Xalkori

Absorpce
Po perorálním podání jedné dávky na lačno se krizotinib vstřebává smediánemdobydo dosažení
maximální koncentrace 4 až 6hodin. Při dávkování dvakrát denně bylo dosaženo ustáleného stavu
během 15 dní. Absolutní biologická dostupnost krizotinibu byla stanovena na 43 % po podání jedné
perorální dávky 250 mg.
Tučné jídlo snížilo AUCinfa Cmaxkrizotinibu přibližně o 14 %, když byla zdravým dobrovolníkům
podána jednotlivá dávka 250mg. Krizotinib lze podávat s jídlem nebo bez něj Distribuce
Geometrický průměrný objem distribuce 50mg, což poukazuje na extenzivní distribuci do tkání z plazmy.
Vazba krizotinibu na lidské plazmatické bílkoviny in vitroje 91% a je nezávislá na koncentraci
léčivého přípravku. In vitrostudie naznačují, že krizotinib je substrátem pro P-glykoprotein Biotransformace
In vitrostudie prokázaly, že CYP3A4/5 byly hlavními enzymy, které se podílely se na metabolické
clearanci krizotinibu. Primárními metabolickými drahami u člověka byla oxidace piperidinového
kruhu na krizotinib laktam a O-dealkylace s následnou konjugací O-dealkylovaných metabolitů fázeIn vitro studie na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že krizotinib je časově závislým
inhibitorem CYP2B6 aCYP3A zprostředkované inhibice metabolismu léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6, jsou klinické lékové interakce nepravděpodobné.
In vitro studie ukázaly, že krizotinibje slabým inhibitorem UGT1A1 a UGT2B7 Avšak in vitro studie naznačují, že výskyt klinických lékových interakcí vdůsledku inhibice
metabolismu léčivých přípravků, které jsou substráty UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 či
UGT2B7, zprostředkované krizotinibem, je nepravděpodobný.
In vitrostudie lidských hepatocytů naznačily, že klinické lékové interakce v důsledku krizotinibem
zprostředkované indukce metabolismu léčivých přípravků, která jsou substráty CYP1A2, jsou
nepravděpodobné.
Eliminace
Po jednorázových dávkách krizotinibu byl u pacientů zdánlivýterminální poločas krizotinibu vplazmě
42hodin.
Po podání jedné perorální dávky 250mg radioaktivně značeného krizotinibu u zdravých jedinců bylo
ve stolici nalezeno 63% podané dávky a vmoči22%. Nezměněný krizotinib reprezentoval přibližně
53% podané dávky ve stolici a 2,3% v moči.
Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty transportérů
Krizotinib je inhibitorem P-glykoproteinu kzvyšování plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty P-
gp Krizotinib je inhibitorem OCT1 a OCT2 in vitro. Proto může mít krizotinib potenciál kzvyšování
plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty OCT1 nebo
OCT2 Krizotinibin vitroneinhiboval transportní proteiny hepatálních buněkOATPtransportující organické aniontykrizotinibem zprostředkované inhibice hepatálníhoči renálníhovychytávání léčivých přípravků, které
jsou substráty těchto transportérů, došlo ke klinickým lékovým interakcím.
Účinek na jiné transportní proteiny
Krizotinib není in vitro při klinicky relevantníchkoncentracíchinhibitorem BSEP.
Farmakokinetika u zvláštních skupinpacientů
Porucha funkce jate
Krizotinib je extenzivněmetabolizován vjátrech.Do otevřené nerandomizované klinické studie
bilirubin≤ULN,nebo jakákoli AST acelkový bilirubin>ULN, ale 1,5×ULNbilirubin≤ULNfunkce jater.
Po léčbě krizotinibem vdávce 250mg dvakrát denně vykazovali pacienti slehkou poruchou funkce
jater funkcí jater plazmatické koncentrace pro každodenní expozicivustáleném stavu Cmax91,2%. Upacientů slehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava zahajovací dávky.
Po léčbě krizotinibem vdávce 200mg dvakrát denně vykazovali pacienti se středně těžkou poruchou
funkce jater jater apro Cmax144%. Systémová expozice krizotinibu upacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
při dávce 200mg dvakrát denně však byla srovnatelná sexpozicí pozorovanou upacientů snormální
funkcí jater při dávce 250mg dvakrát denně, kdy byl poměr geometrických průměrů pro AUCdenní
114% aproCmax109%.
Upacientů stěžkou poruchou funkce jater byly parametry systémové expozice krizotinibu AUCdenníaCmaxpřibližně 64,7% a72,6%oproti
hodnotám upacientů snormální funkcí jater léčených dávkou 250mg dvakrát denně.
Při podávání krizotinibu pacientům se středně těžkou nebotěžkou poruchou funkce jater se doporučuje
úprava dávky krizotinibuPorucha funkce ledvin
Pacienti slehkouledvin byli zařazeni do jednoramenných studií1001 a 1005. Byl hodnocen účinek funkce ledvin
měřené jako výchozí clearance kreatininu vustáleném stavu koncentrace Ctrough, ssu pacientů s lehkou5,1% resp. 11% vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. Ve studii1005 byl upravený
geometrický průměr koncentrace Ctrough, ss krizotinibu ve skupináchs lehkouKromě toho populační farmakokinetická analýza používající údaje ze studií1001, 1005 a ukázala, že Clcr neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku krizotinibu. Vzhledem
kmalému rozsahu zvýšení expozice krizotinibu těžkouporuchou funkce ledvin nedoporučuje žádná úprava zahajovací dávky.
U subjektů se těžkouporuchou funkce ledvin nebo hemodialýzu došlo po jedné dávce 250mg ke zvýšení AUCinfaCmaxkrizotinibu o 79%
respektive34%, vporovnání se subjekty snormální funkcí ledvin. Pokud se krizotinib podává
pacientům se těžkouporuchou funkce ledvinnevyžadující peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu,
doporučuje se úprava dávky Pediatrická populace pacientů skarcinomem
Při dávkovacím režimu 280mg/m2dvakrát denně jsou pozorované koncentrace krizotinibu před podáním dávky ohledu na kvartily tělesné hmotnosti. Pozorovaný průměr koncentrace Ctroughvustáleném stavu
upediatrických pacientů při dávce 280mg/m2dvakrát denně je 482ng/ml, zatímco pozorovaný
průměr koncentrace Ctroughvustáleném stavu udospělých pacientů skarcinomem při dávce 250mg
dvakrát denně se napříč různými klinickými studiemi pohyboval vrozmezí 263až 316ng/ml.
Věk
Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů ze studií1001, 1005 a 1007 nemá věk žádný
vliv na farmakokinetiku krizotinibuTělesná hmotnost a pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů ze studií1001, 1005 a 1007 nedošlo kžádnému
klinicky významnému vlivu tělesné hmotnosti nebo pohlaví na farmakokinetiku krizotinibu.
Etnické skupiny
Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů ze studií1001, 1005 a1007 bylapredikovaná
plocha pod křivkou plasmatické koncentrace proti času vrovnovážném stavu uasijských pacientů Ve studiích u pacientů sALK-pozitivním pokročilým NSCLC účinky hlášeny s absolutním rozdílem ≥10% u asijských pacientůúčinky nebyly hlášeny sabsolutním rozdílem≥15%.
Starší pacienti
U této podskupiny pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje populační farmakokinetické analýzy údajů ze studií1001, 1005 a 1007 nemá věk žádný vliv na
farmakokinetiku krizotinibu.
Elektrofyziologie srdce
Potenciál krizotinibu, pokud jde o prodloužení QTintervalu, byl hodnocen u pacientůsALK-
pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC, kterým byl podáván krizotinib vdávce 250mg dvakrát
denně. Pro účely vyhodnocení účinku krizotinibu na QT intervaly bylo třikrát provedeno EKG, po
podání jedné dávky a vustáleném stavu. U třiceti čtyř z 1619pacientů 1provedeným vyšetřenímEKG po vstupu do studie byly zjištěnyQTcF≥500ms a u 79 z
1585pacientů vstupu do studiebylo zaznamenáno zvýšení výchozí hodnoty QTcF≥60ms na základě automaticky
odečítaného hodnocení EKGDílčí studie EKG, vníž bylo použito zaslepené ruční měření EKG, byla provedena u52pacientů
sALK-pozitivním NSCLC, kteří užívali krizotinib 250mg dvakrát denně. Jedenáct pacientůmělo zvýšeníQTcF oproti výchozí hodnotě≥30až˂60ms a jeden pacientoproti výchozí hodnotě ≥60ms. Žádní pacienti neměli maximální QTcF≥480ms. Analýza centrální
tendence ukazuje, že všechny horní hranice 90%CI pro průměrnou změnu LS oproti výchozím
hodnotám QTcF ve všech časových bodech 1.dne 2.cyklu byly ˂20ms.
Farmakokinetická/farmakodynamická analýza naznačila vztah mezi koncentrací krizotinibu vplazmě
aQTc.Kromě toho bylo zjištěno, že pokles srdečního rytmu souvisel se zvyšující se plazmatickou
koncentrací krizotinibu8hodinách 1.dne 2.cyklu.