Timonil 300 retard

Léčba karbamazepinem může být zahájena nejdříve za dva týdny po ukončení terapie inhibitory
MAO (viz bod 4.3).

Cytochrom P4503A4 (CYP3A4) je hlavním enzymem katalyzujícím tvorbu aktivního
metabolitu karbamazepin-10,11 epoxidu. Současné podání inhibitorů CYP3A4 může mít za
následek zvýšení plazmatické koncentrace karbamazepinu a tím i výskyt nežádoucích účinků.
Současné podání induktorů CYP3A4 může zvýšit rychlost metabolismu karbamazepinu, což
má za následek snížení jeho hladiny v plazmě a tím i snížení terapeutického účinku.

Obdobně vysazení CYP3A4 induktorů může snížit rychlost metabolismu karbamazepinu, což
může vést ke zvýšení hladiny karbamazepinu v plazmě.

Karbamazepin je silný induktor CYP3A4 a dalších jaterních enzymů fáze I a fáze II jakož i
transportního proteinu P-glykoproteinu, a proto může snižovat plazmatické koncentrace
současně podávaných přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP3A4 nebo jsou
substráty P-glykoproteinu . Indukující účinek karbamazepinu může přetrvávat asi 2 týdny po
vysazení léčby.

Za enzym zodpovědný za formování 10,11-transdiolového derivátu z karbamazepin-10,11-
epoxidu byla označena lidská mikrozomální epoxid-hydroláza. Současné podávání inhibitorů
mikrozomální epoxid-hydrolázy může zvýšit plazmatickou koncentraci karbamazepin-10,11-
epoxidu.

Ovlivnění plazmatické koncentrace jiných léků karbamazepinem
Karbamazepin může snižovat hladinu látek v plazmě a tím také snižovat nebo dokonce rušit
jejich účinek.
Při současném podání karbamazepinu je nutno upravit dávky, případně i klinický postup u
následujících léků:

- analgetika: buprenorfin, fentanyl, methadon, paracetamol, fenazon, tramadol
- antibiotika: tetracykliny, např. doxycyklin
- antikoagulancia, jako je warfarin, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroxaban,
dabigatran, apixaban a edoxaban)
- antidepresiva: bupropion, citalopram, mianserin, mirtazapin, nefazodon, sertralin,
trazodon (může však dojít k zesílení antidepresivního účinku trazodonu), tricyklická
antidepresiva (např. imipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin)
- antiemetika: aprepitant, ondansetron
- jiná antiepileptika: klonazepam, etosuximid, felbamát, primidon, valproová kyselina,
lamotrigin, eslikarbazepin, oxkarbazepin, fenytoin, tiagabin, topiramat, zonisamid. Aby
se předešlo intoxikaci fenytoinem a subterapeutickým dávkám karbamazepinu,
doporučuje se, aby byly plazmatické koncentrace fenytoinu upraveny na mikrogramů/ml před zahájením adjunktivní léčby karbamazepinem.
- antimykotika: kaspofungin, azolové deriváty: např. vorikonazol, itrakonazol, je možné,
že pacienti nebudou reagovat na antimykotika. U pacientů s vorikonazolem nebo
itrakonazolem je třeba doporučit alternativní antikonvulsiva.
- antihistaminika: fexofenadin
- anthelmintika: albendazol, prazikvantel
- antivirotika: inhibitory proteázy pro léčbu HIV (např. indinavir, ritonavir, sachinavir) a
antivirotika k léčbě hepatitidy C (ledipasvir, sofosbuvir).
- antineoplastika: imatinib, cyclofosfamid, lapatinib, temsirolimus
- benzodiazepiny: klobazam, alprazolam, midazolam - je možné, že pacienti nebudou
reagovat na midazolam
- bronchodilatancia a antiastmatika: theofylin
- přípravky na kardiovaskulární systém: blokátory kalciových kanálů (skupiny
dihydropyridinu, např. felodipin, nimodipin), digoxin
- inhibitory HMG-CoA reduktázy: simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin,
ivabradin
- kortikosteroidy: např. prednisolon, dexamethazon
- imunosupresiva: cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus
- typická a atypická neuroleptika: např. bromperidol, haloperidol, aripiprazol, klozapin,
olanzapin, paliperidon, kvetiapin, risperidon, ziprasidon, případně také zotepin
- další interakce: estrogeny, deriváty progesteronu, hormonální kontraceptiva, flunarizin,
methylfenidat, propranolol, chinidin, tadalafil, toremifen, gestrinon, rifabutin

Při užívání hormonální antikoncepce se může v důsledku oslabení účinku hormonálních
kontraceptiv objevit náhlé krvácení mezi obvyklou menstruací. Proto je vhodné zvážit nasazení
jiné, nehormonální antikoncepční metody.

Plazmatická koncentrace fenytoinu může být působením karbamazepinu jak snížena, tak i
zvýšena, což může ve výjimečných případech vést až ke stavům zmatenosti, případně ke
kómatu.

Karbamazepin může snížit hladiny bupropionu v plazmě a zvýšit hladinu jeho metabolitu
hydroxybupropionu a tím zmenšit klinickou účinnost a bezpečnost bupropionu.

Snížení plazmatické koncentrace karbamazepinu
Plazmatická koncentrace karbamazepinu může být snížena při podání následujících látek:
- antiepileptika: klonazepam, metsuximid, fenobarbital, fenytoin, primidon, progabid,
valproová kyselina, valpromid, oxkarbazepin. Aby se předešlo intoxikaci fenytoinem a
subterapeutickým dávkám karbamazepinu, doporučuje se, aby byly plazmatické
koncentrace fenytoinu upraveny na 13 mikrogramů/ml před zahájením adjunktivní léčby
karbamazepinem.
- antituberkulotika: rifampicin
- bronchodilatancia a antiastmatika: aminofylin, teofylin
- cytostatika: cisplatina, doxorubicin
- dermatologika: isotretinoin
- třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Souběžné podávání felbamátu může snížit hladinu karbamazepinu v plazmě a zvýšit hladinu
karbamazepinu-10,11-epoxidu, současně s tím může koncentrace felbamátu poklesnout.

Vzhledem k tomuto proměnlivému ovlivnění se doporučuje - zejména při současném podání
více antiepileptik - sledovat plazmatickou hladinu karbamazepinu a jeho dávkování přiměřeně
upravit, jakož i dávkování ostatních současně podávaných antiepileptik.

Snížené plazmatické hladiny karbamazepinu mohou způsobit zhoršení základního onemocnění,
např. opakování epileptických záchvatů nebo křečí v rámci roztroušené sklerózy nebo pocit
bolesti v oblasti obličeje, úst nebo krku.

Zvýšení plazmatické koncentrace karbamazepinu
Plazmatickou hladinu karbamazepinu mohou zvyšovat následující látky:
- analgetika: ibuprofen, dextropropoxyfen/propoxyfen – kombinace s dextropropoxyfenem
může vést k rozvoji toxicity karbamazepinu
- androgeny: danazol
- antibiotika: ciprofloxacin, makrolidová antibiotika (jako např. klarithromycin,
erythromycin, josamycin, troleandomycin)
- antidepresiva: desipramin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, trazodon, viloxazin
- antiepileptika: stiripentol, vigabatrin
- antimykotika: azolové deriváty (např. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol).
U pacientů s vorikonazolem nebo itrakonazolem je třeba doporučit alternativní
antikonvulsiva.
- antihistaminika: loratadin, terfenadin
- isoniazid
- antivirotika: inhibitory proteázy pro léčbu HIV (např. ritonavir)
- antagonisté kalcia (např. verapamil, diltiazem), acetazolamid
- antipsychotika: loxapin, olanzapin
- myorelaxancia: oxybutynin, dantrolen
- přípravky na léčbu GIT: omeprazol, cimetidin
- tiklopidin
- další interakce: grapefruitová šťáva, nikotinamid (ve vysokých dávkách)

Zvýšená plazmatická hladina karbamazepinu se může projevit příznaky, uvedenými pod
nežádoucími účinky, jako např. závratěmi, únavou, nejistotou při chůzi, diplopií. Proto je nutno
při výskytu podobných příznaků zkontrolovat plazmatickou koncentraci karbamazepinu a
dávku v případě nutnosti snížit.

Látky, které mohou zvýšit plazmatické hladiny aktivního metabolitu karbamazepin-10,epoxidu
Jelikož zvýšené hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu v plazmě mohou vyvolat nežádoucí
účinky (např. závrať, ospalost, ataxii, diplopii), dávkování přípravku Timonil retard je třeba
odpovídajícím způsobem upravit a/nebo sledovat plazmatické hladiny při souběžném užívání
s těmito látkami:
progabid, kyselina valproová, valnoktamid, valpromid, primidon, loxapin, oxkarbazepin,
kvetiapin, brivaracetam.

Jiné interakce
Současné podání karbamazepinu a neuroleptik nebo metoklopramidu může podporovat výskyt
neurologických nežádoucích účinků. U pacientů léčených neuroleptiky je nutno upozornit, že
karbamazepin může snižovat plazmatickou hladinu těchto léků a tak způsobit i zhoršení
klinického obrazu nemoci. Je proto nutno přiměřeně upravit dávku současně podávaného
neuroleptika (je-li jeho podávání nezbytné).
Dále je nutno upozornit na to, že současné podávání lithia a karbamazepinu může zvyšovat
neurotoxické působení obou látek. Proto je nutné zvláště pečlivé sledování plazmatické hladiny
obou přípravků. Plazmatická koncentrace karbamazepinu nesmí překročit 8 mg/l a koncentrace
lithia se musí udržovat v nižším terapeutickém rozsahu (0,4 až 0,8 mmol/l). Je nutno sledovat
zejména následující známky možných neurotoxických příznaků: nejistá chůze, ataxie,
horizontální nystagmus, zvýšená svalová dráždivost a svalové fascikulace.
Literatura uvádí, že dodatečné podávání karbamazepinu u pacientů již užívajících neuroleptika
zvyšuje riziko nástupu neuroleptického maligního syndromu nebo Stevensova-Johnsonova
syndromu.
Při současném podání karbamazepinu se může zhoršit poškození jater isoniazidem.
Kombinované podání karbamazepinu a některých diuretik (hydrochlorothiazid, furosemid)
může vést k hyponatrémii.
Účinnost myorelaxancií (např. pankuronium) může být při podávání karbamazepinu nižší a
může též dojít k rychlejšímu odeznění neuromuskulární blokády. Pacienti léčení myorelaxancii
mají být na tuto možnost upozorněni a dávka těchto léků případně zvýšena.
Při současném podání isotretinoinu a karbamazepinu je nutno sledovat plazmatickou hladinu
karbamazepinu.
Souběžné podávání karbamazepinu a paracetamolu může snížit biologickou dostupnost
paracetamolu. Dlouhodobé používání karbamazepinu a paracetamolu může vést k
hepatotoxicitě.
Karbamazepin zřejmě zvyšuje eliminaci hormonů štítné žlázy a potřeba těchto hormonů se u
pacientů s hypotyreózou zvyšuje. Proto je nutno u pacientů se substituční thyreoidální terapií
při zahájení a při ukončení terapie karbamazepinem stanovit hladiny thyreoidálních hormonů a
přiměřeně tomu upravit dávky substitučních přípravků. Zejména souběžná léčba
karbamazepinem a jinými antikonvulzivními léky (např. fenobarbital) může změnit funkci
štítné žlázy.
Současné podání antidepresiv typu inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (jako např.
fluoxetin) může vést až k toxickému serotoninovému syndromu.
Doporučuje se nepoužívat karbamazepin v kombinaci s nefazodonem (antidepresivum) protože
karbamazepin způsobuje výraznější redukci plazmatické koncentrace nefazodonu nebo
dokonce i úplnou ztrátu aktivity. Navíc během souběžného podávání nefazodonu a
karbamazepinu vzroste plazmatická koncentrace karbamazepinu a koncentrace jeho aktivního
metabolitu, karbamazepin-10,11-epoxidu, se sníží.
Souběžné podávání karbamazepinu a antiarytmik, cyklických antidepresiv nebo erytromycinu
zvyšuje riziko poruchy vedení signálů.
Současné používání s levetiracetamem může toxicitu karbamazepinu zvýšit.
V porovnání s kombinací eslikarbazepin-acetátu a dalších antiepileptik byla častěji hlášena
diplopie, abnormální koordinace a závratě v případě, že se karbamazepin a eslikarbazepin-
acetát podávají současně. Současné užívání s karbamazepinem může toxicitu eslikarbazepin-
acetátu zvýšit.
Souběžné podávání karbamazepinu a oxkarbazepinu vedlo ke snížení hladin karbamazepinu v
plazmě až o 22 % při současném zvýšení karbamazepin epoxidu o 30 %.
Podobně jako jiné psychoaktivní látky může karbamazepin snižovat toleranci pacienta vůči
alkoholu. Proto pacienti nemají požívat alkohol během léčby.
Souběžné podávání karbamazepinu s přímo působícími perorálními antikoagulancii
(rivaroxabanem, dabigatranem, apixabanem a edoxabanem) může vést ke sníženým
plazmatickým koncentracím přímo působících perorálních antikoagulancií, což nese riziko
trombózy. Pokud je tedy nutné souběžné podávání, doporučuje se přísné sledování známek a
příznaků trombózy.

Interference se sérologickými testy
Kvůli interferenci při analýze HPLC může karbamazepin způsobit falešně pozitivní
koncentrace perfenazinu. Karbamazepin a jeho 10,11-epoxidový metabolit může způsobit
falešně pozitivní koncentrace tricyklických antidepresiv při fluorescenční polarizační
imunoanalýze.