sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vorikonazol AVMC 200 mg prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné další
ředění.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna lahvička obsahuje přibližně 222 mg sodíku a 3200 mg sodné
soli sulfobutoxybetadexu (SBE-β-CD)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok
Bílý nebo téměř bílý lyofilizovaný prášek.
pH rekonstituovaného přípravku je 4,0 – 6,8.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vorikonazol AVMC je širokospektré triazolové antimykotikum indikované u dospělých,
dospívajících a dětí ve věku od 2 let v následujících případech:
- léčba invazivní aspergilózy.
- léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
- léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol.
- léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných rody Scedosporium a Fusarium.

Přípravek Vorikonazol AVMC je nutno podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně
život ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek Vorikonazol AVMC se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po
dobu 1 až 3 hodin.

Vorikonazol je k dostání také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet a 40 mg/ml prášku pro
perorální suspenzi.

Léčba
Dospělí

Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně
podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému
stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2), je
vhodné přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:


Intravenózní
Perorální*
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a vyšší
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg**
Režim nasycovací
dávky (prvních hodin)
mg/kg každých hodin
400 mg každých hodin
200 mg každých hodin
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách)
mg/kg 2krát denně 200 mg 2krát denně 100 mg 2krát denně
*Perorální lékové formy jsou k dispozici od jiných výrobců
**To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). S ohledem na pomocnou látku sodnou sůl
sulfobutoxybetadexu intravenózní léčba tímto přípravkem nesmí být delší než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Úprava dávky(dospělí)
Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2krát denně, snižte dávku na 3 mg/kg
2krát denně.

Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg 2krát
denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být perorální
dávka zvýšena až na 150 mg 2krát denně.

Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg
až na 200 mg 2krát denně (nebo 100 mg 2krát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí(2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a
<50 kg)
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol
metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní Perorální*
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)
mg/kg 2krát denně 9 mg/kg 2krát denně
(maximální dávka je 350 mg
2krát denně)
*Perorální lékové formy jsou k dispozici od jiných výrobců

Pozn.:Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných dětských
pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po
výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a
< 50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg.
Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg.

Použití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo
studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých, dospívajících a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má
být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease,
GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována
v klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). S ohledem na pomocnou látku sodnou sůl
sulfobutoxybetadexu intravenózní profylaxe tímto přípravkem nesmí být delší než 6 měsíců (viz bod
5.3).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz
body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2krát denně, viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1krát denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší osoby
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min),
dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru
rizika a terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat

vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru,
a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4-hodinové hemodialýze nedochází
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy
klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích
dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce jater (stupeň C podle Childovy-
Pughovy klasifikace) nezkoušel.

Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Přípravek Vorikonazol AVMC je nutno rekonstituovat a naředit před podáním ve formě intravenózní
infuze. Není určen k podání jako injekce bolusu.
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace
uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod
4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že
tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně
nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci
vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace
efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg 2krát denně a vyšší), protože
ritonavir významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto
dávkách (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).


Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a
zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost (viz též
bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie, a souběžně užívali léčivé
přípravky, které k jejich vzniku mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností
pacientům s potenciálními proarytmogenními stavy, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod
4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek
vorikonazolu, až čtyřikrát vyšších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici
550 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea,
v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby
(viz bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez
dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Porucha funkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku
léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co
možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2),
je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů
beze změn.


Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu
přerušit, ledaže je pokračování v používání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a
přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí, dospívajících i dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Vorikonazol byl uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo
a aktinická keratóza, a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí,
během léčby přípravkem Vorikonazol AVMC vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu
záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby)
Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo
ukončení léčby přípravkem Vorikonazol AVMC a použití alternativních antimykotických
přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být
prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku Vorikonazol AVMC
pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu
premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku
Vorikonazol AVMC ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol AVMC vysadit.

Nežádoucí účinky týkající se nadledvin
U pacientů užívajících jiné azoly (např. ketokonazol) byla hlášena insuficience kůry nadledvin.
U pacientů užívajících vorikonazol byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska poruchy funkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz
bod 4.5).

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Vorikonazol AVMC (viz body 4.2 a 5.1). S ohledem na pomocnou látku sodnou sůl
sulfobutoxybetadexu nesmí délka léčby či profylaxe intravenózní formou přípravku trvat déle než měsíců (viz bod 5.3).


Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol AVMC.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).


Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí, dospívajících i dospělých je třeba monitorovat
jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je
doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu
záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván souběžně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Souběžné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečné údaje
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Naloxegol (substrát CYP3A4)
Souběžné podávání vorikonazolu a naloxegolu se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace naloxegolu. V současnosti nejsou dostatečné údaje
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování naloxegolu (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkobobě působící opioidní analgetika (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
rychle působících opioidních analgetik se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při souběžném podávání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii vedlo
souběžné podávání vorikonazolu s fentanylem ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidními analgetiky (včetně delší doby monitorace
respiračních funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidní analgetika (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opioidních analgetik metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidními analgetiky může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Souběžné podávání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).


Pomocné látky se známým účinkem:
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 222 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá
11,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravoupodle WHO pro dospělého, který
činí 2 g sodíku.

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu (SBE-β-CD)
Prášek pro infuzní roztok obsahuje cyklodextriny (3200 mg sodné soli SBE-β-CD v jedné lahvičce,
což odpovídá 160 mg/ml, je-li rekonstituován ve 20 ml, viz bod 2 a 6.1). U pacientů se středně těžkou
až těžkou poruchou funkce ledvin se může objevit kumulace SBE-β-CD.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).


Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2krát denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří souběžně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je souběžné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, 2krát denně jako “BID”, 3krát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro
poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.



Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a
ivabrandin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě
působící barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě působící barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní
transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg
BID*






Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax ↓ 61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%





Podávání vorikonazolu
v běžných dávkách a
efavirenzu v dávkách 400 mg
QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod
4.3)


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání

Efavirenz 300 mg QD, podaná
souběžně s vorikonazolem
v dávce 400 mg BID
V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%
Vorikonazol AUCτ ↓ 7%
Vorikonazol lze podávat
souběžně s efavirenzem,
pokud je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na
300 mg QD. Po ukončení
léčby vorikonazolem je
možné pokračovat
v původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a
4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a
dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede
k ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD



Vorikonazol Cmax  69%
Vorikonazol AUCτ  78%

Je nutné se vyvarovat
souběžného podávání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby
nepřeváží její rizika.
Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg
p.o. BID (ze 100 mg na mg p.o. BID u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než
40 kg) (viz bod 4.2). Při
souběžném podávání
rifabutinu s vorikonazolem
se doporučuje pečlivé
monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
300 mg QD (souběžně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  4%
Vorikonazol AUCτ  32%

300 mg QD (souběžně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*
Rifabutin Cmax  195%
Rifabutin AUCτ  331%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  104%
Vorikonazol AUCτ  87%
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93%
Vorikonazol AUCτ  96%
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Souběžné podávání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3).
Souběžného podávání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Vysoká dávka (400 mg BID)

Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax  66%
Vorikonazol AUCτ  82%

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax  25%
Ritonavir AUCτ 13%
Vorikonazol Cmax  24%
Vorikonazol AUCτ  39%

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp]
300 mg TID
(souběžnépodávání
s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-∞  59%

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze
titrace dávky venetoklaxu je
souběžné podávání
vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu
dle pokynů v informacích
pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se
pečlivé monitorování
známek toxicity.
Everolimus
[substrát CYP3A4, substrát P-
gp]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatickou
koncentraci everolimu.
Souběžné podávání
vorikonazolu s everolimem
se nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje
koncentrace everolimu (viz
bod 4.4).
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatickou
koncentraci naloxegolu.
Souběžné podávání
vorikonazolu a naloxegolu se
nedoporučuje, jelikož nejsou
dostatečné údaje umožňující
za této situace doporučit
konkrétní dávkování
naloxegolu (viz bod 4.4).
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57%
Vorikonazol AUCτ  79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podávání
vorikonazolu a flukonazolu,
kterými by se tento účinek
eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje
se monitorace nežádoucích
účinků spojených s
vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD




Vorikonazol Cmax  49%
Vorikonazol AUCτ  69%
Pokud přínos nepřeváží
riziko, je nutno se vyvarovat
souběžného podávání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem mg BID)*
Fenytoin Cmax  67%
Fenytoin AUCτ  81%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 34%
Vorikonazol AUCτ 39%
Fenytoin lze podávat
souběžně s vorikonazolem,
jestliže se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na
mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os
BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než
40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a
CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu a letermoviru,
je třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty
účinnosti vorikonazolu.
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová
dávka 30 mg podaná
souběžně s 300 mg BID
vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně
o 2násobek.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a
dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.

Jiné perorální kumariny
(např., fenprokumon
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny (např.
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu a tolvaptanu,
doporučuje se snížení dávky
tolvaptanu.
Imunosupresiva
[substráty CYP 3A4]

Sirolimus (2 mg
v jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
sirolimus Cmax  6,6násobek
sirolimus AUC0-∞  11násobek



Současné podání
vorikonazolu a sirolimu je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Cyklosporin
(u stabilizovaných pacientů
po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)
Cyklosporin Cmax  13%
Cyklosporin AUCτ  70%
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyclosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu
jsou dávány do souvislosti
s nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku
podle potřeby zvýšit.
Takrolimus (0,1 mg/kg
v jednorázové dávce)
Takrolimus Cmax  117%
Takrolimus AUCt  221%
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat.
Zvýšené koncentrace
takrolimu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou.
Při vysazení vorikonazolu je
nutno koncentrace takrolimu
pečlivě sledovat a dávku
podle potřeby zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidní
analgetika
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg
v jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞  3,6násobek
Má být zváženo snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících
opioidních analgetik
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např.
hydrokodon). Může být
nutná častá monitorace
nežádoucích účinků
spojených s podáváním
opioidních analgetik.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  31%
R-methadon (aktivní) AUCτ 
47%
S-methadon Cmax  65%
S-methadon AUCτ  103%
Doporučuje se častá
monitorace nežádoucích
účinků a toxicity
souvisejících s methadonem,
včetně prodloužení QTc
intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Nesteroidní protizánětlivá
léčiva (NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg
v jednorázové dávce)




S-ibuprofen Cmax  20%
S-ibuprofen AUC0-∞  100%




Doporučuje se časté
sledování nežádoucích
účinků a toxicity související
s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID. Diklofenak (50 mg v jednorázové dávce) Diklofenak Cmax  114%
Diklofenak AUC0-∞  78%
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116%
Omeprazol AUCτ  280%
Vorikonazol Cmax  15%
Vorikonazol AUCτ  41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu
se nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem
v dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku
omeprazolu snížit na
polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36%
Ethinylestradiol AUCτ  61%
Norethisteron Cmax  15%
Norethisteron AUCτ  53%
Vorikonazol Cmax  14%
Vorikonazol AUCτ  46%
Kromě sledování
nežádoucích účinků
vorikonazolu se doporučuje
sledování nežádoucích
účinků souvisejících s
podáváním perorálních
kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidní
analgetika
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka,
souběžně podaným s
naloxonem)




V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞  6násobek
Má být zváženo snížení
dávky alfentanilu, fentanylu
a jiných krátkodobě
působících opioidních
analgetik se strukturou
podobnou alfentanilu a
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respirační
deprese a dalších
nežádoucích účinků
spojených s podáváním
opioidních analgetik.
Fentanyl (5 μg/kg
jednorázová dávka)
V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞  1,34násobek
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést
k rhabdomyolýze.
Snížení dávky statinů má být
zváženo.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykemie. Má být
zváženo snížení dávky
derivátů sulfonylurey.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir
a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové
inhibitory reverzní
transkriptázy (NNRTI) (např.
delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4 nebo induktory
CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor
CYP450 a zvyšuje hodnotu pH
žaludku]
Vorikonazol Cmax  18%
Vorikonazol AUCτ  23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)



Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.


Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg
jednorázová dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax  11%
Prednisolon AUC0-∞  34%
Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy (včetně
inhalačních kortikosteroidů,
např. budesonidu, a
intranazálních
kortikosteroidů) mají být
pečlivě sledováni z hlediska
poruchy funkce kůry
nadledvin, a to během léčby i
po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky
Flukloxacilin
[induktor CYP450]
Byla hlášena významná snížení
koncentrací vorikonazolu v
plazmě.
Pokud se souběžnému
podávání vorikonazolu s
flukloxacilinem nelze
vyhnout, je třeba sledovat
potenciální ztrátu účinnosti
vorikonazolu (např.
terapeutickým
monitorováním hladin
léčiva), přičemž může být
nutné dávku vorikonazolu
zvýšit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se vorikonazol během
těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby vorikonazolem
je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a
reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo

fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je
řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, pyrexie, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se
o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých tříd orgánových systémů.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
sinusitida pseudomembra
nózní kolitida

Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
spinocelulární
karcinom
(včetně kožního
SCC in situ
nebo Bowenovy
choroby)*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
insuficience
kůry nadledvin,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
periferní edém hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,


Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
agitovanost, stav
zmatenosti
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestezie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidov
á porucha5,
periferní
neuropatie,
ataxie,
hypestezie,
dysgeuzie
jaterní
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka zhoršené
viděníretinální krvácení porucha
zrakového
nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická
krize, diplopie,
skleritida,
blefaritida
atrofie
zrakového
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha a
labyrintu
hypakuzie,
vertigo, tinitus

Srdeční poruchy supraventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová
fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogr
amu,
supraventrikulár
ní tachykardie
torsades de
pointes,
kompletní
atrioventrikulár
ní blokáda,
blokáda
raménka
Tawarova,
nodální rytmus

Cévní poruchy hypotenze,
flebitida
tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
dechová tíseň9 syndrom akutní
dechové tísně, otok
plic

Gastrointestinální
poruchy
průjem,
zvracení,
bolest břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida,
otok jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
funkční jaterní
test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura,
kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní
vyrážka,
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)8,
angioedém,
aktinická
kožní lupus
erythematodes*
ephelides*
lentigo*

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
makulózní
vyrážka, ekzém
keratóza,
pseudoporfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový kožní
výsev
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida*
Poruchy ledvin a
močových cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální
tubulární
nekróza,
proteinurie,
nefritida

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě
infuze,
onemocnění
podobající se
chřipce

Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
cholesterolu
v krvi

*Nežádoucí účinek zaznamenaný po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „Poruchy zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět zrakového nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. V terapeutických studiích, krátkodobých i
dlouhodobých, uvádělo přibližně 21 % jedinců změny/zesílení zrakového vnímání, rozostřené vidění,
změny barevného vidění nebo světloplachost. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně reverzibilní,
přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné
působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku bylo
obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s dlouhodobými
následky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.


Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby vorikonazolem se u pacientů
vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS)
(méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně), lékové reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba jej důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinulocelulárního
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4).

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768)
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během
léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe,
mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod
4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let (169) a až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105)
účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v programech podávání v rámci zvláštní léčby
z humánních důvodů (compassionate use). Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické
populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí
příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,% u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s
dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let
zařazených do programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use)

byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem):
fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních
enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh
hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum SBECD se
hemodializuje rychlostí 55 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování
vorikonazolu a SBECD z organismu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14 -lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14 -methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než
k různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) resp. 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml).
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a
C. albicans) a fungicidní účinností vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně

takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a C.
guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod nadpisem
„Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces
dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea
pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba proti-infekční terapii
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů
k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže
je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace MIC
(mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané
na konkrétní druh rodu
Candida nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1
Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané
na konkrétní druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé /intermediární (S/I)
druhy jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do
referenční laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s
hodnotami MIC vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako
rezistentní. Klinické odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy
uvedenými níže, kdy hodnoty MIC byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly
rovny. Populace divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis
jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C.
albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD
údajů a jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se
pouze pro mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem:
„V některých klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za
předpokladu, že je zajištěna jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A.
fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům rodu Aspergillus. Účinnost a přínos
vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní
aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou
imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací
dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu
v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu
byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů
léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně
vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch
vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek
u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojené s téměř 100 %
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy
u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.


Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT –
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu
a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.

Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
(n=248)
Amfotericin B →
flukonazol (n=122)
EOT – ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy rodu Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi
druhem rodu Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy), kdy
byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo
24 pacientů (9 případů částečné, 15 případů úplné odpovědi). U druhů rezistentních na flukonazol
jiných než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C. krusei (úplná
odpověď) a u 6/8 vyvolaných C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat
o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů s infekcí způsobenou více než jedním mikroorganismem včetně
druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli diseminované
infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek
léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI

Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
n = Itrakonazol
n = Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95%
interval spolehlivosti
(CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 %
(7,7 %; 25,1 %)**
0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 %
(6,6 %; 24,2 %)**
0,0006**
Dokončilo alespoň dnů profylaxe
hodnoceným lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 %
(5,6 %; 23,5 %)
0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 %
(-6,6 %; 7,4 %)
0,Rozvinula se prokázaná
nebo pravděpodobná IMI
do dne 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 %
(-3,1 %; 1,6 %)
0,Rozvinula se prokázaná
nebo pravděpodobná IMI
do dne 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 %
(-2,8 %; 1,3 %)
0,Rozvinula se prokázaná
nebo pravděpodobná IMI
během užívání
hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 %
(-2,6 %; 0,2 %)
0,* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
n = Itrakonazol
n = Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 %
(-4,0 %; 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 %
(1,7 %; 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy


Cíle studie Vorikonazol
n = Itrakonazol
n = Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 %
(-3,7 %; 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 %
(8,5 %,;31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku
po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo
o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1.
roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nesrovnávacích multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC)
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti.
U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální
odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let
77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady)
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dospívajících ve věku od 12 do <
18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval u zdravých dobrovolníků byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1; 4,8 resp. 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2krát denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly

pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování
perorální dávky z 200 mg 2krát denně na 300 mg 2krát denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než
40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází
k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 % a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.

Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních
důvodů (compassionate use) prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15-20% asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4x vyšší než
u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizátoři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolismem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.


Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
eliminace vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami ( 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUCτ.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profily bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.

Starší osoby
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů ( 65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi zdravými
staršími ženami ( 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné
významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek.

Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až <12 let a imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Vícenásobné intravenózní
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2krát denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2krát denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2krát denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2krát denně a perorálními tabletami 300 mg 2krát denně byly hodnoceny
v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických údajů dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice
u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2krát denně byly srovnatelné s
expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2krát denně. Předpokládaná
celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2krát denně byla
srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2krát denně. Intravenózní dávka mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy mají dospívající ve věku
12 až 14 let s tělesnou hmotností méně než 50 kg užívat dětské dávky (viz bod 4.2).


Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru >2,mg/dl), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců
s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
poruchou funkce jater (stupeň B podle Childovy-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku
100 mg 2krát denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2krát denně,
podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle
Childovy-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K
hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u
člověka, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také
indukoval minimální změny v nadledvinách. Konvenční farmakologické studie bezpečnosti,
genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neodhalily zvláštní nebezpečí pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický
u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u člověka při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších
než jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku
gestace a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální
přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými
mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných
azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců
potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických
dávek.

Preklinická data o intravenózním vehikulu SBE-β-CD ukázala, že hlavními účinky byla vakuolizace
epitelu močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích při studiích toxicity s opakovanými
dávkami. Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat (guinea pig maximisation test, GPMT)
pozitivní, předepisující lékař si musí být vědom možnosti reakce přecitlivělosti na intravenózní formu
léku. Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBE-β-CD neprokázaly
žádné zvláštní nebezpečí pro člověka. Studie kancerogenity se s SBE-β-CD neprováděly. Zjistilo se,
že nečistota přítomná v SBE-β-CD je alkylační mutagenní látkou s prokázanou kancerogenitou u
hlodavců. Tuto nečistotu je nutno považovat za látku s kancerogenním potenciálem pro člověka. Ve
světle těchto údajů nesmí být léčba intravenózní formou přípravku delší než 6 měsíců. Podávání
vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících
se hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických dávek.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu

6.2 Inkompatibility


Vorikonazol se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními
přípravky. Vak je třeba zkontrolovat a ujistit se, že infuze je dokončená. Po ukončení infuze
vorikonazolu může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.

Krevní deriváty a elektrolytové roztoky:
Elektrolytové poruchy jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány
před zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Vorikonazol nesmí být podán současně
s jinými krevními deriváty nebo elektrolytovými roztoky, ani když obě infuze probíhají oddělenými
infuzními linkami.

Celková parenterální výživa:
Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s vorikonazolem, ale musí
být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí být podána za
použití jiného portu, než je použit pro infuzi vorikonazolu.

Vorikonazol nesmí být naředěn 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita
v jiných koncentracích není známa.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C (v chladničce), pokud
rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě °C - 8 °C.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I s brombutylovou pryžovou zátkou a Al krytem s modrým
odtrhovacím víčkem z umělé hmoty.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody pro injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu
obsahujícího 10 mg/ml vorikonazolu. Vyřaďte injekční lahvičku přípravku Vorikonazol AVMC,
pokud vakuum nenatahuje rozpouštědlo do injekční lahvičky. Doporučuje se používat standardní 20ml
(neautomatické) stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody pro injekci nebo ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Tento léčivý přípravek je určen pouze k

jednorázovému použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit. Lze použít pouze
průzračné roztoky bez částic.

Pro podání se požadovaný objem roztoku přípravku Vorikonazol AVMC o koncentraci 10 mg/ml
přidá k doporučenému kompatibilnímu infuznímu roztoku (podrobnosti viz tabulka dále) za vzniku
výsledného roztoku přípravku Vorikonazol AVMC obsahujícího 0,5-5 mg/ml vorikonazolu.

Rekonstituovaný roztok lze naředit za použití:

mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) pro infuzi
Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a Ringerova roztoku s mléčnanem
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy
Intravenózní infuze 5% glukózy a 20 mmol/l chloridu draselného
Intravenózní infuze 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2,
není známa.

Pokud požadovaný objem roztoku přípravku Vorikonazol AVMC o koncentraci 10 mg/ml, jak je
popsáno v tabulce níže, vyžaduje použití několika injekčních lahviček z důvodů poskytnutí správné
dávky pro danou tělesnou hmotnost, potom je nutné použít několik sad pro infuzi. Pro každou sadu je
nezbytné dodržet pokyny pro rekonstituci, ředění a podání. Každá sada je pouze pro jednorázové
podání.

Pokud je vyžadováno několik injekčních lahviček, každá jednotlivá použitá injekční lahvička se musí
podat za použití samostatného sterilního vaku s chloridem sodným.

Pro podání se musí otevřít „twist-off“ port ve spodní části infuzního vaku a infuzní linka se musí
připojit a naplnit roztokem. Obsah infuzního vaku je poté připraven k infuzi pacientovi.

Infuzní vak je nutné zkontrolovat a ujistit se, že byl podán celý obsah, zejména pokud se má stejná
intravenózní linka použít pro následnou infuzi jiných léků. Do infuzního vaku se nesmí přidávat další
aditiva.

Požadovaný objem roztoku přípravku Vorikonazol AVMC o koncentraci 10 mg/ml

Tělesná
hmotnost
(kg)
Množství roztoku přípravku Vorikonazol AVMC (10 mg/ml) vyžadované pro:
Dávka
mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 4 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 6 mg/kg
(počet injekčních
lahviček)
Dávka mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)

70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Další informace pro lékaře a zdravotnický personál naleznete na konci příbalové informace.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o., Dobronická 1257, 148 00 Praha 4 - Kunratice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

26/264/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 6.