Spikevax bivalent original/omicron ba.4-5

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, covid-19 vakcíny, ATC kód: J07BN
Mechanismus účinku

Vakcína Spikevax kóduje plnou délku spike proteinu viru SARS-CoV-2 modifikovaného 2 prolinovými substitucemi
v doméně sedmičlenných repetic 1 Po podání intramuskulární injekce buňky v místě vpichu a spádové lymfatické uzliny zachytí lipidové
nanočástice, čímž se do buněk dodá sekvence mRNA pro translaci do virového proteinu. Dodaná mRNA
neproniká do buněčného jádra ani neinteraguje s genomem, nereplikuje se a je exprimována dočasně,
zejména dendritickými buňkami a subkapsulárními sinusovými makrofágy. Tento exprimovaný,
membránově vázaný spike protein SARS-CoV-2 je poté rozpoznán imunitními buňkami jako cizí antigen.
To vede k reakci T a B lymfocytů a k vytvoření neutralizačních protilátek, které mohou přispět k ochraně
proti onemocnění covid-19.

Klinická účinnost

Klinická účinnost u dospělých
U dospělých byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, zaslepená vůči pozorovateli. Ze studie byly vyloučeny imunokompromitované osoby nebo osoby
užívající imunosupresiva v předchozích 6 měsících a rovněž těhotné ženy nebo osoby se známou infekcí
virem SARS-CoV-2 v anamnéze. Účastníci se stabilním onemocněním virem HIV nebyli vyloučeni.
Vakcíny proti chřipce mohly být podány 14 dní před nebo 14 dní po jakékoli dávce vakcíny Spikevax.
Účastníci rovněž museli dodržet minimální interval 3 měsíců po podání přípravků z krve/plazmy nebo
imunoglobulinů před zařazením do studie, aby mohli dostat buď placebo, nebo vakcínu Spikevax.

Cílem studie bylo sledovat rozvoj onemocnění covid-19 u celkem 30 351 subjektů po dobu 92 dnů

Populace pro primární analýzu účinnosti Per Protocol Setplacebo žen, 52,6 % mužů, 79,5 % bělochů, 9,7 % účastníků afroamerického původu, 4,6 % asijského původu a
6,2 % jiného původu. Celkem 19,7 % účastníků se identifikovalo jako hispánského nebo
latinskoamerického původu. Medián věku subjektů byl 53 let PPS bylo povoleno dávkovací okno v rozmezí -7 až +14 dní pro podání druhé dávky den
Případy onemocnění covid-19 byly potvrzeny polymerázovou řetězovou reakcí využívající reverzní
transkriptázu věkových skupin je uvedena v tabulce 4.

Tabulka 4: Analýza účinnosti vakcíny: potvrzení onemocnění covid-19# bez ohledu na závažnost,
které začalo 14 dní po podání 2. dávky – PPS


Věková
skupina
Spikevax Placebo
Subjekty
n

Případy
onemocnění
covid-n
Míra výskytu
onemocnění
covid-na 1 osoboroků
Subjekty
n
Případy
onemocnění
covid-n
Míra výskytu
onemocnění
covid-na 1 osoboroků
Účinnost
vakcíny v %
Celkem
94,96,818 let až
<65 10 551 7 2,875 10 521 156 64,625
95,≥65 3 583 4 4,595 3 552 29 33,728 86, až
 2 953 4 5,586 2 864 22 31,82,4 %
 630 0 0 688 7 41,968 100 % #covid-19: symptomatické onemocnění covid-19 vyžadující pozitivní výsledek RT-PCR a nejméně 2 systémové
příznaky nebo 1 respirační příznak. Případy začínající 14 dní po 2. dávce.
*Účinnost vakcíny a 95% interval spolehlivosti **CI není upraven o multiplicitu. Statistické analýzy upravené o multiplicitu byly provedeny v průběžné analýze
vycházející z méně případů onemocnění covid-19 a nejsou zde uvedeny.

Ze všech subjektů v PPS nebyly ve skupině s vakcínou hlášeny žádné případy závažného onemocnění
covid-19 ve srovnání s 30 případy ze 185 s těžkým onemocněním bylo 9 hospitalizováno, z toho 2 byli přijati na jednotku intenzivní péče. Většina
zbývajících těžkých případů splňovala pouze kritérium saturace kyslíkem onemocnění
Účinnost vakcíny Spikevax k prevenci onemocnění covid-19, bez ohledu na předchozí infekci virem
SARS-CoV-2 14 dnech po 2. dávce byla 93,6 %
Dále analýzy podskupin z pohledu primárního cílového parametru účinnosti ukázaly podobné odhady
parametru účinnosti u všech pohlaví a etnických skupin a účastníků se zdravotními komorbiditami
spojovanými s vysokým rizikem těžkého onemocnění covid-19.

Imunogenita u dospělých – po posilovací dávce Bezpečnost, reaktogenita a imunogenita posilovací dávky vakcíny Spikevax jsou hodnoceny v probíhající
randomizované, pro pozorovatele zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 k potvrzení dávky
u účastníků ve věku 18 let a starších dostalo 149 z nich měsíců po podání druhé dávky v primární sérii. Bylo prokázáno, že jedna posilovací dávka 50 mikrogramůGMFRposilovací dávce oproti hodnotám před posilovací dávkou. Zvýšení GMFR hodnot neutralizačních
protilátek činilo 1,53
Imunogenita posilovací dávky po primárním očkování jinou schválenou vakcínou proti onemocnění
covid-19 u dospělých
Bezpečnost a imunogenita vakcíny Spikevax jako heterologní posilovací dávky byla zkoumána ve studii
iniciované zkoušejícími se 154 účastníky. Minimální časový interval mezi primární sérií vakcíny proti
onemocnění covid-19 na bázi vektoru nebo RNA a vakcínou Spikevax jako posilovací dávkou byl
12 týdnů 100 mikrogramů. Titry neutralizačních protilátek měřené testem neutralizačních protilátek proti
pseudoviru byly hodnoceny 1. den před podáním a 15. a 29. den po podání posilovací dávky. Odpověď
vyvolaná posilovací dávkou byla prokázána bez ohledu na primární očkování.

Dostupné jsou pouze údaje o krátkodobé imunogenitě; dlouhodobá ochrana a imunologická paměť nejsou
zatím známy.

Bezpečnost a imunogenita sedmi vakcín proti onemocnění covid-19 jako třetí ve Spojeném království
COV-BOOST je multicentrická, randomizovaná studie fáze 2 iniciovaná zkoušejícími, která se týká třetí,
posilovací vakcíny proti onemocnění covid-19, s dílčím souborem účastníků k detailnímu zkoumání
imunologie. Účastníky byli dospělí ve věku 30 let nebo starší, v dobrém fyzickém stavu mírné až středně závažné, dobře kompenzované komorbidityBioNTech nebo Oxford-AstraZeneca a v době zařazení do studie byli nejméně 84 dnů po druhé dávce. Vakcína Spikevax zvýšila protilátkovou
a neutralizační odpověď a byla dobře snášena bez ohledu na primární sérii. V uvedené studii byla jako
posilovací podávána dávka 100 mikrogramů. Titry neutralizačních protilátek měřené testem
neutralizačních protilátek proti pseudoviru byly hodnoceny 28. den po podání posilovací dávky.

Neutralizační protilátky proti variantě B.1.617.2 Výsledky testu neutralizačních protilátek proti pseudoviru podáním posilovací dávky a 29. den po podání posilovací dávky ukázaly, že podání posilovací dávky
vakcíny Spikevax protilátek proti variantě delta oproti jejich koncentraci před podáním posilovací dávky 95% interval spolehlivosti: 14,38; 20,77; n = 295
Klinická účinnost u dospívajících ve věku 12 let až 17 let
U dospívajících probíhá randomizovaná, placebem kontrolovaná, pro pozorovatele zaslepená klinická
studie fáze 2/3 u dospívajících ve věku 12 let až 17 let. Účastníci se známou infekcí virem SARS-CoV-2 v anamnéze
byli ze studie vyloučeni. Celkem bylo v poměru 2 : 1 randomizováno 3 732 účastníků k podání 2 dávek
vakcíny Spikevax nebo fyziologického roztoku jako placeba s odstupem 1 měsíce.

Sekundární analýza účinnosti byla provedena u 3 181 účastníků, kterým byly podány 2 dávky vakcíny
Spikevax virem SARS-CoV-2 v souboru pro analýzu dle protokolu. Mezi účastníky, kterým byla podána vakcína
Spikevax, a účastníky, kterým bylo podáno placebo, nebyly žádné významné rozdíly v demografických
údajích nebo preexistujícím zdravotním stavu.

Onemocnění covid-19 bylo definováno jako symptomatické onemocnění covid-19 vyžadující pozitivní
test RT-PCR a nejméně 2 systémové příznaky nebo 1 respirační příznak, s případy začínajícími 14 dnů po
druhé dávce.

Ve skupině s vakcínou Spikevax nebyly žádné symptomatické případy onemocnění covid-19 a ve skupině
s placebem byly 4 symptomatické případy onemocnění covid-19.

Imunogenita u dospívajících ve věku 12 let až 17 let – po primární sérii vakcínou Spikevax
Analýza neinferiority hodnotící 50% titry neutralizačních protilátek proti viru SARS-CoV-2 a míry
sérologické odpovědi za 28 dnů po 2. dávce byla provedena v podsouboru pro analýzu imunogenity dle
protokolu u dospívajících ve věku 12 let až 17 let ve věku 18 let až 25 let imunologický či virologický průkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Geometrický průměrný
poměr se subjekty ve věku 18 let až 25 let byl 1,08 0,2 % pro rozdíl v míře sérologické odpovědi > -10 %
Imunogenita u dospívajících ve věku 12 let až 17 let – po posilovací dávce vakcínou Spikevax Primárním cílem imunogenity fáze posilovací dávky této studie bylo odvodit účinnost posilovací dávky
u účastníků ve věku 12 let až 17 let porovnáním imunitních odpovědí po posilovací dávce s odpověďmi získanými po 2. dávce primární série 25 letpokud imunitní reakce po posilovací dávce sérologické odpovědi [SRR]s hodnotami naměřenými po dokončení primární série 100 mikrogramů vakcíny Spikevax u podskupiny
mladých dospělých
V otevřené fázi této studie dostali účastníci ve věku 12 let až 17 let jednu posilovací dávku alespoň
měsíců po dokončení primární série imunogenity zahrnovala 257 účastníků s posilovací dávkou v této studii a náhodnou podskupinu účastníků ze studie mladých dospělých dávek vakcíny Spikevax s odstupem 1 měsíce. V žádné ze skupin účastníků zahrnutých do populace
pro analýzu se nevyskytovaly žádné sérologické ani virologické známky infekce virem SARS-CoV-před první dávkou primární série ani před posilovací dávkou.

GMR GMC u dospívajících s posilovací dávkou 29. den ve srovnání s mladými dospělými: 57. den GMR
byl 5,1 bodový odhad ≥ 0,8mez 95% rozdílu SRR > -10 %
U 257 účastníků byla GMC nAb před posilovací dávkou 370,0; 433,4po posilovací dávce vzrostla 29. den po posilovací dávce přibližně 18krát oproti GMC před posilovací
dávkou, což dokazuje účinnost posilovací dávky u dospívajících. SRR byla 100
Předem určená kritéria úspěšnosti pro cíl primární imunogenity byla splněna, což umožnilo odvodit
účinnost vakcíny ze studie u dospělých.

Klinická účinnost u dětí ve věku 6 let až 11 let
Pediatrická studie je probíhající randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 2/3,
zaslepená pro pozorovatele, v níž se hodnotí bezpečnost, reaktogenita a účinnost vakcíny Spikevax u dětí
ve věku 6 let až 11 let včetně ve Spojených státech amerických a v Kanadě známou infekcí virem SARS-CoV-2 v anamnéze byli ze studie vyloučeni. Celkem 4 011 účastníků bylo
randomizováno v poměru 3 : 1 do dvou skupin – 2 dávky vakcíny Spikevax, nebo fyziologického roztoku
jako placeba s odstupem 1 měsíce.

Sekundární analýza účinnosti hodnotící potvrzené případy onemocnění covid-19 do data uzávěrky dat
10. listopadu 2021 byla provedena u 3 497 účastníků ze souboru podle protokolu, kteří dostali dvě dávky
SARS-CoV-2 na zařazovací návštěvě. Mezi účastníky, kteří dostali vakcínu Spikevax, a těmi, kteří dostali
placebo, nebyly žádné významné demografické rozdíly.

Onemocnění covid-19 bylo definováno jako symptomatické onemocnění covid-19 potvrzené pozitivním
výsledkem testu RT-PCR s alespoň 2 systémovými příznaky nebo 1 respiračním příznakem. Případy
počínaje 14 dnů po druhé dávce.

Ve skupině s vakcínou Spikevax se vyskytly tři případy infekce onemocněním covid-19 ve skupině s placebem čtyři
Imunogenita u dětí ve věku 6 let až 11 let
U podskupiny dětí ve věku 6 let až 11 let 25 let titry a míru sérologické odpovědi 28 dní po 2. dávce. Subjekty neměly ve výchozím stavu žádný
imunologický nebo virologický průkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Geometrický průměrný
poměr ve věku 18 let až 25 let byl 1,239 pro rozdíl v míře sérologické odpovědi > -10 %
Imunogenita u dětí ve věku 6 let až 11 let – po posilovací dávce vakcínou Spikevax Primárním cílem imunogenity fáze posilovací dávky této studie bylo odvodit účinnost posilovací dávky
u účastníků ve věku 6 let až 11 let porovnáním imunitních odpovědí po posilovací dávce s odpověďmi získanými po 2. dávce primární série 25 letSpikevax je odvozena, pokud imunitní reakce po posilovací dávce [GMC] nAb a míra sérologické odpovědi [SRR]i SRRSpikevax u podskupiny mladých dospělých
V otevřené fázi této studie dostali účastníci ve věku 6 let až 11 let jednu posilovací dávku alespoň
měsíců po dokončení primární série imunogenity zahrnovala 95 účastníků ve věku 6 let až 11 let s posilovací dávkou a náhodnou podskupinu
295 účastníků ze studie mladých dospělých, kteří dostali dvě dávky vakcíny Spikevax s odstupem
měsíce. V žádné ze skupin účastníků zahrnutých do populace pro analýzu se nevyskytovaly žádné
sérologické ani virologické známky infekce SARS-CoV-2 před první dávkou primární série ani
před posilovací dávkou.

U 95 účastníků byla GMC v 29. den po posilovací dávce 5 847,5 100 v podskupině imunogenity dle protokolu s negativním stavem SARS-CoV-2 před podáním posilovací
dávky ve srovnání s hodnotami u mladých dospělých v 29. den ve srovnání s GMC mladých dospělých v 57. den byl 4,2 neinferiority kritéria neinferiority
Předem určená kritéria úspěšnosti pro cíl primární imunogenity byla splněna, což umožnilo odvodit
účinnost posilovací dávky vakcíny. Rychlá zpětná reakce evidentní během 4 týdnů po posilovací dávce je
důkazem silné primární aktivace vyvolané primární sérií vakcíny Spikevax.

Neutralizační protilátky proti variantě B.1.617.2 Vzorky séra z podskupiny imunogenity podle protokolu na zařazovací návštěvě a 57. den byly podrobeny testu PsVNA založeném na variantě B.1.617.2 U dětí ve věku 6 let až 11 let včetně došlo ke geometricky průměrnému násobnému zvýšení protilátek
pro variantu delta odpovědi.

Klinická účinnost u dětí ve věku 6 měsíců až 5 let
Byla provedena průběžná studie fáze 2/3 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, reaktogenity
a účinnosti vakcíny Spikevax u zdravých dětí ve věku 6 měsíců až 11 let. Do studie byly zařazeny děti
ve 3 věkových skupinách: 6 let až 11 let; 2 let až 5 let; a 6 měsíců až 23 měsíců.

Popisná analýza účinnosti hodnotící potvrzené případy onemocnění covid-19 nashromážděné do data
uzávěrky dat 21. února 2022 byla provedena u 5 476 účastníků ve věku 6 měsíců až 5 let, kteří dostali dvě
dávky výchozí stav SARS-CoV-2 dostali vakcínu Spikevax, a těmi, kteří dostali placebo, nebyly žádné významné demografické rozdíly.

Medián délky sledování účinnosti po 2. dávce byl 71 dní pro účastníky ve věku 2 roky až 5 let a 68 dnů
pro účastníky ve věku 6 měsíců až 23 měsíců.

Účinnost vakcíny v této studii byla pozorována během období, kdy převládající variantou v oběhu byla
varianta B.1.1.529
Účinnost vakcíny pro případy onemocněné covid-19 14 dní nebo déle po 2. dávce pomocí „definice případu covid-19 P301“
ve věku 2 roky až 5 let a 31,5 %
Imunogenita u dětí ve věku 6 měsíců až 5 let
U dětí ve věku 2 let až 5 let prokázalo porovnání odpovědí nAb ze dne 57 v této části 2 podsouboru
imunogenity dle protokolu 100 mikrogramůneinferiority násobné zvýšení 204,912,7 %; 1,5 %
U kojenců a batolat ve věku od 6 měsíců do 23 měsíců prokázalo srovnání odpovědí nAb dne 57 v této
části 2 podsouboru imunogenity dle protokolu dospělých kojenci/batolaty a mladými dospělými byl 0,7 % neinferiority
V souladu s tím byla u obou věkových skupin splněna předem stanovená kritéria úspěšnosti pro cíl
primární imunogenity, což umožnilo odvodit účinnost 25 mikrogramů u dětí ve věku 2 let až 5 let
i u kojenců a batolat ve věku od 6 měsíců do 23 měsíců
Tabulka 5. Souhrn geometrického průměru poměru koncentrací a míry sérologické odpovědi –
srovnání jedinců ve věku 6 měsíců až 23 měsíců s účastníky ve věku 18 let až 25 let – soubor
imunogenity dle protokolu

6 měsíců až 23 měsíců n = 230 18 let až 25 let n = 291 6 měsíců až 23 měsíců / 18 let až 25 let
Test Časový
bod
GMC Splnilo cíl
neinferiority


Test
neutralizačních
protilátek proti
viru SARS-
CoV-2c


28 dní
po 2.
dávce
780,390,1,A


Sérologická odpověď
%

Sérologická odpověď
%
Rozdíl v míře
sérologické
odpovědi %
99,0,GMC = geometrický průměr koncentrace
n = počet účastníků s nechybějícími údaji ve výchozím stavu a ke dni *Hodnoty protilátek uváděné jako pod dolní mezí kvantifikace Hodnoty vyšší než horní mez kvantifikace skutečné hodnoty.
aLogaritmicky transformované hladiny protilátek se analyzují pomocí modelu analýzy kovariance
účinek. Výsledné průměry na základě metody nejmenších čtverců pro prezentaci zpětně převedeny na původní stupnici.
bNeinferiorita je stanovena, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI poměru GMC větší než 0,s bodovým odhadem > 0,8 a dolní hranice 2stranného 95% CI rozdílu v míře sérologické odpovědi větší
než -10 % s bodovým odhadem > -5 %.
cKonečný geometrický průměr koncentrace protilátek mikroneutralizačního testu na SARS-CoV-2.
dSérologická odpověď v důsledku očkování specifická pro koncentraci SARS-CoV-2 neutralizačních
protilátek RVP u subjektu je v protokolu definována jako změna z nižší LLOQ na 4× LLOQ nebo vyšší
nebo alespoň 4násobné zvýšení, pokud je výchozí hodnota rovna nebo vyšší LLOQ. Sérologická odpověď
95% CI se vypočítává pomocí Clopper-Pearsonovy metody.
eRozdíl v míře sérologické odpovědi 95% CI se vypočítá pomocí intervalu spolehlivosti Miettinen-
Nurminen
Tabulka 6. Souhrn geometrického průměru poměru koncentrací a míry sérologické odpovědi –
srovnání jedinců ve věku 2 let až 5 let s účastníky ve věku 18 let až 25 let – soubor imunogenity dle
protokolu

2 roky až 5 let
n = 18 let až 25 let
n = 2 roky až 5 let /
18 let až 25 let
Test Časový
bod
GMC Splnilo cíl
neinferiority


Test
neutralizačních
protilátek proti
viru SARS-
CoV-2c


28 dní
po 2.
dávce
410,390,1,A


Sérologická odpověď
%

Sérologická odpověď
%
Rozdíl v míře
sérologické
odpovědi %
98,99,-0,
GMC = geometrický průměr koncentrace
n = počet účastníků s nechybějícími údaji ve výchozím stavu a ke dni *Hodnoty protilátek uváděné jako pod dolní mezí kvantifikace Hodnoty vyšší než horní mez kvantifikace skutečné hodnoty.
aLogaritmicky transformované hladiny protilátek se analyzují pomocí modelu analýzy kovariance
účinek. Výsledné průměry na základě metody nejmenších čtverců pro prezentaci zpětně převedeny na původní stupnici.
bNeinferiorita je stanovena, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI poměru GMC větší než 0,s bodovým odhadem > 0,8 a dolní hranice 2stranného 95% CI rozdílu v míře sérologické odpovědi větší
než -10 % s bodovým odhadem > -5 %.
cKonečný geometrický průměr koncentrace protilátek mikroneutralizačního testu na SARS-CoV-2.
dSérologická odpověď v důsledku očkování specifická pro koncentraci SARS-CoV-2 neutralizačních
protilátek RVP u subjektu je v protokolu definována jako změna z nižší LLOQ na 4× LLOQ nebo vyšší
nebo alespoň 4násobné zvýšení, pokud je výchozí hodnota rovna nebo vyšší LLOQ. Sérologická odpověď
95% CI se vypočítává pomocí Clopper-Pearsonovy metody.
eRozdíl v míře sérologické odpovědi 95% CI se vypočítá pomocí intervalu spolehlivosti Miettinen-
Nurminen
Starší osoby

Vakcína Spikevax byla hodnocena u jedinců ve věku 6 měsíců a starších, včetně 3 768 subjektů
ve věku 65 let a starších. Účinnost vakcíny Spikevax byla konzistentní mezi staršími dospělými subjekty
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou
Spikevax u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k prevenci onemocnění covid-19 o použití u pediatrické populace viz bod 4.2