Sutent

Ve studiích toxicity sopakovanou dávkou prováděných u opic a potkanů trvajících až 9 měsíců byly
primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt u opicfibrózou u potkanůthymu, sleziny a lymfatických uzlinnekrózou buněkděloha významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované vjiných studiích zahrnovaly
prodloužení QTc intervalu, snížení LVEFatestikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v
ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy.
Změny na děloze chrupavkynálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.
Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen invitroa invivo.Při použití metabolické aktivace jater
potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitrostrukturální chromozomální
aberace vlidských lymfocytech zperiferní krve.Polyploidie pozorována in vitrov lidských lymfocytech zperiferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci
metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů invivo.Účinek hlavního
aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.
Kancerogenita
Vjednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky použití žaludeční sondy srežimem CDDu rasH2 transgenních myší byly při nejvyšších testovaných
dávkách Byla prováděna 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy skontinuálním denním
dávkovánímgastroduodenální karcinomy, zvýšený výskythemangiosarkomů, a/nebo hyperplázie sliznice žaludku
při dávkách ≥25mg/kg/denpodávaných po dobu 1 nebo 6 měsícůsdoporučenou denní dávkou -RDDVe2leté studii kancerogenity na potkanech 28denních cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomůa
hyperpláziedřeně nadledvinu samců potkanůdostávajících 3 mg/kg/denpo dobu >1 roku AUC pacientů sdoporučenou dennídávkou -RDDpři dávce ≥1 mg/kg/den u samic apři dávce 3 mg/kg/den u samců. Hyperpláziesliznice žaludku byla
patrná při dávce 3 mg/kg/den u samcůrespektive se objevila při ≥0,9, 7,8 a 7,8násobkuAUC
pacientů sdoporučenou denní dávkou -RDD. Význam neoplastických zjištěnípozorovaných u rasHtransgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.
Reprodukční a vývojové toxicity.
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí
účinky na fertilitu.Nicméně ve studiích toxicity sopakovanými dávkami prováděnými na potkanech a
opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě
atrézie folikulů,degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a
ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů vpodobě tubulární atrofie ve varlatech,
redukce spermií vnadvarlatech a koloidní deplece vprostatěa semenných váčcích při 25násobku
systémovéexpozice u člověka.
Embryo-fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů,
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích
samic při 5,5násobku systémovéexpozice u člověka. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní
dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační
ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při 3násobku systémovéexpozice u člověka.
Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla kovlivnění vývoje při ≥5 mg/kg/den, což se
projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako
opožděná osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při 5,5násobku systémové
expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při
plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při 2,7násobku
systémové expozice u člověka.
Sunitinib potkanů. Při dávce >1mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnostisamicběhem gestacea laktace,
nicméně až do dávky 3 mg/kg/dendávkou -RDDpotomkůbyly pozorovány běhemobdobí před a po odstavenípři dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj
toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/densdoporučenou denní dávkou