii, zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr, sníženou hladinu protrombinu, prodloužený
protrombinový čas.
b Snížená hladina imunoglobulinů zahrnuje snížený imunoglobulin G v krvi, hypogamaglobulinemii.
c Snížená chuť k jídlu zahrnuje sníženou chuť k jídlu, hypofagii.
d Dehydratace zahrnuje dehydrataci, hypovolemii.
e Delirium zahrnuje delirium, agitovanost, bludy, dezorientaci, halucinace, neklid.
f Afektivní porucha zahrnuje impulzivní chování, změnu nálady, depresi, panickou ataku.
g Encefalopatie zahrnuje encefalopatii, agrafii, změnu stavu vědomí, amnézii, afázii, afonii, apraxii, kognitivní poruchu,
stav zmatenosti, snížený stupeň vědomí, poruchu pozornosti, dysartrii, dysgrafii, dyskinezi, dyspraxii, hypersomnii,
neurotoxický syndrom související s polékovou aktivací imunitních efektorových buněk, letargii, leukoencefalopatii, ztrátu
vědomí, poruchu paměti, duševní poruchy, změny duševního stavu, metabolickou encefalopatii, neurotoxicitu, pomalou
řeč, somnolenci, poruchu řeči, stupor, toxickou encefalopatii.
h Tremor zahrnuje tremor, titubaci hlavy.
i Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, nepříjemné pocity v hlavě, tenzní bolest hlavy.
j Závrať zahrnuje závrať, posturální závrať, presynkopu, synkopu, vertigo.
k Ataxie zahrnuje ataxii, poruchu rovnováhy, poruchu chůze.
l Obrna lícního nervu zahrnuje obrnu lícního nervu, parézu lícního nervu.
m Periferní neuropatie zahrnuje periferní neuropatii, alodynii, cervikální radikulopatii, hyperestezii, hypestezii, lumbární
radikulopatii, parestezii, periferní senzorickou neuropatii, obrnu nervus peroneus.
n Postižení zraku zahrnuje postižení zraku, hemianopsii, rozmazané vidění, sníženou zrakovou ostrost.
o Tachykardie zahrnuje tachykardii, syndrom posturální ortostatické tachykardie, sinusovou tachykardii.
p Arytmie zahrnuje arytmii, fibrilaci síní, flutter síní, atrioventrikulární blok, bradykardii, blokádu pravého Tawarova
raménka, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, extrasystoly, zrychlenou srdeční činnost, nepravidelnou
srdeční činnost, sinusovou bradykardii, supraventrikulární extrasystoly, supraventrikulární tachykardii, ventrikulární
arytmii, ventrikulární extrasystoly, ventrikulární tachykardii.
q Srdeční selhání zahrnuje srdeční selhání, akutní selhání levé komory, sníženou ejekční frakci, stresovou kardiomyopatii.
r Hypotenze zahrnuje hypotenzi, syndrom kapilárního úniku, diastolickou hypotenzi, hypoperfuzi, ortostatickou hypotenzi.
s Trombóza zahrnuje trombózu, trombózu axilární žíly, trombózu brachiocefalické žíly, hlubokou žilní trombózu, okluzi
zdravotnického prostředku, embolii, trombózu v. jugularis, periferní embolii, periferní ischemii, plicní embolii, trombózu
lienální žíly, trombózu ve zdravotnickém prostředku.
t Kašel zahrnuje kašel, produktivní kašel, syndrom kašle horních cest dýchacích.
u Respirační selhání zahrnuje respirační selhání, akutní respirační selhání.
v Hypoxie zahrnuje hypoxii, sníženou saturaci kyslíkem.
w Dyspnoe zahrnuje dyspnoe, námahovou dyspnoe.
x Nosní zánět zahrnuje alergickou rýmu, rinoreu.
y Průjem zahrnuje průjem, kolitidu, enteritidu.
z Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, břišní diskomfort, bolest dolní poloviny břicha, bolest horní poloviny břicha, břišní
citlivost, dyspepsii, epigastrický diskomfort.
aa Sucho v ústech zahrnuje sucho v ústech, suché rty.
bb Zvýšené aminotransferázy zahrnují zvýšené aminotransferázy, zvýšenou alaninaminotransferázu, zvýšenou
aspartátamintransferázu, zvýšené jaterní enzymy, hypertransaminasemii.
cc Hyperbilirubinemie zahrnuje hyperbilirubinemii, zvýšený bilirubin v krvi.
dd Vyrážka zahrnuje vyrážku, vyrážku v místě aplikace, dermatitidu, alergickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, erytém,
pruritus, erytematózní vyrážku, makulární vyrážku, makulo-papulární vyrážku, pruritickou vyrážku, pustulózní vyrážku,
kopřivku.
ee Motorická dysfunkce zahrnuje motorickou dysfunkci, mimovolní svalové kontrakce, svalovou rigiditu, svalové spazmy,
svalovou spasticitu, natažení svalu, svalovou ztuhlost, svalové záškuby, svalovou slabost.
ff Muskuloskeletální bolest zahrnuje muskuloskeletální bolest, artralgii, artróza, bolest zad, bolest kostí, bolest v boku,
bolest v tříslech, muskuloskeletální bolest hrudníku, myalgii, bolest krku, osteoartróza, bolest v končetině.
gg Porucha funkce ledvin zahrnuje akutní poruchu funkce ledvin, zvýšení kreatininu v krvi, selhání ledvin.
hh Horečka zahrnuje hypertermii, pyrexii.
ii Edém zahrnuje edém, edém obličeje, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, edém genitálu, periferní edém, periferní
otok, otok.
jj Únava zahrnuje únavu, astenii, sníženou aktivitu, malátnost.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom z uvolnění cytokinů
Ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 se CRS vyskytoval u 92 % pacientů. U osmi procent došlo k výskytu CRS stupně 3 nebo vyššího nástupu byl 3 dny devět procent care therapy
Ve studii ZUMA-5 se CRS vyskytl u 77 % pacientů. U šesti procent stupně 3 nebo vyššího stupně
Nejčastější nežádoucí účinky hypotenzi které mohou být spojeny s CRS, zahrnovaly pyrexii
Neurologické nežádoucí účinky
Ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 se neurologické nežádoucí účinky vyskytovaly u 63 % pacientů.
U dvaceti pěti procent nebo život ohrožujícípacientů. Medián doby do nástupu činil 6 dnů a k vyřešení došlo během 3 týdnů po infuzi u 66 % pacientů.

Ve studii ZUMA-5 se neurologické nežádoucí účinky vyskytly u 57 % pacientů. U šestnácti procent
Neurologické toxicity se vyskytly během prvních 7 dnů po infuzi u 65 % pacientů. Medián doby do
nástupu byl 7 dnů týdnů po infuzi u 60 % pacientů.

Nejčastější a delirium encefalopatii studii ZUMA-7 byla hlášena encefalopatie a tremor u 49 %, resp. 25 % pacientů léčených přípravkem
Yescarta v porovnání s 8 %, resp. 1 % léčených SOCT.

Další neurologické nežádoucí účinky v klinických hodnoceních byly hlášeny méně často a zahrnovaly
dysfagii
Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete v bodě 4.4.

Febrilní neutropenie a infekce
Febrilní neutropenie byla po podání infuze přípravku Yescarta pozorována u 10 % pacientů. Infekce se
vyskytly u 48 % pacientů. Infekce stupně 3 nebo vyššího vyskytly u 19 % pacientů. Infekce stupně 3 nebo vyššího způsobené blíže neurčeným patogenem,
bakteriální a virové infekce se vyskytly u 12 %, 6 % a 5 % pacientů v uvedeném pořadí. Nejčastějším
místem infekce způsobené blíže neurčeným patogenem byly dýchací cesty. Ve studii ZUMA-7 byla
hlášena febrilní neutropenie a virová infekce u 2 %, resp. 16 % pacientů léčených přípravkem
Yescarta v porovnání s 27 %, resp. 5 % léčenými SOCT. Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete
v bodě 4.4.

Dlouhotrvající cytopenie
Neutropenie vyskytly u 68 %, 31 % a 23 % pacientů v uvedeném pořadí. Dlouhotrvající ve 30. dni či déle12 % a 6 % pacientů v uvedeném pořadí. Ve studii ZUMA-1 se neutropenie, trombocytopenie
a anemie stupně 3 či vyššího po dni 93 vyskytla v době analýzy po 24 měsících sledování u 11 %, 7 %
resp. 3 % pacientů. Ve studii ZUMA-7 byla hlášena neutropenie a trombocytopenie stupně 3 nebo
vyšší u 94 %, resp. 26 % pacientů léčených přípravkem Yescarta v porovnání s 51 %, resp. 63 %
léčenými SOCT. Pokyny pro léčbu naleznete v bodě 4.4.

Hypogamaglobulinemie
Hypogamaglobulinemie byla hlášena u 15 % pacientů léčených přípravkem Yescarta. Do doby
analýzy po 54 měsících mělo za sebou intravenózní podání imunoglobulinu 36 ve studii ZUMA-1, ve studii ZUMA-7 dostalo do doby analýzy po uplynutí 23,2 měsíce
imunoglobulin intravenózně 28 ZUMA-5. Ve studii ZUMA-7 byly hlášeny snížené imunoglobuliny u 11 % pacientů léčených
přípravkem Yescarta v porovnání s 1 % léčeným SOCT. Pokyny pro léčbu naleznete v bodě 4.4.

Imunogenita

Imunogenita přípravku Yescarta byla hodnocena pomocí enzymové imunoanalýzy na
imunosorbentech CD19 CAR. Jedenáct z 278 pacientů protilátky anti-FMC63 ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 a 1 pacient před léčbou negativní test, měl po léčbě pozitivní výsledek screeningovým testem ELISA. Výsledky
konfirmační buněčné analýzy s působením řádně složené a exprimované extracelulární části CAR
výsledek ve screeningovém testu ELISA, měli negativní protilátky ve všech testovaných časových
bodech. Neexistuje žádný důkaz, že by u těchto pacientů byla změněna kinetika iniciální expanze
a persistence přípravku Yescarta, ani bezpečnost či účinnost přípravku Yescarta. Ve studii ZUMA-bylo 13 ze 116 pacientů ELISA před léčbou přípravkem Yescarta a 2 pacienti, kteří měli negativní výsledky před léčbou, měli
pozitivní výsledky testu po léčbě. Výsledky potvrzující buněčné analýzy prokázaly, že všichni pacienti
léčení přípravkem Yescarta, kteří měli pozitivní výsledek analýzy ELISA, byli negativní na protilátky
před léčbou, během ní a i po ní.

Zvláštní populace

U pacientů ve věku ≥ 75 let jsou s přípravkem Yescarta pouze omezené zkušenosti. Obecně byly
u pacientů ≥ 65 let a u pacientů < 65 let léčených přípravkem Yescarta bezpečnost a účinnost podobné.
Výsledky byly shodné u pacientů s Eastern Cooperative Oncology Group pohlavími.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.