Sp. zn. suklsa k sp. zn. suklsSouhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg potahované tablety
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu.

Pomocná látka se známým účinkem:
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 306,8 mg laktosy.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 306,8 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg
Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní potahovaná tableta s vyrytým „80“ na jedné straně a „12,5“ na
druhé straně (15,4 mm x 8,0 mm).


Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg
Žlutá, oválná, bikonvexní potahovaná tableta s vyrytým „80“ na jedné straně a „25“ na druhé straně
(15,4 mm x 8,0 mm).


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg s fixní kombinací dávek (80 mg
telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné
úpravě krevního tlaku při použití samotného telmisartanu.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg s fixní kombinací dávek (80 mg

telmisartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné
úpravě krevního tlaku při použití přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg (80 mg
telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) nebo u dospělých, kteří byli dříve stabilizováni při podání
telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.


4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není
odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání
fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to
klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

• Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně
pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem
80 mg.

• Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům,
jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg nebo pacientům, kteří byli dříve
stabilizováni při podání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz je také k dispozici v síle 80 mg/12,5 mg.

Porucha funkce ledvin
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater dávkování nemá přesáhnout
jednu tabletu přípravku obsahujícího telmisartan 40 mg a hydroclorothiazid 12,5 mg jednou
denně. Tato síla není k dispozici od společnosti Sandoz, ale může být dostupná u jiných držitelů
rozhodnutí o registraci. Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz není indikován u pacientů se
závažnou poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat
opatrně (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Úprava dávky není nutná.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz u dětí a
dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné informace.

Způsob podání
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz potahované tablety se užívají jednou denně perorálně a
mají se podávat s tekutinami, s jídlem nebo bez jídla.

Opatření před zacházením s léčivým přípravkem nebo jeho podáním
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz musí být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k
hygroskopickým vlastnostem potahovaných tablet. Potahované tablety musí být vyjmuty z
blistru krátce před podáním.

4.3 Kontraindikace


• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivo
odvozené od sulfonamidů).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.
• Závažná porucha funkce jater.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
• Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.
• Současné užívání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz s přípravky obsahujícími
aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba
pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz nemá být podáván pacientům s cholestázou, biliárními
obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že
telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance
telmisartanu.

Dále má být Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce
jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a
elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní kóma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici
žádné klinické zkušenosti s přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz.

Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko
vzniku těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u
pacientů se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním
přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů
s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti, a proto se doporučuje
pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce
ledvin může dojít k azotemii navozené podáváním thiazidových diuretik.

Intravaskulární hypovolemie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu
a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy
nebo zvracením. Tyto stavy mají být upraveny před zahájením podávání přípravku
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS prostřednictvím kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů
receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používaný současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-
angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů
se závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků
ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotemií,
oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující
mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání
přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz doporučeno.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální
a mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených
inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykemie. Proto je u těchto
pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky
inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.

Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triacylglycerolů; při dávce
12,5 mg obsažené v přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz byly ale hlášeny minimální
nebo žádné účinky.
U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo k
vyvolání manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech prováděny
periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy
(včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varujícími známkami poruch
vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid,
svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální
poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

- Hypokalemie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalemii, současné podávání telmisartanu může diuretiky
indukovanou hypokalemii redukovat. Riziko hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u
pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů a u
pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod
4.5).


- Hyperkalemie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému v přípravku
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz telmisartanem může dojít k hyperkalemii. Ačkoliv nebyla
u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid klinicky významná hyperkalemie dokumentována,
rizikové faktory pro vývoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a
diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli
obsahující draslík musí být při léčbě přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid podávány
opatrně (viz bod 4.5).

- Hyponatremie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že telmisartan/hydrochlorothiazid snižuje nebo zabraňuje
diuretiky indukované hyponatremii. Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje
léčbu.

- Hyperkalcemie
Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové
hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcemie může být
projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci
příštítných tělísek vysadit.

- Hypomagnesemie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnesemii
(viz bod 4.5).

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili
bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární
dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně
mohla být fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému
záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě
prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž
opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný
při snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší
prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.

Jiné

Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo
cévní mozkovou příhodu.

Obecné
U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez nich může dojít
k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů
s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla
hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).
Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další
podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem
nebo umělým zářením UVA.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo léky s deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří
dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu . Rizikové faktory
pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo
penicilin v anamnéze.

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá
být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno
reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly
hlášeny též při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (včetně přípravků obsahujících
telmisartan/hydrochlorothiazid). Současné podávání lithia a přípravku
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace
nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalemií (např. jiná kaliuretická
diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G,
kyselina salicylová a její deriváty):

Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je
doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou
potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (např.
inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující
draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný):


Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je
doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním
jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání
výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod
4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku:
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li Telmisartan/Hydrochlorothiazid
Sandoz podáván spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např.
digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími
torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalemie je predispozičním
faktorem vzniku torsade de pointes.
- antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
- antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,
trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol,
droperidol)
- jiná (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin,
pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalemie nebo hypomagnesemie přispívá ke vzniku digitalisem
indukované arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin
Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu maximální
plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu (20 %).
Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno
monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)
Může vzniknout potřeba upravit dávkování antidiabetických léčivých přípravků (viz bod 4.4 ).

Metformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným
funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.

Kolestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi
pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní
NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a

antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo
pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů
receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení
funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z
tohoto důvodu je nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů.
Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení
takové kombinované terapie a též v pravidelných intervalech během ní.

V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a
Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresory (např. noradrenalin)
Účinek vazopresorů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin):
Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):
Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léčivých přípravků, protože
hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Může nastat potřeba zvýšení
dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu
reakcí hypersenzitivity na alopurinol.

Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud
je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo kalcium šetřící přípravky (např. terapie
vitaminem D), má být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně
upraveno.

Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost
diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování
žaludku.

Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexat)
Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat
jejich myelosupresivní účinky.

Na základě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé
přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu:
baklofen, amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky
nebo antidepresivy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství


Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje
(viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Adekvátní údaje o podávání telmisartanu/hydrochlorothiazidu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují
žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat riziko podobné. Pokud pokračování
v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má
ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství.
Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí
být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího
trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace
lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány,
pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména
během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází
placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během
druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální
účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo
preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez
skutečného vlivu na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou
vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.

Kojení

Telmisartan
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz během kojení, Telmisartan/Hydrochlorothiazid
Sandoz se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem
během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých
dávkách způsobující intenzivní diurézu, mohou zabránit tvorbě mléka. Používání přípravku
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz během kojení se nedoporučuje. Pokud je
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz používán během kojení, má být dávka co možná nejnižší.

Fertilita
V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky
na samčí nebo samičí plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při
užívání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz se může příležitostně objevit závrať nebo
ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se může
objevit závažný angioedém.

Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u telmisartanu 80 mg/hydrochlorothiazidu 12,mg byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů
užívajících telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636)
srovnatelná s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu.
Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky
nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Celková frekvence výskytu a struktura nežádoucích účinků hlášených u telmisartanu mg/hydrochlorothiazidu 25 mg byla srovnatelná s kombinací telmisartan 80 mg/hydrochlorothiazid
12,5 mg. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky
nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤ 0,05) u
telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle tříd
orgánových systémů. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném
podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích,
mohou nastat i při léčbě telmisartanem/hydrochlorothiazidem.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového
systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Vzácné Bronchitida, faryngitida, sinusitida
Poruchy imunitního
systému
Vzácné Exacerbace nebo aktivace systémového
onemocnění lupus erythematodesPoruchy metabolismu a
výživy
Méně časté Hypokalemie
Vzácné Hyperurikemie, hyponatremie
Psychiatrické poruchy Méně časté Úzkost
Vzácné Deprese
Poruchy nervového
systému
Časté Závrať
Méně časté Synkopa, parestezie
Vzácné Insomnie, poruchy spánku
Poruchy oka Vzácné Porucha zraku, rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo
Srdeční poruchy Méně časté Tachykardie, arytmie
Cévní poruchy Méně časté Hypotenze, ortostatická hypotenze

Třída orgánového
systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Méně časté Dyspnoe
Vzácné Dechová tíseň (včetně zánětu plic a plicního
edému)
Gastrointestinální
poruchy
Méně časté Průjem, sucho v ústech, flatulence
Vzácné Abdominální bolest, zácpa, dyspepsie,
zvracení, gastritida
Poruchy jater a
žlučových cest
Vzácné Abnormální jaterní funkce/porucha funkce
jaterPoruchy kůže a
podkožní tkáně
Vzácné Angioedém (včetně případů vedoucích k
úmrtí), erytém, pruritus, vyrážka, nadměrné
pocení, kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté Bolesti zad, svalové spazmy, myalgie
Vzácné Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Méně časté Bolest na hrudi
Vzácné Onemocnění podobné chřipce, bolest
Vyšetření Méně časté Zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi
Vzácné Zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení
hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení
hladin jaterních enzymů
1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh
2: pro další popis, viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Dodatečné informace o jednotlivých složkách
Dříve hlášené nežádoucí účinky jednotlivých složek mohou být potenciálně
nežádoucími účinky i kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid, i když nebyly v
klinických studiích s tímto přípravkem pozorovány.

Telmisartan:
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených
placebem i telmisartanem.

V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při
podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Následně
uvedené nežádoucí účinky byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů
léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým
rizikem kardiovaskulárních příhod.


Třída orgánového
systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Méně časté Infekce horních dýchacích cest, infekce
močových cest včetně zánětu močového
měchýře
Vzácné Sepse včetně případů vedoucích k úmrtíPoruchy krve a
lymfatického systému
Méně časté Anemie
Vzácné Eozinofilie, trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Vzácné Hypersenzitivita, anafylaktické reakce

Třída orgánového
systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a
výživy
Méně časté Hyperkalemie
Vzácné Hypoglykemie (u diabetických pacientů)
Srdeční poruchy Méně časté Bradykardie
Poruchy nervového
systému
Vzácné Somnolence
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Méně časté Kašel
Velmi vzácné Intersticiální plicní nemocGastrointestinální
poruchy
Vzácné Žaludeční potíže
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vzácné Ekzém, polékový exantém, toxoalergický kožní
exantém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Vzácné Artróza, bolesti šlach
Poruchy ledvin a
močových cest
Méně časté Porucha funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin)
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Méně časté Slabost (astenie)
Vyšetření Vzácné Pokles hladiny hemoglobinu
3: pro další popis, viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“


Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolemie nebo ji může zhoršovat, což by
mohlo vést k poruše elektrolytové rovnováhy (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu zahrnují:

Třída orgánového
systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Není známo Sialoadenitida
Poruchy krve a
lymfatického systému
Vzácné Trombocytopenie (někdy doprovázena
purpurou)
Není známo Aplastická anemie, hemolytická anemie, selhání
kostní dřeně, leukopenie, neutropenie,
agranulocytóza
Poruchy imunitního
systému
Není známo Anafylaktické reakce, hypersenzitivita
Endokrinní poruchy Není známo Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Hypomagnesemie
Vzácné Hyperkalcemie
Velmi vzácné Hypochloremická alkalóza
Není známo Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy
rovnováhy elektrolitů, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hypovolemie
Psychiatrické poruchy Není známo Neklid
Poruchy nervového
systému
Vzácné Bolest hlavy
Není známo Závratě
Poruchy oka Není známo Xanthopsie, akutní myopie, akutní glaukom s
uzavřeným úhlem, choroidální efuze
Cévní poruchy Není známo Nekrotizující vaskulitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz
bod 4.4)

Gastrointestinální
poruchy
Časté Nauzea
Není známo Pankreatitida, žaludeční potíže
Poruchy jater a žlučových
cest
Není známo Hepatocelulární žloutenka, cholestatická
žloutenka
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo Lupus-like syndrom (syndrom připomínající
lupus erythematodes), fotosenzitivní reakce,
kožní vaskulitida, toxická epidermální
nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Není známo Slabost
Poruchy ledvin a
močových cest
Není známo Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin,
glykosurie
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
(včetně cyst a polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a
spinaliomy)Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Není známo Pyrexie
Vyšetření Není známo Zvýšení hladiny triacylglycerolů
Pro další informace viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormální jaterní funkce/porucha funkce jater
Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy funkce jater z post-marketingových zkušeností s
telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky
vyskytují s větší pravděpodobností.

Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod
5.1).

Intersticiální plicní nemoc
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní
nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována
spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a
5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň
odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.


Příznaky
Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; dále byl
také hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení hladiny sérového kreatininu a akutního
renálního selhání. Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů
(hypokalemie, hypochloremie) a hypovolemií, která je důsledkem nadměrné diurézy.
Nejčastějšími známkami a příznaky předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalemie může
vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním
digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků.

Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient má být pečlivě monitorován, léčba má být
symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti
příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou
předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často
monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a
urychleně podat soli a objem tekutin.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II -
telmisartanu a thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má
aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v
samostatném podání. Telmisartan/hydrochlorothiazid vede při dávkování jednou denně k účinnému a
plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.

Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru
(AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru
AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru ATžádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý
charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá,
že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu
až 48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku
thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy
zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně
ekvivalentním množství. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem,
zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením
močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou
systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit
ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu

dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku.
Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a
přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání
přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno
ambulantní monitorací krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku
a bezprostředně před následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin
konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických
studiích).

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez
ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci
jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích
porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a
lisinoprilem).

Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n = 687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl u
subjektů, které neodpovídaly na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán přírůstek účinku na
snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, oproti podávání kombinace 80 mg/12,mg, a to ve výši 2,7/1,6 mm Hg (rozdíl adjustovaného průměru změn od výchozích hodnot
systolického a diastolického krevního tlaku, STK/DTK). V následující studii s kombinací 80 mg/mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (STK/DTK).

V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických
studií v trvání 8 týdnů proti podávání valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n =
2121 pacientů k hodnocení účinnosti), byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního
tlaku o 2,2/1,2 mm Hg (STK/DTK, rozdíl ve změně adjustovaného průměru od výchozích hodnot)
ve prospěch kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg.

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně
vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle
významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu
konvertujícího angiotenzin.

Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na
kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou
onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetu mellitu 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů
(například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií),
což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n =
8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n =
8502) a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.

Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového

parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové
příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru
byl podobný u skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro
telmisartan oproti ramiprilu byl 1,01 (97,5 % CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí
1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a
11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.

Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném
sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a
nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004],
primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.

Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii pro
zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a
oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný
statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru
(kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a
17,0 % ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Přínos
telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním
kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a
nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na
kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin. V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce
ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této skupiny
pacientů nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku
50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spolehlivosti 1,00 -
2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.
pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s
blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Pro více informací viz výše bod „Kardiovaskulární prevence“.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou
nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto

nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a
cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a
renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární mortality a morbidity.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární
morbiditu nejsou v současné době známé.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů
SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek
HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR)
1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC.
Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak
SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie
výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,(95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,(5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fixní kombinaci telmisartanu/hydrochlorothiazidu
u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků
k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce
Telmisartan: Po perorálním podání je maximální koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny
po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce
160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod
křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně o 6 % (dávka 40 mg) a 19 %
(dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho
plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení
terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid je maximálních
hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě
kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost
okolo 60 %.

Distribuce

Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5 %), především na albumin a kyselý
alfa-1-glykoprotein. Zdánlivý distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí
o jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 68 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho zdánlivý distribuční objem je 0,83 -
1,14 l/kg.

Biotransfomace
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid
mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé
dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v
plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v
podané dávce (> 97%) vyloučena stolicí cestou biliární sekrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno
v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min.
Terminální eliminační poločas byl větší než 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální
dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min.
Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.

Linearita/nelinearita
Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není
lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při
narůstajících dávkách.
Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v
klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně
vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence k
vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za
klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s
mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr
okolo 50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí.
Telmisartan není z krve odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je
rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou
clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů
s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní
biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou
funkce jater nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti


V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za
kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou
ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná
dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá
se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin-
konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného
krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst
hladin dusíku močoviny a kreatininu), zvýšení plazmatické reninové aktivity,
hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím
žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku
a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato
zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.

Nebyl pozorován žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v
toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné
otevírání očí.
U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a
žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých
experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek.
Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg
Jádro tablety
hydroxid sodný
meglumin
povidon 25 (E1201)
monohydrát laktosy
povidon K30 (E1201)
krospovidon (typ A) (E1202)
laktosa
magnesium-stearát (E572)
Potahová vrstva tablety
polyvinylalkohol (E1203)
makrogol (E1521)
koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
monohydrát kyseliny citronové (E330)


Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg
Jádro tablety
hydroxid sodný
meglumin
povidon 25 (E1201)
monohydrát laktosy
povidon K30 (E1201)
krospovidon (typ A) (E1202)
laktosa

magnesium-stearát (E572)
Potahová vrstva tablety
polyvinylalkohol (E1203)
makrogol (E1521)
koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
monohydrát kyseliny citronové (E330)
žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry obsahující 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg: 58/268/13-C

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg: 58/269/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 31. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 4.