Pemetrexed sandoz

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analogy kyseliny listové, ATC kód: L01BA

Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“_antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika
klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým
vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a
efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy
se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na
čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních.
Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku
léčivého přípravku v maligních buňkách.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích
Klinická účinnost

Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou
měli klinicky významnou výhodu mediánu přežívání, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými
cisplatinou v monoterapii.
Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék léčenívitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem analýz účinnosti jsou shrnuty níže v tabulce:
Tabulka 5 – Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou vs. cisplatina u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčeParametr účinnosti Pemetrexed/
Cisplatina
Cisplatina
Pemetrexed/
Cisplatina
Cisplatina
Medián celkového přežívání
ᄁⰀ⠹㔀─⁃䤩䰀潧⁒Medián doby do progrese
tumoru 㔀Ⰰ⠹㔀─⁃䤩䰀潧⁒Doba do selhání léčby
㐀Ⰰ⠹㔀─⁃䤩
Log Rank hodnota p* 0,001 0,001
Výskyt celkové odpovědi** 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
Fisherová přesná hodnota p* <0,001 <0,001
Zkratky: CI = interval spolehlivosti
* hodnota p se týká srovnání mezi rameny
** V rameni pemetrexed /cisplatina, randomizovaní a léčení pacienti
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem /cisplatinou léčbou pouze cisplatinou rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými
rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed /cisplatina a zhoršením plicní funkce
v čase u kontrolního ramene.
Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem plesury, léčených pemetrexedem v
monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů
s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl
14,1%.

NSCLC, léčba v druhé linii
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů s
lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežívání 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem záměrem léčit, n = 283= 288celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047dlaždicových buněk V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.
Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu survival PFS – doba přežívání bez progresedocetaxelem
Tabulka 6 – Účinnost pemetrexedu vs. docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic –
ITT populace
pemetrexed docetaxel
Doba přežití • Medián • 95% CI pro medián
• HR
• 95% CI pro HR
• Hodnota pro noninferioritu 8,3
7,9
0,99
0,226
Doba přežití bez progrese 销⁍敤销?!删⠹㔀─⁃䤩⠀一‽′⠀一‽′㠸　Ⰰ㤷
　Ⰰ㠲Doba do selhání léčby
• Medián
• HR 2,3 2,1
0,84 Odpověď锠国獫• Stabilní onemocnění ⠀一‽′㘴⠀一‽′㜴㐶Ⰰ㐠 
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; 
NSCLC, léčba v první linii
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu s
cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nebo IVcisplatinou podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry
studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu Qualified -PQpodporují non- inferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežívání bez progrese obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou četnost celkové odpovědi byla 30,6 % přezkoumáním Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7 – Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina vs. kombinaci gemcitabin + cisplatina v
první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.
ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik
Superiorita
hodnota p
pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
10,3
N = 862 10,3
N = 863 0,94a
0,259
Adenokarcinom
12,6
N = 436 10,9
N = 411 0,84
0,033
Velkobuňečný 
⠀一‽㄰Ⰰ㐠 
⠸Ⰰ㘠阀丠㴠⠵Ⰰ丠㴠⠰Ⰰ㐸阀　Ⰰ㤶　Ⰰ〲حي䩩⠀一‽′㔲一‽⠸Ⰰ一‽⠰Ⰰ　Ⰰ㔸㘠 
Dlaždicobuněčný  
⠀一‽′′′㜳⠸Ⰰ㐠阀一‽′㐴⠹Ⰰ一‽′⠱Ⰰ〰阀㄀Ⰰ㔱　Ⰰ〵婫桲 
Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu

Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí oproti 28,9 %, p<0,001oproti 18,1 %, p<0,001
NSCLC, udržovací léčba
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu
v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii
v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost
a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a 3,5 cyklů podávání
placeba. Celkem 213 pacientů pemetrexedem.
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině
pemetrexedu oproti skupině placeba 2,0 měsíceskenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití pro celkovou populaci placeba, poměr rizik = 0,79 V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na
histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových
buněk pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Střední
hodnota celkové doby přežití dlaždicových buněk
NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině
pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profile pemetrexedu.

JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežívání bez progrese pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk,
užívajících pemetrexed nebo placebo


Doba přežívání bez progrese Celková doba přežití


PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC léčbou placebem plus BSC nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z
celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů
randomizováno k udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo
44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem
s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě museli mít výkonnostní stav ECOG nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby
byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali
udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace
po ukončení prvoliniové léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem
169 pacientů Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni s
pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadíposouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty
byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrxedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem Po indukci pemetrxedem s cisplatinou hlediska celkového přežívání
0,64-0,96, p = 0,0195pemetrxedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientům v rameni s
placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věkupodobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a 2 letá četnost přežívání
pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s
placebem. Od začátku indukční léčby pemetrxedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů
16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem 0,64-0,96placeba.

PARAMOUNT: Kaplan-Meierova křivka doby přežívání bez progrese přežívání buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem Doba přežívání bez progrese
Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.