sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Neurotop retard 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Neurotop retard 600 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje carbamazepinum 300 mg nebo 600 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety s prodlouženým uvolňováním
Neurotop retard 300 mg: bílé až slabě nažloutlé kulaté ploché tablety s čtvrtící rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Neurotop retard 600 mg: bílé až slabě nažloutlé podlouhlé tablety s půlící rýhou. Tabletu lze rozdělit
na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
● Léčba epilepsie (parciální záchvaty s komplexní i simplexní symptomatologií, grand mal, smíšené
formy epilepsie, epilepsie s doprovodnou psychickou symptomatologií).
● Léčba mánie a profylaxe bipolárních afektivních poruch
● Neuralgie trigeminu a glossopharyngeu
● Diabetická neuropatie
● Centrální diabetes insipidus
● Syndrom odnětí alkoholu
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Epilepsie
Při léčbě epilepsie se karbamazepin má, pokud je to možné, užívat v monoterapii.
Dávkování se určuje na základě kontroly záchvatů, v úvahu je třeba vzít rozvoj intolerance.
Vysvětlení nedostatečné kontroly záchvatů nebo rozvoje intolerance může poskytnout zjištění
plasmatické koncentrace, zda je hladina v terapeutickém rozmezí nebo mimo něj. Toto je užitečné
zejména v případě kombinované terapie nebo při přechodu na jinou lékovou formu (viz bod 4.4).
Terapeutická koncentrace karbamazepinu v plasmě se obvykle pohybuje v rozmezí 3-12 μg/ml (13-μmol/l), což odpovídá dávce 10-30 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
V případě, že je karbamazepin přidáván k již existující antiepileptické léčbě (kombinovaná terapie),
přidání je třeba provádět postupně, při zachování nebo v případě potřeby i upravení dávky jiného
antiepileptika.
V případě užívání karbamazepinu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním je kolísání hladiny
karbamazepinu výrazně sníženo. Zvyšuje se tak snášenlivost a kontrola záchvatů. Použití lékové
formy s prodlouženým uvolňováním je třeba zvážit také u pacientů, kteří užívají vysoké dávky a
nesouvisle mají nežádoucí účinky jako je dvojité vidění, nauzea, vertigo a únava. Může být zapotřebí
snížit dávku.
Dospělí, dospívající a děti od 12 let:
Počáteční dávka 2x denně 150 mg, po týdnu se dávka zvyšuje o 200 mg až do dosažení požadovaného
účinku, dlouhodobá léčba 600-1600 mg, maximální denní dávka je 1600 mg pro dospělé, 1200 mg pro
dospívající a 1000 mg pro děti od 12 let.
Děti od 6 do 12 let:
Obvyklá dávka je 15-25 mg/kg/den, počáteční dávka je 2x denně 100 mg, po týdnu se dávka zvyšuje o
100 mg, dlouhodobá léčba je 400-800 mg, maximální denní dávka je 800 mg.
Děti od 1 do 6 let:
Obvyklá dávka je 10-20 mg/kg/den, dlouhodobá léčba 250-350 mg, maximální denní dávka je mg.
Pediatrická populace
Přípravky nejsou vhodné pro děti do 1 roku (síla 300 mg) nebo do 6 let (síla 600 mg) z důvodu lékové
formy a síly přípravku.
Dávkování v ostatních indikacích pro dospělé:
Neuralgie trigeminu
Počáteční dávka je 300 mg/den, která se postupně zvyšuje až k ústupu bolestí, po zklidnění se snižuje
na nejnižší účinnou dávku.
Diabetická neuropatie, diabetes insipidus centralis
2x denně 300 mg
Léčba manie a profylaxe bipolární afektivní poruchy
Dávkové rozpětí je 300 až 1500 mg/den, obvykle se podává 600 mg denně rozdělených do dvou
dílčích dávek.
Syndrom odnětí alkoholu
2x denně 300 mg, v těžších případech je možné v prvních dnech dávku zvýšit až na 1200 mg.
Odstup mezi dávkami je 12 hodin, léčba je vždy dlouhodobá.
Při glomerulární filtraci nižší než 10 ml/min a u dialyzovaných pacientů se podává 75 % obvyklé
denní dávky.
Pacienti čínského (národnost han) a thajského původu
Před zahájením léčby mají být pacienti čínského (národnost Han) a thajského původu, pokud je to
možné, geneticky vyšetřeni na přítomnost HLA-B*1502, neboť přítomnost této alely silně předurčuje
riziko závažného, s karbamazepinem spojeného, Stevensova-Johnsonova syndromu (informace o
genetických testech a kožních reakcích viz bod 4.4).
Zvláštní skupiny pacientů
U pacientů se závažnými kardiovaskulárními poruchami, s poruchou funkce jater a u starších pacientů
může být zapotřebí snížení dávky.
Porucha funkce ledvin
Zdá se, že absorpce a clearance karbamazepinu není ovlivněna poruchou funkce ledvin. Hemodialýza
má malý vliv na plasmatickou koncentraci karbamazepinu. Není třeba upravovat dávku.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost karbamazepinu u dětí a dospívajících s neepileptickou indikací nebyla
stanovena. Proto se použití karbamazepinu u těchto indikací u pediatrické populace do 18 let
nedoporučuje.
Ukončení terapie/přerušení terapie
Při ukončování terapie karbamazepinem se musí dávka po delší dobu postupně snižovat. Náhlé
vysazení karbamazepinu může vést k záchvatům.
Pokud je třeba u pacientů s epilepsií vysadit karbamazepin náhle, přechod na jiné antiepileptikum
musí proběhnout pod ochranou jiného vhodného léčivého přípravku (např. i.v., rektální podání
diazepamu nebo i.v. podání fenytoinu).
Způsob podání
Perorální podání.
Léčba se zahajuje nízkou dávkou a poté se postupně titruje nahoru do dosažení optimální udržovací
dávky, která je vhodná pro daného pacienta.
Tablety se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny během jídla nebo po jídle.
Tablety lze rozdělit bez ztráty jejich prodlouženého účinku a lze je také rozpustit v různých nápojích
(jedna sklenice vody, čaje, pomerančového džusu nebo mléka, ale ne v grapefruitovém džusu, viz bod
4.5 a 5.2). Roztok je třeba vypít ihned po přípravě.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Atrioventrikulární blok
- Útlum kostní dřeně
- Jaterní porfyrie v anamnéze (např. akutní intermitentní porfyrie, porfyria variegate, porfyria
cutanea tarda)
- Těžká porucha funkce jater
- Karbamazepin se nesmí užívat současně s inhibitory MAO ani 2 týdny po jejich vysazení (viz bod
4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecné doporučení
Karbamazepin se může užívat pouze po pečlivém zvážení poměru přínosů a rizika a za zvláštní
kontroly:
- u pacientů s poruchou funkce srdce, jater nebo ledvin
- u pacientů s hematologickými reakcemi na jiné léčivé přípravky nebo u pacientů
s hematologickými problémy v současnosti nebo v anamnéze
- po ukončení terapie karbamazepinem
- během těhotenství a v období kojení (viz bod 4.6)
S opatrností se karbamazepin musí užívat:
- při poruše metabolismu sodíku
- při myotonické dystrofii
- u pacientů, kteří užívají diuretika
- u pacientů s glaukomem
- u pacientů s absencemi nebo myoklonickými záchvaty, protože může navozovat nebo
zvyšovat tento typ záchvatů.
Ačkoliv je vztah mezi dávkou a koncentrací karbamazepinu v plasmě a mezi plasmatickou koncentrací
a klinickou účinností nebo snášenlivostí poměrně slabý, může být zapotřebí monitorovat plasmatickou
koncentraci v následujících situacích:
- výrazné zvýšení četnosti záchvatů a ověření compliance pacienta
- v těhotenství a po porodu (viz bod 4.6)
- při léčbě dětí a dospívajících
- při podezření na malabsorpci
- při podezření z toxicity, zejména pokud pacient užívá několik léčivých přípravků současně
(viz bod 4.5).
Lékové formy s prodlouženým uvolňováním je možné zvážit zejména u pacientů, kteří užívají vysoké
dávky a kteří přechodně trpí nežádoucími účinky jako je diplopie, nauzea, závratě a únava a nabízejí
tak optimalizaci dávkovacího režimu (viz bod 4.2).
Ženy ve fertilním věku
Karbamazepin může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Prenatální expozice
karbamazepinu může zvýšit riziko závažných kongenitálních malformací a dalšího nepříznivého
ovlivnění vývoje plodu (viz bod 4.6).
Karbamazepin se může používat u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení
vhodných alternativních možností léčby má za to, že přínos převáží nad riziky.
Ženy ve fertilním věku musí být informovány v plném rozsahu o možných rizicích pro plod, pokud
užívají karbamazepin v těhotenství.
Před zahájením léčby karbamazepinem u ženy ve fertilním věku se musí zvážit provedení
těhotenského testu.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepci. Vzhledem k indukci enzymů může karbamazepin způsobit selhání terapeutického účinku
hormonální antikoncepce, a proto ženy ve fertilním věku musí být poučeny o používání dalších
účinných metod antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6).
Ženy ve fertilním věku musí být informovány o nutnosti poradit se s lékařem v případě plánování
těhotenství, aby se před početím a před vysazením antikoncepce zvážilo převedení na alternativní
léčbu (viz bod 4.6).
Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby v případě, že užívají karbamazepin a otěhotní nebo se
domnívají, že mohou být těhotné, ihned kontaktovaly svého lékaře.
Monitorování změn krevního obrazu
Při užívání karbamazepinu se vyskytla agranulocytóza a aplastická anémie, nicméně vzhledem k velmi
nízké incidenci těchto stavů je těžké určit riziko při užívání karbamazepinu.
V souvislosti s užíváním karbamazepinu se příležitostně nebo častěji vyskytlo přechodné nebo
přetrvávající snížení krevních destiček nebo bílých krvinek. Nicméně tyto změny v krevním obraze
jsou přechodné a pravděpodobně neindikují počátek aplastické anémie nebo agranulocytózy. Před
zahájením léčby je třeba zkontrolovat krevní obraz a poté pravidelně – první měsíc 1x týdně, později
1x měsíčně, od šestého měsíce 2x až 4x za rok.
V průběhu celé léčby je třeba pacienta kontrolovat. Léčba karbamazepinem musí být okamžitě
ukončena, jestliže se u pacienta vyskytne závažná leukopenie (zejména neutropenie) nebo
trombocytopenie, kterou doprovází klinické příznaky jako je horečka, bolest v krku nebo významný
útlum kostní dřeně.
Závažné kožní reakce a hypersensitivní reakce (viz také bod 4.8)
V průběhu léčby karbamazepinem byly hlášeny závažné a někdy fatální kožní nežádoucí účinky,
včetně toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS). Pacienti mají
být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem
na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby.
Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo
slizničními lézemi), léčba karbamazepinem má být přerušena.
Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a
okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší
prognózou.
Frekvence výskytu těchto reakcí se v zemích s převahou kavkazského etnika odhaduje na 1 – z 10 000 nových uživatelů, zatímco v některých asijských zemích se odhaduje asi 10krát vyšší riziko.
Je stále více důkazů o roli různých HLA alel v predispozici pacientů k imunitně zprostředkovaným
nežádoucím účinkům (viz bod 4.2).
Alela HLA-B*1502 – čínská (národnost Han), thajská a ostatní asijské populace
Bylo prokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) či thajského
původu léčených karbamazepinem je silně spojená s rizikem výskytu závažných kožních nežádoucích
účinků známých pod pojmem Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS). Prevalence alely HLA-B*1502 je
v čínské (národnost Han) či thajské populaci okolo 10 %. Pokud je to možné, mají být tito jedinci
vyšetřeni na přítomnost výše uvedené alely před zahájením léčby karbamazepinem (viz bod 4.2).
Jestliže je test pozitivní, nemá být léčba karbamazepinem započata, pokud je jiná terapeutická
možnost. Pacienti, u kterých je test na přítomnost HLA-B*1502 negativní, mají malé riziko SJS,
ačkoliv se ve vzácných případech může objevit.
Existují údaje, které naznačují zvýšení rizika výskytu závažných nežádoucích účinků zahrnujících
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) spojených s užíváním
karbamazepinu v jiných asijských populacích. Vzhledem k prevalenci této alely u jiných asijských
populací (např. nad 15 % na Filipínách a v Malajsii) lze zvážit genetické testování na přítomnost alely
HLA-B*1502 i u jiných rizikových populací.
Prevalence alely HLA-B*1502 je zanedbatelná např. v evropské, africké, hispánské populaci a také u
Japonců a Korejců (< 1 %).
Alela HLA-A*3101 – evropská a japonská populace
Existují údaje, které naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným rizikem
karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), léky vyvolané vyrážky s eozinofilií (DRESS),
nebo méně závažné akutní generalizované exantematozní pustulózy (AGEP) a makulopapulózní
vyrážky (viz bod 4.8) u Evropanů a Japonců.
Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské
populaci má alela HLA-A*3101 prevalenci 2-5 % a v japonské populaci kolem 10 %.
Navíc se zdá, že alela HLA-A*3101 má podobnou prevalenci u nativních Američanů, Indů, Arabů a
jedinců čínského (národnost Han) a korejského původu, jenž je méně častá u Američanů afrického
původu či jedinců thajské či thaiwanské populace.
Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvyšovat riziko karbamazepinem indukovaných kožních
nežádoucích účinků (většinou méně závažných) z 5 % v běžné populaci na 26 % u pacientů
evropského původu, zatímco její absence může riziko snížit z 5 % na 3,8 %.
Nejsou k dispozici dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-A*před zahájením léčby karbamazepinem.
Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na přítomnost
alely HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu zvážit v případech, kdy benefit převažuje nad
rizikem.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití karbamazepinu, nesmí být u pacienta
karbamazepin nikdy znovu nasazen.
Pacienty je třeba informovat o možných známkách a příznacích potenciálních hematologických
komplikací stejně tak jako o příznacích hypersenzitivních reakcí kůže a jater. Pacienti musí ihned
kontaktovat lékaře, pokud se u nich vyskytnou reakce jako je horečka, bolest v krku, vyrážka, vřídky
v dutině ústní, malé hematomy, petechie nebo hemoragická purpura stejně tak jako nauzea, zežloutnutí
kůže a/nebo otok jater.
Při výskytu známek a příznaků naznačujících hypersenzitivní reakci musí být karbamazepin okamžitě
vysazen.
Pacienty s hypersenzitivní reakcí na karbamazepin je třeba informovat, že u přibližně 25 - 30 % těchto
pacientů se vyskytuje také hypersenzitivní reakce na oxcarbazepin, může se vyskytnout také zkřížená
hypersenzitivita mezi karbamazepinem a jinými antiepileptiky (např. fenytoin, fenobarbital, primidon).
Z důvodu možné fotosenzibilizace se musí pacienti užívající karbamazepin vyvarovat nadměrnému
slunění.
Další kožní reakce
Mohou se vyskytnout také mírné kožní reakce, které jsou obvykle přechodné a bez nebezpečí.
Obvykle zmizí v průběhu několika dnů anebo týdnů buď při pokračování léčby anebo při snížení
dávky.
Nicméně vzhledem k tomu, že je obtížné rozlišit časné příznaky závažnějších kožních reakcí od
mírných přechodných reakcí, je třeba pacienta pečlivě sledovat s vědomím, že je třeba přípravek
okamžitě vysadit, pokud se reakce při dalším užívání zhorší.
Změny v záchvatech
Stejně jako u jiných antiepileptik, může se i při užívání karbamazepinu u některých pacientů zvýšit
četnost záchvatů nebo se mohou objevit nové typy záchvatů. Tento jev může být důsledek
předávkování, snížení plasmatické koncentrace současně podávaných antiepileptik nebo paradoxní
efekt.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.
Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
karbamazepinu. Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a
zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že
v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc.
Psychiatrické účinky
Vysoké dávky karbamazepinu mohou aktivovat latentní psychózu a u starších pacientů zmatenost
nebo agitaci.
Glaukom/anticholinergní účinek
Pacienti s glaukomem nebo pacienti s retencí moči musí být informováni o zvýšeném riziku z důvodu
anticholinergní aktivity karbamazepinu. U těchto pacientů je tedy třeba pravidelně kontrolovat
nitrooční tlak (viz bod 4.8).
Endokrinní účinek
U žen, které užívají hormonální antikoncepci, bylo hlášeno krvácení mimo cyklus.
Užívání karbamazepinu může způsobit syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu
(SIADH).
Testy funkce jater
Na začátku léčby a pravidelně v průběhu léčby je třeba kontrolovat funkci jater, zejména pak u
pacientů s onemocněním jater v anamnéze a u starších pacientů. Pokud se objeví příznaky nebo
známky jaterní dysfunkce nebo akutní hepatitidy, musí být karbamazepin okamžitě vysazen.
Testy funkce ledvin
Doporučuje se stanovit základní hodnoty a pravidelně provádět celkovou kontrolu moči a hladinu
dusíku močoviny v krvi (BUN).
Hyponatremie
Je známo, že při podávání karbamazepinu se vyskytuje hyponatremie. U pacientů s preexistujícím
renálním stavem spojeným s nízkou hladinou sodíku nebo u pacientů léčených současně léčivými
přípravky snižujícími hladinu sodíku (např. diuretika, léčivé přípravky určené k léčbě nepřiměřené
sekrece ADH) je třeba měřit hladiny sodíku v séru před zahájením terapie karbamazepinem. Poté
hladiny sodíku v séru mají být měřeny alespoň po 2 týdnech a potom v měsíčních intervalech po dobu
prvních tří měsíců během léčby nebo podle klinické potřeby. Tyto rizikové faktory se mohou týkat
zvláště starších pacientů. Pokud je pozorována hyponatremie, je důležitým protiopatřením omezení
příjmu vody, pokud je to klinicky indikováno.
Hypotyreóza
Karbamazepin může snižovat sérové koncentrace hormonů štítné žlázy přes enzymovou indukci,
vyžadující zvýšení dávky hormonů štítné žlázy při substituční léčbě u pacientů s hypotyreózou. Z
tohoto důvodu se doporučuje kontrolovat funkci štítné žlázy za účelem přizpůsobení dávkování
hormonů štítné žlázy při substituční léčbě (viz bod 4.5).
Nezbytné testy a opatření v případě výskytu určitých příznaků
Kontroly v krátkém intervalu (během 1 týdne) jsou nezbytné v následujících případech:
- Horečka, infekce
- Kožní vyrážka
- Celková astenie
- Bolest v krku, vřídky v ústech
- Časté modřiny
- Zvýšení transamináz
- Snížení leukocytů pod 3 000/mm3 nebo granulocytů pod 1 500/mm- Snížení trombocytů pod 125 000/mm- Snížení retikulocytů pod 0,3 % (odpovídá 20 000/mm3)
- Zvýšení železa v séru nad 150 μg/dl.
Okamžité přerušení užívání karbamazepinu se musí zvážit v případě:
- Krvácení typu petechie nebo purpura
- Snížení červených krvinek pod 4 miliony/mm- Snížení hematokritu pod 32 %
- Snížení hemoglobinu pod 11 g/dl
- Snížení leukocytů pod 2 000/mm3 nebo granulocytů pod 1 000/mm3 nebo trombocytů pod
80 000/mm- Symptomatická hematopoetická porucha.
Přerušení léčby
Náhlé přerušení léčby karbamazepinem může vést k záchvatům (viz bod 4.2).
Jestliže je třeba u pacienta s epilepsií náhle přerušit léčbu karbamazepinem, přechod na jiné
antiepileptikum se musí provést pod ochranou vhodného léčivého přípravku (např. i.v. nebo rektální
diazepam nebo i.v. fenytoin).
Pády
Léčba karbamazepinem může být spojena s ataxií, závratěmi, somnolencí, hypotenzí, stavy zmatenosti
a sedací (viz bod 4.8), což může vést k pádům a následně ke zlomeninám nebo jiným zraněním. U
pacientů s dlouhodobou léčbou karbamazepinem, kteří trpí onemocněními, stavy nebo užívají takové
léčivé přípravky, které mohou zhoršit tyto účinky, je třeba opakovaně hodnotit riziko pádů.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Cytochrom PCytochrom P450 3A4 (CYP3A4) je hlavním enzymem, který katalyzuje tvorbu aktivního metabolitu
karbamazepin-10,11-epoxidu. Současné podávání inhibitorů CYP3A4 může mít za následek zvýšení
plasmatické koncentrace karbamazepinu, což může vyvolat nežádoucí účinky. Současné podávání
induktorů CYP3A4 může zvýšit metabolismus karbamazepinu, což může snížit hladinu
karbamazepinu v séru a terapeutický účinek.
Přerušení podávání induktoru CYP3A4 snižuje metabolismus karbamazepinu, což vede ke zvýšení
hladiny karbamazepinu v plasmě.
Karbamazepin sám o sobě je silný induktor CYP3A4 a dalších enzymových systémů fáze I a II
v játrech a může tak snížit plasmatickou hladinu současně podávaných léčivých přípravků, které se
metabolizují zejména CYP3A4 tím, že indukuje jejich metabolismus.
Za tvorbu 10,11-transdiol derivátu z karbamazepin-10,11-epoxidu je zodpovědný enzym lidská
mikrozomální epoxid hydroxyláza. Současné podávání inhibitorů tohoto enzymu může zvýšit
koncentraci karbamazepin-10,11-epoxidu v plasmě.
Kontraindikace způsobené interakcemi
- Podávání karbamazepinu je kontraindikováno v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy
(IMAO), karbamazepin se může užívat nejdříve za dva týdny po vysazení IMAO (viz bod
4.3).
Současné podávání vyžadující zvláštní pozornost
- Karbamazepin, stejně jako jiné psychoaktivní látky, může snížit toleranci alkoholu. Na druhou
stranu alkohol může zvýšit nežádoucí účinky karbamazepinu na centrální nervový systém.
Z toho důvodu nesmí pacienti během léčby konzumovat alkohol.
- Současné podávání karbamazepinu a lithia může zvýšit neurotoxický účinek obou látek. Byly
zaznamenány následující neurotoxické příznaky: nestabilní chůze, ataxie, horizontální
nystagmus, zvýšení mimovolných svalových reflexů, svalové záškuby. Neurotoxické příznaky
jsou reverzibilní po vysazení lithia.
Aby se předešlo farmakologické interakci, je nezbytné udržet plasmatickou koncentraci
karbamazepinu pod 8 μg/ml a lithium na nízké terapeutické dávce (0,3 – 0,8 mEq/l). To platí v
případech, že karbamazepin je použit v kombinaci s lithiem jako profylaxe maniodepresivní
psychózy, kterou nelze léčit samotným lithiem. Snížení schopnosti rychle reagovat platí
zejména pro kombinaci s lithiem (viz bod 4.7).
- Současné podávání karbamazepinu a diuretik jako je hydrochlorothiazid a furosemid může
vést k symptomatické hyponatrémii.
- Současné podávání karbamazepinu a prokarbazinu může zvýšit výskyt hypersenzitivních
reakcí (např. exantém, eozinofilie).
- Současné podávání karbamazepinu a antiarytmik, cyklických antidepresiv nebo erytromycinu
zvyšuje riziko poruch srdečního vedení.
- Perorální antikoagulancia jako je warfarin, rivaroxaban, dabigatran, apixaban a edoxaban.
Současné užívání karbamazepinu s přímo působícími antikoagulancii může snížit
plasmatickou hladinu přímo působících antikoagulancií s rizikem trombózy. Proto, pokud je
současné užívání nezbytné, doporučuje se pečlivě monitorovat známky a příznaky trombózy.
Další interakce
SSRI
Fluoxetin a fluvoxamin (CYP3A4 inhibitory) mohou zvýšit plasmatickou hladinu karbamazepinu až
na toxické úrovně. Zdá se, že citalopram, paroxetin a sertralin (metabolizované CYP2D6 a v různé
úrovni CYP3A4) významně neovlivňují farmakokinetiku karbamazepinu – jejich koncentrace může
být karbamazepinem snížena. Jelikož nefazodon zpomaluje metabolismus karbamazepinu,
nedoporučuje se užívat karbamazepin v kombinaci s nefazodonem.
Užívání karbamazepinu se SSRI vzácně vedlo k hyponatremii, serotoninovému syndromu a
parkinsonismu.
Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plasmatickou koncentraci karbamazepinu
Analgetika, protizánětlivé látky
Dextropropoxyfen
Androgeny
Danazol
Antibiotika
Makrolidová antibiotika (např. erythromycin, troleandomycin, josamycin, klarithromycin),
ciprofloxacin
Antidepresiva
Desipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon (viz také „SSRI“ výše), paroxetin, trazodon, viloxazin
Antiepileptika
Stiripentol, vigabatrin
Antimykotika
Azoly (např. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). V případě současného podávání
vorikonazolu a karbamazepinu se zdá být vhodné zvýšit dávku azolového antimykotika a pečlivě
monitorovat koncentraci karbamazepinu. V případě současného podávání s itrakonazolem je třeba
monitorovat antifungální aktivitu a pokud je třeba, zvýšit dávku itrakonazolu.
Antihistaminika
Terfenadin
Antipsychotika
Olanzapin
Antivirotika
Inhibitory proteázy k léčbě HIV (např. ritonavir)
Klozapin
Při současném podávání karbamazepinu a klozapinu může dojít ke zvýšení závažných
hematologických nežádoucích účinků klozapinu.
Inhibitory karboanhydrázy
Acetazolamid
Kardiovaskulární přípravky
Verapamil, diltiazem
Léčivé přípravky s účinkem na gastrointestinální trakt
Omeprazol, pravděpodobně i cimetidin (v dávce 800 mg nebo přechodně na začátku léčby
cimetidinem)
Myorelaxancia/antispasmodika
Oxybutynin, dantrolen
Antiagregancia
Ticlopidin
Ostatní
Chinin, chinidin, nikotinamid (ve vysokých dávkách)
Grapefruitový džus
Grapefruitový džus zvyšuje hladinu karbamazepinu. Při užívání karbamazepinu je třeba se vyvarovat
konzumaci grapefruitového džusu.
Látky, které mohou zvýšit plasmatické hladiny aktivního metabolitu karbamazepin-10,epoxidu
Zvýšení plasmatické hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu může způsobit nežádoucí účinky (např.
závrať, ospalost, ataxie, diplopie). Dávkování karbamazepinu je třeba odpovídajícím způsobem
upravit a/nebo sledovat plasmatické hladiny při souběžném užívání s těmito látkami:
Antipsychotika (např. loxapin, kvetiapin), felbamát, fenytoin, primidon, brivaracetam, progabid,
kyselina valproová, valnoktamid a valpromid.
Látky, které mohou snížit plasmatickou hladinu karbamazepinu
Dávka karbamazepinu se musí upravit v případě, že je současně podáván s následujícími látkami:
Antiepileptika
Felbamát, mesuximid a fensuximid, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin a fosfenytoin, primidon, a
ačkoliv jsou data částečně protichůdná, pravděpodobně i klonazepam.
Antituberkulotika
Rifampicin
Bronchodilatační látky nebo antiastmatika
Theofylin, aminofylin
Léčivé přípravky s účinkem na gastrointestinální trakt
Lansoprazol
Antineoplastika
Např. cisplatina, doxorubicin
Tricyklická antidepresiva
Tricyklická antidepresiva mohou soutěžit s karbamazepinem o hepatální mikrosomální enzymatický
systém. Nicméně tricyklická antidepresiva mohou snížit křečový práh, a proto se mají u pacientů
s epilepsií užívat s opatrností.
Další interakce
Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)
Vliv karbamazepinu na plasmatickou koncentraci současně podávaných léčivých přípravků
Karbamazepin může snížit – nebo v některých případech dokonce i zrušit – účinek mnoha léčivých
přípravků. Proto při současném podávání karbamazepinu s následujícími látkami může být zapotřebí
k získání požadované klinické odpovědi upravit dávku, zejména na začátku nebo při přerušení léčby
karbamazepinem:
Neuroleptika nebo metoklopramid
Současné užívání karbamazepinu s neuroleptiky nebo metoklopramidem může přispět k výskytu
nežádoucích neurologických účinků. Jakákoliv předchozí léčba neuroleptiky musí skončit minimálně
týdnů předem. Dále je při společném užívání s neuroleptiky zvýšené riziko rozvoje Stevensova-
Johnsonova syndromu nebo neuroleptického maligního syndromu.
U pacientů léčených neuroleptiky se musí vzít v úvahu, že karbamazepin může snížit plasmatickou
hladinu těchto léčivých látek a tím zhoršit klinický obraz. Může být zapotřebí upravit případnou dávku
neuroleptik.
Analgetika, protizánětlivé látky
Buprenorfin, metadon, paracetamol (dlouhodobé užívání paracetamolu (acetaminofenu) a
karbamazepinu může být hepatotoxické), fenazon, tramadol
Anthelmintika
Albendazol, mebendazol, prazikvantel
Antibiotika
Doxycyklin, rifabutin
Antituberkulotika
Isoniazid výrazně a velmi rychle zvyšuje koncentraci karbamazepinu a může se vyskytnout
(hepato)toxicita.
Antidepresiva
Bupropion (karbamazepin může snížit plasmatickou koncentraci bupropionu a zvýšit metabolit
hydroxybupropion, čímž se sníží klinický účinek a bezpečnost bupropionu), citalopram, mianserin,
mirtazapin, nefazodon (viz také „SSRI“), paroxetin, trazodon, sertralin a tricyklická antidepresiva
(např. imipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin)
Antiemetika
Aprepitant
Antiepileptika
Klobazam (podle hlášení může klobazam současně zvýšit plasmatickou koncentraci karbamazepinu a
jeho metabolitu), klonazepam, diazepam, etosuximid, felbamát, lamotrigin, eslikarbamazepin,
oxkarbazepin, fenobarbital, primidon, tiagabin, topiramát, kyselina valproová, zonisamid.
Bylo hlášeno, že karbamazepin může buď zvýšit, nebo snížit plasmatickou koncentraci fenytoinu.
Antimykotika
Itrakonazol (viz také výše)
Antipsychotika
Klozapin (může se vyskytnout zvýšení závažných hematologických nežádoucích účinků klozapinu),
haloperidol, bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon, aripiprazol,
paliperidon
Antivirotika
Inhibitory proteázy k léčbě HIV (např. indinavir, ritonavir, sachinavir), nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (např. nevirapin)
Anxiolytika
Alprazolam, midazolam
Bronchodilatancia, antiastmatika
Theofylin
Kardiovaskulární přípravky
Blokátory kalciových kanálů (dihydropyridin), např. felodipin, digoxin, ivabradin
Kortikosteroidy
Např. prednisolon, dexamethason (karbamazepin zvyšuje metabolismus kortikosteroidů, karbamazepin
může způsobit falešné výsledky supresního dexamethasonového testu)
Přípravky určené k léčbě erektilní dysfunkce
Tadalafil
Imunosupresiva
Cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus
Cytostatika
Např. imatinib, irinotekan, methotrexát, paklitaxel, teniposid, cyklofosfamid, lapatinib, temsirolimus
Přípravky k léčbě onemocnění štítné žlázy
Karbamazepin zvyšuje eliminaci hormonů štítné žlázy u pacientů s hypotyroidismem. Proto je třeba u
pacientů, kteří užívají substituční terapii (např. levotyroxin), na začátku a na konci léčby
karbamazepinem stanovit tyroidální parametry. Může být zapotřebí upravit dávku substituční léčby.
Neuromuskulární blokátory
Karbamazepin může ovlivnit účinnost myorelaxancií jako je pankuronium. Díky tomu je možná rychlá
reversní neuromuskulární blokáda. Pacienty je třeba z tohoto důvodu monitorovat a v případě potřeby
je nutné zvýšit dávku myorelaxancia.
Estrogen a/nebo progesteron
Léčivé přípravky obsahující estrogen a/nebo progesteron, včetně perorální antikoncepce a hormonální
substituční léčby (viz bod 4.4 a 4.6): U pacientek užívajících tuto léčbu může dojít ke snížení
antikoncepčního účinku pravděpodobně indukcí jejich metabolismu a dále ke krvácení mimo cyklus a
špinění.
Interference se serologickým testováním
Karbamazepin a metabolit 10,11-epoxid může způsobit falešně pozitivní výsledek koncentrace
tricyklických antidepresiv při použití metody fluorescenční polarizační imunoeseje.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Riziko související s antiepileptiky obecně
Všem ženám ve fertilním věku léčeným antiepileptiky musí být poskytnuta odborná lékařská
doporučení týkající se potenciálních rizik pro plod způsobených jak epileptickými záchvaty, tak
léčbou antiepileptiky, a to zejména ženám plánujícím těhotenství a těhotným ženám. Je nutné se
vyvarovat náhlého ukončení léčby antiepileptiky (AED), protože to by mohlo vést k epileptickým
záchvatům, které by mohly mít závažné následky pro ženu i nenarozené dítě.
Při léčbě epilepsie v těhotenství se upřednostňuje monoterapie, kdykoli to je možné, protože léčba
několika AED může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie, v závislosti
na společně podávaných AED.
Rizika související s karbamazepinem
Přípravek Neurotop retard prochází u člověka placentou. Prenatální expozice karbamazepinu může
zvýšit riziko kongenitálních malformací a dalšího nepříznivého ovlivnění vývoje plodu. U člověka je
expozice karbamazepinu v těhotenství spojena s 2- až 3krát vyšší frekvencí závažných malformací než
u běžné populace, kde je frekvence 2–3 %. U potomků žen, které užívaly karbamazepin v těhotenství,
byly hlášeny malformace, jako jsou defekty neurální trubice (spina bifida), kraniofaciální defekty, jako
je rozštěp rtu/patra, kardiovaskulární malformace, hypospadie, hypoplazie prstů a další anomálie
týkající se různých tělesných systémů. S ohledem na tyto malformace se doporučují specializované
předporodní kontroly. U dětí narozených ženám s epilepsií, které v těhotenství užívaly karbamazepin
samostatně nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky (AED), byly hlášeny poruchy vývoje nervového
systému. Studie týkající se rizika poruch vývoje nervového systému u dětí vystavených
karbamazepinu během těhotenství jsou protichůdné a riziko nelze vyloučit.
Karbamazepin se může používat v těhotenství pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení vhodných
alternativních možností léčby má za to, že přínos převáží nad riziky. Žena musí být informována v
plném rozsahu o rizicích spjatých s užíváním karbamazepinu v těhotenství a dostatečně jim
porozumět.
Důkazy naznačují, že riziko malformací může být u karbamazepinu závislé na dávce. Pokud po
důkladném posouzení rizik a přínosů není vhodná žádná alternativní možnost léčby a léčba
karbamazepinem pokračuje, má být použita monoterapie a nejnižší účinná dávka karbamazepinu a
doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny. Plazmatickou koncentraci lze udržovat na dolní
úrovni terapeutického rozmezí 4 až 12 mikrogramů/ml za předpokladu, že kontrola záchvatů je
zachována.
U některých antiepileptik, jako je karbamazepin, bylo hlášeno snížení hladiny folátu v séru. Tento
nedostatek může přispívat ke zvýšení incidence vrozených vad u potomků léčených epileptiček. Před a
v průběhu těhotenství se doporučuje doplňovat kyselinu listovou. Za účelem prevence poruch
krvácivosti u potomků se také doporučuje podávat matce v posledních týdnech těhotenství a poté i
novorozencům vitamin K1.Pokud žena plánuje otěhotnět, musí se vyvinout veškeré úsilí k převedení
na vhodnou alternativní léčbu před početím a před vysazením antikoncepce. Pokud žena během
užívání karbamazepinu otěhotní, musí být odeslána ke specialistovi, který přehodnotí léčbu
karbamazepinem a zváží alternativní možnosti léčby.
V souvislosti s užíváním karbamazepinu a jiných současně užívaných antiepileptik u matky se
vyskytly případy záchvatů a/nebo respirační tísně u novorozence, ale bylo hlášeno také několik
případů zvracení, průjmu a/nebo snížené chuti k jídlu u novorozence. Tyto reakce mohou být známkou
syndromu odnětí u novorozence.
Kojení
Karbamazepin a jeho aktivní metabolit přecházejí do mateřského mléka v různém, i vyšším množství
(asi 25-60 % plasmatické koncentrace matky). U kojených dětí byly v několika případech plasmatické
hladiny karbamazepinu pod limitem detekce, v některých případech byly detekovatelné, ale zpravidla
výrazně nižší, než jsou hladiny s léčebným účinkem. U několika kojených dětí byly hlášeny nežádoucí
účinky, jako spavost, slabé sání, zvracení či cholestatická žloutenka (zpravidla matka užívala ještě
další léky nebo karbamazepin i během těhotenství). Možné riziko pro kojence je třeba dobře zvážit
vzhledem k přínosům kojení. Žena léčená karbamazepinem může kojit za předpokladu pečlivého
sledování dítěte; pokud se objeví závažnější potíže jako nadměrná spavost, výraznější neprospívání,
alergická kožní reakce či žloutenka, je třeba zvážit přerušení kojení. V takovém případě má být kojení
ukončeno postupně, aby se předešlo příznakům z vysazení.
Dle několika dlouhodobých studií kojené děti matek léčených karbamazepinem nevykazují odchylky
v růstu, vývoji ani v IQ.
Ženy ve fertilním věku
Karbamazepin se může používat u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení
vhodných alternativních možností léčby má za to, že potenciální přínos převáží nad riziky. Žena musí
být informována v plném rozsahu a dostatečně porozumět riziku možného poškození plodu při užívání
karbamazepinu v těhotenství, a o tom, jak je důležité plánovat případné těhotenství. U žen ve fertilním
věku se musí před zahájením léčby karbamazepinem zvážit provedení těhotenského testu.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepci. Vzhledem k indukci enzymů může karbamazepin způsobit selhání terapeutického účinku
hormonální antikoncepce (viz bod 4.5), a proto ženy ve fertilním věku musí být poučeny o používání
dalších účinných metod antikoncepce. Musí se používat alespoň jedna účinná metoda antikoncepce
(jako je nitroděložní tělísko) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce včetně bariérové metody. Při
výběru metody antikoncepce se musí u každého případu posuzovat individuální okolnosti a do diskuse
zapojit i pacientku.
Fertilita
Velmi vzácně byly hlášeny případy poruchy mužské fertility a/nebo abnormální spermatogeneze,
kauzální vztah nebyl nalezen.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacientova schopnost reagovat může být ovlivněna onemocněním vyvolávajícím záchvaty a
nežádoucími účinky karbamazepinu včetně závratí, ospalosti, ataxie, diplopie, narušené akomodace a
rozmazaného vidění, zejména na začátku léčby nebo v souvislosti s úpravou dávkování. Pacienti proto
musí být obezřetní, pokud řídí nebo obsluhují stroje. Schopnost řídit a obsluhovat stroje musí
individuálně zhodnotit lékař.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou obecně závislé na dávce a vyskytují se zejména na začátku léčby
a/nebo u starších pacientů. Obvykle spontánně vymizí během několika dní nebo po přechodném
snížení dávky: závrať, bolest hlavy, ataxie, ospalost, únava, diplopie, nauzea a zvracení stejně jako
alergické kožní reakce.
Výskyt nežádoucích účinků postihujících CNS může být projevem předávkování nebo výrazného
kolísání plasmatických hladin. V těchto případech se doporučuje kontrolovat plasmatickou hladinu.
Klasifikace četnosti nežádoucích účinků:
Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Není známo Reaktivace infekce herpesvirem (HHV-6)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Leukopenie1
Časté Trombocytopenie Eosinofilie
Vzácné Leukocytóza Lymfadenopatie
Velmi vzácné
Krevní dyskrázie2:
Agranulocytóza
Aplastická anémie
Pancytopenie
Hemolytická anémie
Megaloblastická anémie
Neregenerativní anémie
Retikulocytóza
Není známo Útlum kostní dřeně
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému
Vzácné Opožděné hypersensitivní reakceVelmi vzácné
Akutní alergická/anafylaktická reakce
Angioedém
Hypersenzitivní reakce plicPoruchy metabolismu a
výživy
Časté
Retence tekutiny
Hyponatremie
Anorexie
Vzácné Snížená chuť k jídlu
Velmi vzácné
Akutní intermitentní porfyrie
Porfyria variegate
Porfyria cutanea tarda
Nedostatek kyseliny listovéPoruchy metabolismu kostí
Není známo Hyperamonemie
Psychiatrické poruchy
Vzácné
Halucinace (vizuální nebo sluchové)
Deprese
Agresivita
Neklid
Agitace
Zmatenost
Velmi vzácné Aktivace latentní psychózy
Poruchy nervového systému
Velmi časté
Závratě
Ataxie
Somnolence
Časté Bolest hlavy
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Méně časté
Mimovolní pohyby:
Asterixis
Dystonie
Škubání svalů
Tiky
Nystagmus
Vzácné
Poruchy pohybu:
Orofaciální dyskineze
Poruchy očních pohybů
Poruchy řeči (např. dysartrie, špatně srozumitelná řeč)
Choreoatetóza
Neuropatie
Periferní parestézie
Paréza
Velmi vzácné
Dysgeusie
Neuroleptický maligní syndrom
Aseptická meningitida6
Není známo
Sedace
Poruchy paměti
Exacerbace sclerosis multiplex
Poruchy oka
Časté
Přechodné poruchy zraku:
Porucha akomodace
Diplopie
Rozmazané vidění
Velmi vzácné
Zákal čočky
Konjunktivitida
Retinopatie
Poruchy ucha a labyrintu Velmi vzácné
Poruchy sluchu:
Tinitus
Hyperakuze
Hypoakuze
Změna vnímání zvuku
Srdeční poruchy
Vzácné Porucha vedení
Velmi vzácné
Bradykardie
Arytmie
AV blok7
Zhoršení koronárního onemocnění srdce8
Městnavé srdeční selhání
Zhoršení onemocnění věnčitých tepen
Cévní poruchy
Vzácné Hypertenze Hypotenze
Velmi vzácné
Oběhový kolaps
Tromboembolie9
Trombofebitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea
Zvracení
Časté Nedostatek apetitu Sucho v ústech
Méně časté Průjem Zácpa
Vzácné Bolest břicha
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Velmi vzácné
Stomatitida
Gingivitida
Glositida
Pankreatitida
Není známo Kolitida
Poruchy jater a žlučových
cest
Vzácné
Hepatitida 10
Žloutenka
Syndrom mizejících žlučovodů
Velmi vzácné Granulomatózní hepatitida Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Alergická dermatitida Urtikárie11
Méně časté Exfoliativní dermatitida Erytrodermie
Vzácné Systémový lupus erythematodes Pruritus
Velmi vzácné
Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs):
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)12
Toxická epidermální nekrolýza (TEN, Lyellův
syndrom)
Reakce fotosensitivity
Erythema multiforme, erythema nodosum
Změny pigmentace
Purpura
Akné
Hyperhydróza
Alopécie
Hirsutismus
Není známo
Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP)
Léková vyrážka s eosinofilií a systémovými příznaky
(DRESS)
Lichenoidní keratózaOnychomadéza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Vzácné Svalová slabost
Velmi vzácné
Osteomalacie
Osteoporóza
Artralgie
Myalgie
Svalové spasmy
Není známo Zlomeniny
Poruchy ledvin a močových
cest Velmi vzácné
Intersticiální nefritida
Renální selhání
Renální poškození
Albuminurie
Proteinurie
Hematurie
Oligurie
Azotémie
Poruchy mikce:
Dysurie
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Polakisurie
Retence moči
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Velmi vzácné
Sexuální dysfunkce:
Impotence
Snížené libido
Porucha fertility u mužů
Abnormální spermatogeneseGalaktorea
Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě podání
Velmi časté Únava
Časté Edém
Vyšetření
Velmi časté Hypogamaglobulinemie Zvýšení gama-GTČasté
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšení tělesné hmotnosti
Snížení osmolality krveMéně časté Zvýšení transamináz
Velmi vzácné
Zvýšení nitroočního tlaku
Zvýšený cholesterol v krvi
Zvýšení HDL
Zvýšené triglyceridy v krvi
Abnormální funkce štítné žlázy:
Snížení L-tyroxinuZvýšená hladina TSHZvýšení prolaktinu v krvi
Snížení kalcia v plasmě
Snížení 25-hydroxycholekalciferolu v krvi
Zvýšení hladiny BUN
Není známo
Snížení kostní denzity
Snížení hladiny kyseliny listové
Snížená koncentrace vitaminu BZvýšení koncentrace homocysteinu v plasmě
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Není známo Pády
1) Podle údajů z literatury se benigní leukopenie přechodně vyskytuje u přibližně 10 % a trvale u 2 %
případů
2) Někdy život ohrožující
3) Postihují více orgánů s horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfom, bolest
kloubů (artralgie), eosinofilie, zvětšení jater a sleziny nebo abnormální funkční testy jater a syndrom
mizejících žlučovodů (destrukce a mizení intrahepatálních žlučovodů) v různé kombinaci. Další
orgány jako jsou plíce, ledviny, pankreas, srdeční sval a střevo mohou být také postiženy.
4) Doprovázené horečkou, dušností, pneumonitidou nebo pneumonií (alveolitida).
5) Viz bod 4.6 a tabulka nežádoucích účinků „Endokrinní poruchy“
6) Doprovázená myoklonem a periferní eozinofilií
7) V individuálních případech se synkopou a hypotenzí nebo hypertenzí
8) Zejména u starších pacientů nebo pacientů se známou srdeční dysfunkcí
9) Např. plicní embolie
10) Cholestatická, hepatocelulární nebo smíšený typ
11) Někdy závažná
12) Vzácně hlášený v některých asijských zemích (viz bod 4.4)
13)Více informací viz bod 4.2 a 4.14) Doprovázeno sníženým počtem spermií a/nebo jejich pohyblivostí
15) Z důvodu indukce jaterních enzymů – obvykle bez klinické důležitosti.
16) Z důvodu účinku podobnému antidiuretickému hormonu, v individuálních případech může vést k
intoxikaci vodou, doprovázenou letargií, zvracením, bolestí hlavy, zmateností, neurologickými
poruchami.
17) Volný tyroxin FT4, tyroxin T4, trijodotyronin T18) Obvykle bez klinické manifestace
19) Ve spojení s léčbou karbamazepinem indukovanou ataxií, závratěmi, somnolencí, hypotenzí, stavy
zmatenosti, sedací (viz bod 4.4)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Při vyhodnocování intoxikace se musí vzít v úvahu možnost mnohonásobné intoxikace, např. požitím
více léčivých přípravků např. při sebevražedném pokusu.
Předávkování karbamazepinem bylo hlášeno při velmi vysokých dávkách (4 – 20 g). Plasmatická
koncentrace u těchto hlášených případů byla vždy vyšší než 20 μg/ml. Plasmatická koncentrace μg/ml nebyla pro pacienta fatální. V literatuře byly popsány fatální případy předávkování
karbamazepinem.
Příznaky
Známky a příznaky předávkování obvykle zahrnují postižení centrálního nervového systému,
kardiovaskulárního systému a respiračního systému.
Centrální nervový systém: deprese CNS, desorientace, snížená úroveň vědomí, agitace, halucinace,
kóma, rozmazané vidění, špatně srozumitelná mluva, dysartrie, nystagmus, tremor, ataxie, dyskineze,
na počátku hyperreflexie, později hyporeflexie, křeče, poruchy psychomotoriky, myoklonus,
hypotermie, mydriáza.
Kardiovaskulární systém: tachykardie, kolísání krevního tlaku (hypotenze, někdy hypertenze), srdeční
arytmie, poruchy vedení s rozšířením QRS komplexu, synkopa.
Respirační systém: respirační deprese, plicní edém.
Gastrointestinální systém: zvracení, opožděné vyprazdňování žaludku, snížená motilita střev.
Renální funkce: retence moči, oligurie nebo anurie, retence tekutin, intoxikace vodou z důvodu
podobného účinku karbamazepinu jako má antidiuretický hormon.
Laboratorní výsledky: hyponatremie, je možný výskyt metabolické acidózy, hyperglykemie, zvýšení
svalové kreatinfosfokinázy.
Léčba
Neexistuje žádné specifické antidotum při předávkování karbamazepinem.
Léčba příznaků předávkování závisí na stavu pacienta. To zahrnuje hospitalizaci a zjištění plasmatické
koncentrace k potvrzení intoxikace karbamazepinem a ke zjištění rozsahu předávkování. Pokud je
třeba, lze zvážit laváž žaludku co nejdříve po požití s podáním aktivního uhlí. Opožděné
vyprazdňování žaludku může vést k opožděné absorpci, a tak i k relapsu během zotavování.
Může být zapotřebí podpůrná léčba na jednotce intenzivní péče, monitorování srdce a úprava
elektrolytové rovnováhy.
Zvláštní doporučení
Hypotenze: podání dopaminu nebo dobutaminu i.v.
Poruchy srdečního rytmu: individuální léčba.
Křeče: podání benzodiazepinu (např. diazepam) nebo jiných antiepileptik, např. fenobarbital (pouze
s opatrností z důvodu dalšího zvýšení respirační deprese) nebo paraldehydu.
Hyponatremie (intoxikace vodou): omezení tekutin a pomalá, opatrná infuze 0,9% roztoku NaCl i.v.
Tato opatření mohou být užitečná jako prevence poškození mozku.
Doporučuje se hemoperfuze s aktivním uhlím.
Zvýšená diuréza, hemodialýza a peritoneální dialýza není účinná z důvodu vysoké vazby
karbamazepinu na bílkoviny.
Z důvodu opožděné absorpce lze očekávat možný relaps nebo zhoršení příznaků 2. – 3. den po
předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu
ATC kód: N03AF
Mechanismus účinku karbamazepinu je objasněn jen částečně. Karbamazepin stabilizuje podrážděnost
buněčné membrány, zabraňuje opakovaným neuronálním výbojům a snižuje šíření excitačních
impulzů na synapsích. Zdá se, že zabraňuje opakovanému spouštění na sodíku závislého akčního
potenciálu depolarizovaného neuronu a blokáda napětí senzitivních sodíkových kanálků může být
hlavním mechanismem působení karbamazepinu.
Zatímco snížení uvolňování glutamátu a stabilizace neuronálních membrán může být zodpovědná za
antiepileptický efekt, brzdící vliv na obrat dopaminu a noradrenalinu by mohl být zodpovědný za
antimanické vlastnosti karbamazepinu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Rychlost absorpce karbamazepinu se u různých pacientů liší, ale vstřebávání je téměř kompletní.
Rychlost se dá zpomalit podáváním po jídle, což napomáhá tolerovat vyšší dávky.
Distribuce a biotransformace
Po podání jednorázové dávky má karbamazepin relativně dlouhý biologický poločas (25-65 hodin),
který se ale zkracuje autoindukcí jaterních enzymů při opakovaném podání až na 12-17 hodin. Během
prvních týdnů podávání lze předpokládat značnou úpravu dávek.
Distribuce je pomalá a omezená pouze na bohatě perfundované tkáně. Distribuční objem je přibližně l/kg tělesné hmotnosti. 70-80 % karbamazepinu se váže na plasmatické bílkoviny.
Karbamazepin se metabolizuje v játrech, z části na 10,11-dihydro-derivát, který je potom konjugován.
Tento derivát se tvoří přes stabilní epoxid, karbamazepin-10,11-epoxid, který má antikonvulzivní
účinky.
Eliminace
2-3 % podaného karbamazepinu se vylučují v nezměněné formě močí.
Terapeutické rozmezí stabilní plasmatické koncentrace karbamazepinu je 3-12 g/ml. Mnoho pacientů
si stěžuje na diplopii při koncentraci nad 7 g/ml, jiní tolerují i koncentrace nad 10 g/ml, zvláště
pokud jde o monoterapii.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Z důvodu vyšší eliminace karbamazepinu může být u dětí k udržení terapeutické koncentrace
zapotřebí vyšší dávky karbamazepinu (v mg/kg) než u dospělých.
Starší osoby (65 let a starší)
V porovnání s dospělými pacienty nejsou žádné známky jiné farmakokinetiky u starších pacientů
v porovnání s mladšími dospělými.
Porucha funkce jater nebo ledvin
Nejsou dostupné žádné údaje o farmakokinetice u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Orální LD50 u myší je 1100-3750 mg/kg tělesné hmotnosti, u potkanů 3850-4025 mg/kg, u králíků
1500-2680 mg/kg a u morčat 920 mg/kg tělesné hmotnosti.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
granulovaný methakrylátový kopolymer RS
kopolymer MA/MMA 1:koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát
mastek
sodná sůl karboxymethylškrobu
mikrokrystalická celulosa
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
let
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 oC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
6.5. Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 50 tablet
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Neurotop retard 300 mg: 21/007/91-A/C
Neurotop retard 600 mg: 21/007/91-B/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
17.6.1991/31.12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
17. 1.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Neurotop retard 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Neurotop retard 600 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje carbamazepinum 300 mg nebo 600 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety s prodlouženým uvolňováním
Neurotop retard 300 mg: bílé až slabě nažloutlé kulaté ploché tablety s čtvrtící rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Neurotop retard 600 mg: bílé až slabě nažloutlé podlouhlé tablety s půlící rýhou. Tabletu lze rozdělit
na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
● Léčba epilepsie (parciální záchvaty s komplexní i simplexní symptomatologií, grand mal, smíšené
formy epilepsie, epilepsie s doprovodnou psychickou symptomatologií).
● Léčba mánie a profylaxe bipolárních afektivních poruch
● Neuralgie trigeminu a glossopharyngeu
● Diabetická neuropatie
● Centrální diabetes insipidus
● Syndrom odnětí alkoholu
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Epilepsie
Při léčbě epilepsie se karbamazepin má, pokud je to možné, užívat v monoterapii.
Dávkování se určuje na základě kontroly záchvatů, v úvahu je třeba vzít rozvoj intolerance.
Vysvětlení nedostatečné kontroly záchvatů nebo rozvoje intolerance může poskytnout zjištění
plasmatické koncentrace, zda je hladina v terapeutickém rozmezí nebo mimo něj. Toto je užitečné
zejména v případě kombinované terapie nebo při přechodu na jinou lékovou formu (viz bod 4.4).
Terapeutická koncentrace karbamazepinu v plasmě se obvykle pohybuje v rozmezí 3-12 μg/ml (13-μmol/l), což odpovídá dávce 10-30 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
V případě, že je karbamazepin přidáván k již existující antiepileptické léčbě (kombinovaná terapie),
přidání je třeba provádět postupně, při zachování nebo v případě potřeby i upravení dávky jiného
antiepileptika.
V případě užívání karbamazepinu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním je kolísání hladiny
karbamazepinu výrazně sníženo. Zvyšuje se tak snášenlivost a kontrola záchvatů. Použití lékové
formy s prodlouženým uvolňováním je třeba zvážit také u pacientů, kteří užívají vysoké dávky a
nesouvisle mají nežádoucí účinky jako je dvojité vidění, nauzea, vertigo a únava. Může být zapotřebí
snížit dávku.
Dospělí, dospívající a děti od 12 let:
Počáteční dávka 2x denně 150 mg, po týdnu se dávka zvyšuje o 200 mg až do dosažení požadovaného
účinku, dlouhodobá léčba 600-1600 mg, maximální denní dávka je 1600 mg pro dospělé, 1200 mg pro
dospívající a 1000 mg pro děti od 12 let.
Děti od 6 do 12 let:
Obvyklá dávka je 15-25 mg/kg/den, počáteční dávka je 2x denně 100 mg, po týdnu se dávka zvyšuje o
100 mg, dlouhodobá léčba je 400-800 mg, maximální denní dávka je 800 mg.
Děti od 1 do 6 let:
Obvyklá dávka je 10-20 mg/kg/den, dlouhodobá léčba 250-350 mg, maximální denní dávka je mg.
Pediatrická populace
Přípravky nejsou vhodné pro děti do 1 roku (síla 300 mg) nebo do 6 let (síla 600 mg) z důvodu lékové
formy a síly přípravku.
Dávkování v ostatních indikacích pro dospělé:
Neuralgie trigeminu
Počáteční dávka je 300 mg/den, která se postupně zvyšuje až k ústupu bolestí, po zklidnění se snižuje
na nejnižší účinnou dávku.
Diabetická neuropatie, diabetes insipidus centralis
2x denně 300 mg
Léčba manie a profylaxe bipolární afektivní poruchy
Dávkové rozpětí je 300 až 1500 mg/den, obvykle se podává 600 mg denně rozdělených do dvou
dílčích dávek.
Syndrom odnětí alkoholu
2x denně 300 mg, v těžších případech je možné v prvních dnech dávku zvýšit až na 1200 mg.
Odstup mezi dávkami je 12 hodin, léčba je vždy dlouhodobá.
Při glomerulární filtraci nižší než 10 ml/min a u dialyzovaných pacientů se podává 75 % obvyklé
denní dávky.
Pacienti čínského (národnost han) a thajského původu
Před zahájením léčby mají být pacienti čínského (národnost Han) a thajského původu, pokud je to
možné, geneticky vyšetřeni na přítomnost HLA-B*1502, neboť přítomnost této alely silně předurčuje
riziko závažného, s karbamazepinem spojeného, Stevensova-Johnsonova syndromu (informace o
genetických testech a kožních reakcích viz bod 4.4).
Zvláštní skupiny pacientů
U pacientů se závažnými kardiovaskulárními poruchami, s poruchou funkce jater a u starších pacientů
může být zapotřebí snížení dávky.
Porucha funkce ledvin
Zdá se, že absorpce a clearance karbamazepinu není ovlivněna poruchou funkce ledvin. Hemodialýza
má malý vliv na plasmatickou koncentraci karbamazepinu. Není třeba upravovat dávku.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost karbamazepinu u dětí a dospívajících s neepileptickou indikací nebyla
stanovena. Proto se použití karbamazepinu u těchto indikací u pediatrické populace do 18 let
nedoporučuje.
Ukončení terapie/přerušení terapie
Při ukončování terapie karbamazepinem se musí dávka po delší dobu postupně snižovat. Náhlé
vysazení karbamazepinu může vést k záchvatům.
Pokud je třeba u pacientů s epilepsií vysadit karbamazepin náhle, přechod na jiné antiepileptikum
musí proběhnout pod ochranou jiného vhodného léčivého přípravku (např. i.v., rektální podání
diazepamu nebo i.v. podání fenytoinu).
Způsob podání
Perorální podání.
Léčba se zahajuje nízkou dávkou a poté se postupně titruje nahoru do dosažení optimální udržovací
dávky, která je vhodná pro daného pacienta.
Tablety se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny během jídla nebo po jídle.
Tablety lze rozdělit bez ztráty jejich prodlouženého účinku a lze je také rozpustit v různých nápojích
(jedna sklenice vody, čaje, pomerančového džusu nebo mléka, ale ne v grapefruitovém džusu, viz bod
4.5 a 5.2). Roztok je třeba vypít ihned po přípravě.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Atrioventrikulární blok
- Útlum kostní dřeně
- Jaterní porfyrie v anamnéze (např. akutní intermitentní porfyrie, porfyria variegate, porfyria
cutanea tarda)
- Těžká porucha funkce jater
- Karbamazepin se nesmí užívat současně s inhibitory MAO ani 2 týdny po jejich vysazení (viz bod
4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecné doporučení
Karbamazepin se může užívat pouze po pečlivém zvážení poměru přínosů a rizika a za zvláštní
kontroly:
- u pacientů s poruchou funkce srdce, jater nebo ledvin
- u pacientů s hematologickými reakcemi na jiné léčivé přípravky nebo u pacientů
s hematologickými problémy v současnosti nebo v anamnéze
- po ukončení terapie karbamazepinem
- během těhotenství a v období kojení (viz bod 4.6)
S opatrností se karbamazepin musí užívat:
- při poruše metabolismu sodíku
- při myotonické dystrofii
- u pacientů, kteří užívají diuretika
- u pacientů s glaukomem
- u pacientů s absencemi nebo myoklonickými záchvaty, protože může navozovat nebo
zvyšovat tento typ záchvatů.
Ačkoliv je vztah mezi dávkou a koncentrací karbamazepinu v plasmě a mezi plasmatickou koncentrací
a klinickou účinností nebo snášenlivostí poměrně slabý, může být zapotřebí monitorovat plasmatickou
koncentraci v následujících situacích:
- výrazné zvýšení četnosti záchvatů a ověření compliance pacienta
- v těhotenství a po porodu (viz bod 4.6)
- při léčbě dětí a dospívajících
- při podezření na malabsorpci
- při podezření z toxicity, zejména pokud pacient užívá několik léčivých přípravků současně
(viz bod 4.5).
Lékové formy s prodlouženým uvolňováním je možné zvážit zejména u pacientů, kteří užívají vysoké
dávky a kteří přechodně trpí nežádoucími účinky jako je diplopie, nauzea, závratě a únava a nabízejí
tak optimalizaci dávkovacího režimu (viz bod 4.2).
Ženy ve fertilním věku
Karbamazepin může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Prenatální expozice
karbamazepinu může zvýšit riziko závažných kongenitálních malformací a dalšího nepříznivého
ovlivnění vývoje plodu (viz bod 4.6).
Karbamazepin se může používat u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení
vhodných alternativních možností léčby má za to, že přínos převáží nad riziky.
Ženy ve fertilním věku musí být informovány v plném rozsahu o možných rizicích pro plod, pokud
užívají karbamazepin v těhotenství.
Před zahájením léčby karbamazepinem u ženy ve fertilním věku se musí zvážit provedení
těhotenského testu.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepci. Vzhledem k indukci enzymů může karbamazepin způsobit selhání terapeutického účinku
hormonální antikoncepce, a proto ženy ve fertilním věku musí být poučeny o používání dalších
účinných metod antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6).
Ženy ve fertilním věku musí být informovány o nutnosti poradit se s lékařem v případě plánování
těhotenství, aby se před početím a před vysazením antikoncepce zvážilo převedení na alternativní
léčbu (viz bod 4.6).
Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby v případě, že užívají karbamazepin a otěhotní nebo se
domnívají, že mohou být těhotné, ihned kontaktovaly svého lékaře.
Monitorování změn krevního obrazu
Při užívání karbamazepinu se vyskytla agranulocytóza a aplastická anémie, nicméně vzhledem k velmi
nízké incidenci těchto stavů je těžké určit riziko při užívání karbamazepinu.
V souvislosti s užíváním karbamazepinu se příležitostně nebo častěji vyskytlo přechodné nebo
přetrvávající snížení krevních destiček nebo bílých krvinek. Nicméně tyto změny v krevním obraze
jsou přechodné a pravděpodobně neindikují počátek aplastické anémie nebo agranulocytózy. Před
zahájením léčby je třeba zkontrolovat krevní obraz a poté pravidelně – první měsíc 1x týdně, později
1x měsíčně, od šestého měsíce 2x až 4x za rok.
V průběhu celé léčby je třeba pacienta kontrolovat. Léčba karbamazepinem musí být okamžitě
ukončena, jestliže se u pacienta vyskytne závažná leukopenie (zejména neutropenie) nebo
trombocytopenie, kterou doprovází klinické příznaky jako je horečka, bolest v krku nebo významný
útlum kostní dřeně.
Závažné kožní reakce a hypersensitivní reakce (viz také bod 4.8)
V průběhu léčby karbamazepinem byly hlášeny závažné a někdy fatální kožní nežádoucí účinky,
včetně toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS). Pacienti mají
být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem
na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby.
Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo
slizničními lézemi), léčba karbamazepinem má být přerušena.
Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a
okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší
prognózou.
Frekvence výskytu těchto reakcí se v zemích s převahou kavkazského etnika odhaduje na 1 – z 10 000 nových uživatelů, zatímco v některých asijských zemích se odhaduje asi 10krát vyšší riziko.
Je stále více důkazů o roli různých HLA alel v predispozici pacientů k imunitně zprostředkovaným
nežádoucím účinkům (viz bod 4.2).
Alela HLA-B*1502 – čínská (národnost Han), thajská a ostatní asijské populace
Bylo prokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) či thajského
původu léčených karbamazepinem je silně spojená s rizikem výskytu závažných kožních nežádoucích
účinků známých pod pojmem Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS). Prevalence alely HLA-B*1502 je
v čínské (národnost Han) či thajské populaci okolo 10 %. Pokud je to možné, mají být tito jedinci
vyšetřeni na přítomnost výše uvedené alely před zahájením léčby karbamazepinem (viz bod 4.2).
Jestliže je test pozitivní, nemá být léčba karbamazepinem započata, pokud je jiná terapeutická
možnost. Pacienti, u kterých je test na přítomnost HLA-B*1502 negativní, mají malé riziko SJS,
ačkoliv se ve vzácných případech může objevit.
Existují údaje, které naznačují zvýšení rizika výskytu závažných nežádoucích účinků zahrnujících
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) spojených s užíváním
karbamazepinu v jiných asijských populacích. Vzhledem k prevalenci této alely u jiných asijských
populací (např. nad 15 % na Filipínách a v Malajsii) lze zvážit genetické testování na přítomnost alely
HLA-B*1502 i u jiných rizikových populací.
Prevalence alely HLA-B*1502 je zanedbatelná např. v evropské, africké, hispánské populaci a také u
Japonců a Korejců (< 1 %).
Alela HLA-A*3101 – evropská a japonská populace
Existují údaje, které naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným rizikem
karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), léky vyvolané vyrážky s eozinofilií (DRESS),
nebo méně závažné akutní generalizované exantematozní pustulózy (AGEP) a makulopapulózní
vyrážky (viz bod 4.8) u Evropanů a Japonců.
Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské
populaci má alela HLA-A*3101 prevalenci 2-5 % a v japonské populaci kolem 10 %.
Navíc se zdá, že alela HLA-A*3101 má podobnou prevalenci u nativních Američanů, Indů, Arabů a
jedinců čínského (národnost Han) a korejského původu, jenž je méně častá u Američanů afrického
původu či jedinců thajské či thaiwanské populace.
Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvyšovat riziko karbamazepinem indukovaných kožních
nežádoucích účinků (většinou méně závažných) z 5 % v běžné populaci na 26 % u pacientů
evropského původu, zatímco její absence může riziko snížit z 5 % na 3,8 %.
Nejsou k dispozici dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-A*před zahájením léčby karbamazepinem.
Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na přítomnost
alely HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu zvážit v případech, kdy benefit převažuje nad
rizikem.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití karbamazepinu, nesmí být u pacienta
karbamazepin nikdy znovu nasazen.
Pacienty je třeba informovat o možných známkách a příznacích potenciálních hematologických
komplikací stejně tak jako o příznacích hypersenzitivních reakcí kůže a jater. Pacienti musí ihned
kontaktovat lékaře, pokud se u nich vyskytnou reakce jako je horečka, bolest v krku, vyrážka, vřídky
v dutině ústní, malé hematomy, petechie nebo hemoragická purpura stejně tak jako nauzea, zežloutnutí
kůže a/nebo otok jater.
Při výskytu známek a příznaků naznačujících hypersenzitivní reakci musí být karbamazepin okamžitě
vysazen.
Pacienty s hypersenzitivní reakcí na karbamazepin je třeba informovat, že u přibližně 25 - 30 % těchto
pacientů se vyskytuje také hypersenzitivní reakce na oxcarbazepin, může se vyskytnout také zkřížená
hypersenzitivita mezi karbamazepinem a jinými antiepileptiky (např. fenytoin, fenobarbital, primidon).
Z důvodu možné fotosenzibilizace se musí pacienti užívající karbamazepin vyvarovat nadměrnému
slunění.
Další kožní reakce
Mohou se vyskytnout také mírné kožní reakce, které jsou obvykle přechodné a bez nebezpečí.
Obvykle zmizí v průběhu několika dnů anebo týdnů buď při pokračování léčby anebo při snížení
dávky.
Nicméně vzhledem k tomu, že je obtížné rozlišit časné příznaky závažnějších kožních reakcí od
mírných přechodných reakcí, je třeba pacienta pečlivě sledovat s vědomím, že je třeba přípravek
okamžitě vysadit, pokud se reakce při dalším užívání zhorší.
Změny v záchvatech
Stejně jako u jiných antiepileptik, může se i při užívání karbamazepinu u některých pacientů zvýšit
četnost záchvatů nebo se mohou objevit nové typy záchvatů. Tento jev může být důsledek
předávkování, snížení plasmatické koncentrace současně podávaných antiepileptik nebo paradoxní
efekt.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.
Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
karbamazepinu. Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a
zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že
v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc.
Psychiatrické účinky
Vysoké dávky karbamazepinu mohou aktivovat latentní psychózu a u starších pacientů zmatenost
nebo agitaci.
Glaukom/anticholinergní účinek
Pacienti s glaukomem nebo pacienti s retencí moči musí být informováni o zvýšeném riziku z důvodu
anticholinergní aktivity karbamazepinu. U těchto pacientů je tedy třeba pravidelně kontrolovat
nitrooční tlak (viz bod 4.8).
Endokrinní účinek
U žen, které užívají hormonální antikoncepci, bylo hlášeno krvácení mimo cyklus.
Užívání karbamazepinu může způsobit syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu
(SIADH).
Testy funkce jater
Na začátku léčby a pravidelně v průběhu léčby je třeba kontrolovat funkci jater, zejména pak u
pacientů s onemocněním jater v anamnéze a u starších pacientů. Pokud se objeví příznaky nebo
známky jaterní dysfunkce nebo akutní hepatitidy, musí být karbamazepin okamžitě vysazen.
Testy funkce ledvin
Doporučuje se stanovit základní hodnoty a pravidelně provádět celkovou kontrolu moči a hladinu
dusíku močoviny v krvi (BUN).
Hyponatremie
Je známo, že při podávání karbamazepinu se vyskytuje hyponatremie. U pacientů s preexistujícím
renálním stavem spojeným s nízkou hladinou sodíku nebo u pacientů léčených současně léčivými
přípravky snižujícími hladinu sodíku (např. diuretika, léčivé přípravky určené k léčbě nepřiměřené
sekrece ADH) je třeba měřit hladiny sodíku v séru před zahájením terapie karbamazepinem. Poté
hladiny sodíku v séru mají být měřeny alespoň po 2 týdnech a potom v měsíčních intervalech po dobu
prvních tří měsíců během léčby nebo podle klinické potřeby. Tyto rizikové faktory se mohou týkat
zvláště starších pacientů. Pokud je pozorována hyponatremie, je důležitým protiopatřením omezení
příjmu vody, pokud je to klinicky indikováno.
Hypotyreóza
Karbamazepin může snižovat sérové koncentrace hormonů štítné žlázy přes enzymovou indukci,
vyžadující zvýšení dávky hormonů štítné žlázy při substituční léčbě u pacientů s hypotyreózou. Z
tohoto důvodu se doporučuje kontrolovat funkci štítné žlázy za účelem přizpůsobení dávkování
hormonů štítné žlázy při substituční léčbě (viz bod 4.5).
Nezbytné testy a opatření v případě výskytu určitých příznaků
Kontroly v krátkém intervalu (během 1 týdne) jsou nezbytné v následujících případech:
- Horečka, infekce
- Kožní vyrážka
- Celková astenie
- Bolest v krku, vřídky v ústech
- Časté modřiny
- Zvýšení transamináz
- Snížení leukocytů pod 3 000/mm3 nebo granulocytů pod 1 500/mm- Snížení trombocytů pod 125 000/mm- Snížení retikulocytů pod 0,3 % (odpovídá 20 000/mm3)
- Zvýšení železa v séru nad 150 μg/dl.
Okamžité přerušení užívání karbamazepinu se musí zvážit v případě:
- Krvácení typu petechie nebo purpura
- Snížení červených krvinek pod 4 miliony/mm- Snížení hematokritu pod 32 %
- Snížení hemoglobinu pod 11 g/dl
- Snížení leukocytů pod 2 000/mm3 nebo granulocytů pod 1 000/mm3 nebo trombocytů pod
80 000/mm- Symptomatická hematopoetická porucha.
Přerušení léčby
Náhlé přerušení léčby karbamazepinem může vést k záchvatům (viz bod 4.2).
Jestliže je třeba u pacienta s epilepsií náhle přerušit léčbu karbamazepinem, přechod na jiné
antiepileptikum se musí provést pod ochranou vhodného léčivého přípravku (např. i.v. nebo rektální
diazepam nebo i.v. fenytoin).
Pády
Léčba karbamazepinem může být spojena s ataxií, závratěmi, somnolencí, hypotenzí, stavy zmatenosti
a sedací (viz bod 4.8), což může vést k pádům a následně ke zlomeninám nebo jiným zraněním. U
pacientů s dlouhodobou léčbou karbamazepinem, kteří trpí onemocněními, stavy nebo užívají takové
léčivé přípravky, které mohou zhoršit tyto účinky, je třeba opakovaně hodnotit riziko pádů.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Cytochrom PCytochrom P450 3A4 (CYP3A4) je hlavním enzymem, který katalyzuje tvorbu aktivního metabolitu
karbamazepin-10,11-epoxidu. Současné podávání inhibitorů CYP3A4 může mít za následek zvýšení
plasmatické koncentrace karbamazepinu, což může vyvolat nežádoucí účinky. Současné podávání
induktorů CYP3A4 může zvýšit metabolismus karbamazepinu, což může snížit hladinu
karbamazepinu v séru a terapeutický účinek.
Přerušení podávání induktoru CYP3A4 snižuje metabolismus karbamazepinu, což vede ke zvýšení
hladiny karbamazepinu v plasmě.
Karbamazepin sám o sobě je silný induktor CYP3A4 a dalších enzymových systémů fáze I a II
v játrech a může tak snížit plasmatickou hladinu současně podávaných léčivých přípravků, které se
metabolizují zejména CYP3A4 tím, že indukuje jejich metabolismus.
Za tvorbu 10,11-transdiol derivátu z karbamazepin-10,11-epoxidu je zodpovědný enzym lidská
mikrozomální epoxid hydroxyláza. Současné podávání inhibitorů tohoto enzymu může zvýšit
koncentraci karbamazepin-10,11-epoxidu v plasmě.
Kontraindikace způsobené interakcemi
- Podávání karbamazepinu je kontraindikováno v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy
(IMAO), karbamazepin se může užívat nejdříve za dva týdny po vysazení IMAO (viz bod
4.3).
Současné podávání vyžadující zvláštní pozornost
- Karbamazepin, stejně jako jiné psychoaktivní látky, může snížit toleranci alkoholu. Na druhou
stranu alkohol může zvýšit nežádoucí účinky karbamazepinu na centrální nervový systém.
Z toho důvodu nesmí pacienti během léčby konzumovat alkohol.
- Současné podávání karbamazepinu a lithia může zvýšit neurotoxický účinek obou látek. Byly
zaznamenány následující neurotoxické příznaky: nestabilní chůze, ataxie, horizontální
nystagmus, zvýšení mimovolných svalových reflexů, svalové záškuby. Neurotoxické příznaky
jsou reverzibilní po vysazení lithia.
Aby se předešlo farmakologické interakci, je nezbytné udržet plasmatickou koncentraci
karbamazepinu pod 8 μg/ml a lithium na nízké terapeutické dávce (0,3 – 0,8 mEq/l). To platí v
případech, že karbamazepin je použit v kombinaci s lithiem jako profylaxe maniodepresivní
psychózy, kterou nelze léčit samotným lithiem. Snížení schopnosti rychle reagovat platí
zejména pro kombinaci s lithiem (viz bod 4.7).
- Současné podávání karbamazepinu a diuretik jako je hydrochlorothiazid a furosemid může
vést k symptomatické hyponatrémii.
- Současné podávání karbamazepinu a prokarbazinu může zvýšit výskyt hypersenzitivních
reakcí (např. exantém, eozinofilie).
- Současné podávání karbamazepinu a antiarytmik, cyklických antidepresiv nebo erytromycinu
zvyšuje riziko poruch srdečního vedení.
- Perorální antikoagulancia jako je warfarin, rivaroxaban, dabigatran, apixaban a edoxaban.
Současné užívání karbamazepinu s přímo působícími antikoagulancii může snížit
plasmatickou hladinu přímo působících antikoagulancií s rizikem trombózy. Proto, pokud je
současné užívání nezbytné, doporučuje se pečlivě monitorovat známky a příznaky trombózy.
Další interakce
SSRI
Fluoxetin a fluvoxamin (CYP3A4 inhibitory) mohou zvýšit plasmatickou hladinu karbamazepinu až
na toxické úrovně. Zdá se, že citalopram, paroxetin a sertralin (metabolizované CYP2D6 a v různé
úrovni CYP3A4) významně neovlivňují farmakokinetiku karbamazepinu – jejich koncentrace může
být karbamazepinem snížena. Jelikož nefazodon zpomaluje metabolismus karbamazepinu,
nedoporučuje se užívat karbamazepin v kombinaci s nefazodonem.
Užívání karbamazepinu se SSRI vzácně vedlo k hyponatremii, serotoninovému syndromu a
parkinsonismu.
Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plasmatickou koncentraci karbamazepinu
Analgetika, protizánětlivé látky
Dextropropoxyfen
Androgeny
Danazol
Antibiotika
Makrolidová antibiotika (např. erythromycin, troleandomycin, josamycin, klarithromycin),
ciprofloxacin
Antidepresiva
Desipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon (viz také „SSRI“ výše), paroxetin, trazodon, viloxazin
Antiepileptika
Stiripentol, vigabatrin
Antimykotika
Azoly (např. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). V případě současného podávání
vorikonazolu a karbamazepinu se zdá být vhodné zvýšit dávku azolového antimykotika a pečlivě
monitorovat koncentraci karbamazepinu. V případě současného podávání s itrakonazolem je třeba
monitorovat antifungální aktivitu a pokud je třeba, zvýšit dávku itrakonazolu.
Antihistaminika
Terfenadin
Antipsychotika
Olanzapin
Antivirotika
Inhibitory proteázy k léčbě HIV (např. ritonavir)
Klozapin
Při současném podávání karbamazepinu a klozapinu může dojít ke zvýšení závažných
hematologických nežádoucích účinků klozapinu.
Inhibitory karboanhydrázy
Acetazolamid
Kardiovaskulární přípravky
Verapamil, diltiazem
Léčivé přípravky s účinkem na gastrointestinální trakt
Omeprazol, pravděpodobně i cimetidin (v dávce 800 mg nebo přechodně na začátku léčby
cimetidinem)
Myorelaxancia/antispasmodika
Oxybutynin, dantrolen
Antiagregancia
Ticlopidin
Ostatní
Chinin, chinidin, nikotinamid (ve vysokých dávkách)
Grapefruitový džus
Grapefruitový džus zvyšuje hladinu karbamazepinu. Při užívání karbamazepinu je třeba se vyvarovat
konzumaci grapefruitového džusu.
Látky, které mohou zvýšit plasmatické hladiny aktivního metabolitu karbamazepin-10,epoxidu
Zvýšení plasmatické hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu může způsobit nežádoucí účinky (např.
závrať, ospalost, ataxie, diplopie). Dávkování karbamazepinu je třeba odpovídajícím způsobem
upravit a/nebo sledovat plasmatické hladiny při souběžném užívání s těmito látkami:
Antipsychotika (např. loxapin, kvetiapin), felbamát, fenytoin, primidon, brivaracetam, progabid,
kyselina valproová, valnoktamid a valpromid.
Látky, které mohou snížit plasmatickou hladinu karbamazepinu
Dávka karbamazepinu se musí upravit v případě, že je současně podáván s následujícími látkami:
Antiepileptika
Felbamát, mesuximid a fensuximid, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin a fosfenytoin, primidon, a
ačkoliv jsou data částečně protichůdná, pravděpodobně i klonazepam.
Antituberkulotika
Rifampicin
Bronchodilatační látky nebo antiastmatika
Theofylin, aminofylin
Léčivé přípravky s účinkem na gastrointestinální trakt
Lansoprazol
Antineoplastika
Např. cisplatina, doxorubicin
Tricyklická antidepresiva
Tricyklická antidepresiva mohou soutěžit s karbamazepinem o hepatální mikrosomální enzymatický
systém. Nicméně tricyklická antidepresiva mohou snížit křečový práh, a proto se mají u pacientů
s epilepsií užívat s opatrností.
Další interakce
Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)
Vliv karbamazepinu na plasmatickou koncentraci současně podávaných léčivých přípravků
Karbamazepin může snížit – nebo v některých případech dokonce i zrušit – účinek mnoha léčivých
přípravků. Proto při současném podávání karbamazepinu s následujícími látkami může být zapotřebí
k získání požadované klinické odpovědi upravit dávku, zejména na začátku nebo při přerušení léčby
karbamazepinem:
Neuroleptika nebo metoklopramid
Současné užívání karbamazepinu s neuroleptiky nebo metoklopramidem může přispět k výskytu
nežádoucích neurologických účinků. Jakákoliv předchozí léčba neuroleptiky musí skončit minimálně
týdnů předem. Dále je při společném užívání s neuroleptiky zvýšené riziko rozvoje Stevensova-
Johnsonova syndromu nebo neuroleptického maligního syndromu.
U pacientů léčených neuroleptiky se musí vzít v úvahu, že karbamazepin může snížit plasmatickou
hladinu těchto léčivých látek a tím zhoršit klinický obraz. Může být zapotřebí upravit případnou dávku
neuroleptik.
Analgetika, protizánětlivé látky
Buprenorfin, metadon, paracetamol (dlouhodobé užívání paracetamolu (acetaminofenu) a
karbamazepinu může být hepatotoxické), fenazon, tramadol
Anthelmintika
Albendazol, mebendazol, prazikvantel
Antibiotika
Doxycyklin, rifabutin
Antituberkulotika
Isoniazid výrazně a velmi rychle zvyšuje koncentraci karbamazepinu a může se vyskytnout
(hepato)toxicita.
Antidepresiva
Bupropion (karbamazepin může snížit plasmatickou koncentraci bupropionu a zvýšit metabolit
hydroxybupropion, čímž se sníží klinický účinek a bezpečnost bupropionu), citalopram, mianserin,
mirtazapin, nefazodon (viz také „SSRI“), paroxetin, trazodon, sertralin a tricyklická antidepresiva
(např. imipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin)
Antiemetika
Aprepitant
Antiepileptika
Klobazam (podle hlášení může klobazam současně zvýšit plasmatickou koncentraci karbamazepinu a
jeho metabolitu), klonazepam, diazepam, etosuximid, felbamát, lamotrigin, eslikarbamazepin,
oxkarbazepin, fenobarbital, primidon, tiagabin, topiramát, kyselina valproová, zonisamid.
Bylo hlášeno, že karbamazepin může buď zvýšit, nebo snížit plasmatickou koncentraci fenytoinu.
Antimykotika
Itrakonazol (viz také výše)
Antipsychotika
Klozapin (může se vyskytnout zvýšení závažných hematologických nežádoucích účinků klozapinu),
haloperidol, bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon, aripiprazol,
paliperidon
Antivirotika
Inhibitory proteázy k léčbě HIV (např. indinavir, ritonavir, sachinavir), nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (např. nevirapin)
Anxiolytika
Alprazolam, midazolam
Bronchodilatancia, antiastmatika
Theofylin
Kardiovaskulární přípravky
Blokátory kalciových kanálů (dihydropyridin), např. felodipin, digoxin, ivabradin
Kortikosteroidy
Např. prednisolon, dexamethason (karbamazepin zvyšuje metabolismus kortikosteroidů, karbamazepin
může způsobit falešné výsledky supresního dexamethasonového testu)
Přípravky určené k léčbě erektilní dysfunkce
Tadalafil
Imunosupresiva
Cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus
Cytostatika
Např. imatinib, irinotekan, methotrexát, paklitaxel, teniposid, cyklofosfamid, lapatinib, temsirolimus
Přípravky k léčbě onemocnění štítné žlázy
Karbamazepin zvyšuje eliminaci hormonů štítné žlázy u pacientů s hypotyroidismem. Proto je třeba u
pacientů, kteří užívají substituční terapii (např. levotyroxin), na začátku a na konci léčby
karbamazepinem stanovit tyroidální parametry. Může být zapotřebí upravit dávku substituční léčby.
Neuromuskulární blokátory
Karbamazepin může ovlivnit účinnost myorelaxancií jako je pankuronium. Díky tomu je možná rychlá
reversní neuromuskulární blokáda. Pacienty je třeba z tohoto důvodu monitorovat a v případě potřeby
je nutné zvýšit dávku myorelaxancia.
Estrogen a/nebo progesteron
Léčivé přípravky obsahující estrogen a/nebo progesteron, včetně perorální antikoncepce a hormonální
substituční léčby (viz bod 4.4 a 4.6): U pacientek užívajících tuto léčbu může dojít ke snížení
antikoncepčního účinku pravděpodobně indukcí jejich metabolismu a dále ke krvácení mimo cyklus a
špinění.
Interference se serologickým testováním
Karbamazepin a metabolit 10,11-epoxid může způsobit falešně pozitivní výsledek koncentrace
tricyklických antidepresiv při použití metody fluorescenční polarizační imunoeseje.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Riziko související s antiepileptiky obecně
Všem ženám ve fertilním věku léčeným antiepileptiky musí být poskytnuta odborná lékařská
doporučení týkající se potenciálních rizik pro plod způsobených jak epileptickými záchvaty, tak
léčbou antiepileptiky, a to zejména ženám plánujícím těhotenství a těhotným ženám. Je nutné se
vyvarovat náhlého ukončení léčby antiepileptiky (AED), protože to by mohlo vést k epileptickým
záchvatům, které by mohly mít závažné následky pro ženu i nenarozené dítě.
Při léčbě epilepsie v těhotenství se upřednostňuje monoterapie, kdykoli to je možné, protože léčba
několika AED může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie, v závislosti
na společně podávaných AED.
Rizika související s karbamazepinem
Přípravek Neurotop retard prochází u člověka placentou. Prenatální expozice karbamazepinu může
zvýšit riziko kongenitálních malformací a dalšího nepříznivého ovlivnění vývoje plodu. U člověka je
expozice karbamazepinu v těhotenství spojena s 2- až 3krát vyšší frekvencí závažných malformací než
u běžné populace, kde je frekvence 2–3 %. U potomků žen, které užívaly karbamazepin v těhotenství,
byly hlášeny malformace, jako jsou defekty neurální trubice (spina bifida), kraniofaciální defekty, jako
je rozštěp rtu/patra, kardiovaskulární malformace, hypospadie, hypoplazie prstů a další anomálie
týkající se různých tělesných systémů. S ohledem na tyto malformace se doporučují specializované
předporodní kontroly. U dětí narozených ženám s epilepsií, které v těhotenství užívaly karbamazepin
samostatně nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky (AED), byly hlášeny poruchy vývoje nervového
systému. Studie týkající se rizika poruch vývoje nervového systému u dětí vystavených
karbamazepinu během těhotenství jsou protichůdné a riziko nelze vyloučit.
Karbamazepin se může používat v těhotenství pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení vhodných
alternativních možností léčby má za to, že přínos převáží nad riziky. Žena musí být informována v
plném rozsahu o rizicích spjatých s užíváním karbamazepinu v těhotenství a dostatečně jim
porozumět.
Důkazy naznačují, že riziko malformací může být u karbamazepinu závislé na dávce. Pokud po
důkladném posouzení rizik a přínosů není vhodná žádná alternativní možnost léčby a léčba
karbamazepinem pokračuje, má být použita monoterapie a nejnižší účinná dávka karbamazepinu a
doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny. Plazmatickou koncentraci lze udržovat na dolní
úrovni terapeutického rozmezí 4 až 12 mikrogramů/ml za předpokladu, že kontrola záchvatů je
zachována.
U některých antiepileptik, jako je karbamazepin, bylo hlášeno snížení hladiny folátu v séru. Tento
nedostatek může přispívat ke zvýšení incidence vrozených vad u potomků léčených epileptiček. Před a
v průběhu těhotenství se doporučuje doplňovat kyselinu listovou. Za účelem prevence poruch
krvácivosti u potomků se také doporučuje podávat matce v posledních týdnech těhotenství a poté i
novorozencům vitamin K1.Pokud žena plánuje otěhotnět, musí se vyvinout veškeré úsilí k převedení
na vhodnou alternativní léčbu před početím a před vysazením antikoncepce. Pokud žena během
užívání karbamazepinu otěhotní, musí být odeslána ke specialistovi, který přehodnotí léčbu
karbamazepinem a zváží alternativní možnosti léčby.
V souvislosti s užíváním karbamazepinu a jiných současně užívaných antiepileptik u matky se
vyskytly případy záchvatů a/nebo respirační tísně u novorozence, ale bylo hlášeno také několik
případů zvracení, průjmu a/nebo snížené chuti k jídlu u novorozence. Tyto reakce mohou být známkou
syndromu odnětí u novorozence.
Kojení
Karbamazepin a jeho aktivní metabolit přecházejí do mateřského mléka v různém, i vyšším množství
(asi 25-60 % plasmatické koncentrace matky). U kojených dětí byly v několika případech plasmatické
hladiny karbamazepinu pod limitem detekce, v některých případech byly detekovatelné, ale zpravidla
výrazně nižší, než jsou hladiny s léčebným účinkem. U několika kojených dětí byly hlášeny nežádoucí
účinky, jako spavost, slabé sání, zvracení či cholestatická žloutenka (zpravidla matka užívala ještě
další léky nebo karbamazepin i během těhotenství). Možné riziko pro kojence je třeba dobře zvážit
vzhledem k přínosům kojení. Žena léčená karbamazepinem může kojit za předpokladu pečlivého
sledování dítěte; pokud se objeví závažnější potíže jako nadměrná spavost, výraznější neprospívání,
alergická kožní reakce či žloutenka, je třeba zvážit přerušení kojení. V takovém případě má být kojení
ukončeno postupně, aby se předešlo příznakům z vysazení.
Dle několika dlouhodobých studií kojené děti matek léčených karbamazepinem nevykazují odchylky
v růstu, vývoji ani v IQ.
Ženy ve fertilním věku
Karbamazepin se může používat u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení
vhodných alternativních možností léčby má za to, že potenciální přínos převáží nad riziky. Žena musí
být informována v plném rozsahu a dostatečně porozumět riziku možného poškození plodu při užívání
karbamazepinu v těhotenství, a o tom, jak je důležité plánovat případné těhotenství. U žen ve fertilním
věku se musí před zahájením léčby karbamazepinem zvážit provedení těhotenského testu.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepci. Vzhledem k indukci enzymů může karbamazepin způsobit selhání terapeutického účinku
hormonální antikoncepce (viz bod 4.5), a proto ženy ve fertilním věku musí být poučeny o používání
dalších účinných metod antikoncepce. Musí se používat alespoň jedna účinná metoda antikoncepce
(jako je nitroděložní tělísko) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce včetně bariérové metody. Při
výběru metody antikoncepce se musí u každého případu posuzovat individuální okolnosti a do diskuse
zapojit i pacientku.
Fertilita
Velmi vzácně byly hlášeny případy poruchy mužské fertility a/nebo abnormální spermatogeneze,
kauzální vztah nebyl nalezen.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacientova schopnost reagovat může být ovlivněna onemocněním vyvolávajícím záchvaty a
nežádoucími účinky karbamazepinu včetně závratí, ospalosti, ataxie, diplopie, narušené akomodace a
rozmazaného vidění, zejména na začátku léčby nebo v souvislosti s úpravou dávkování. Pacienti proto
musí být obezřetní, pokud řídí nebo obsluhují stroje. Schopnost řídit a obsluhovat stroje musí
individuálně zhodnotit lékař.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou obecně závislé na dávce a vyskytují se zejména na začátku léčby
a/nebo u starších pacientů. Obvykle spontánně vymizí během několika dní nebo po přechodném
snížení dávky: závrať, bolest hlavy, ataxie, ospalost, únava, diplopie, nauzea a zvracení stejně jako
alergické kožní reakce.
Výskyt nežádoucích účinků postihujících CNS může být projevem předávkování nebo výrazného
kolísání plasmatických hladin. V těchto případech se doporučuje kontrolovat plasmatickou hladinu.
Klasifikace četnosti nežádoucích účinků:
Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Není známo Reaktivace infekce herpesvirem (HHV-6)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Leukopenie1
Časté Trombocytopenie Eosinofilie
Vzácné Leukocytóza Lymfadenopatie
Velmi vzácné
Krevní dyskrázie2:
Agranulocytóza
Aplastická anémie
Pancytopenie
Hemolytická anémie
Megaloblastická anémie
Neregenerativní anémie
Retikulocytóza
Není známo Útlum kostní dřeně
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému
Vzácné Opožděné hypersensitivní reakceVelmi vzácné
Akutní alergická/anafylaktická reakce
Angioedém
Hypersenzitivní reakce plicPoruchy metabolismu a
výživy
Časté
Retence tekutiny
Hyponatremie
Anorexie
Vzácné Snížená chuť k jídlu
Velmi vzácné
Akutní intermitentní porfyrie
Porfyria variegate
Porfyria cutanea tarda
Nedostatek kyseliny listovéPoruchy metabolismu kostí
Není známo Hyperamonemie
Psychiatrické poruchy
Vzácné
Halucinace (vizuální nebo sluchové)
Deprese
Agresivita
Neklid
Agitace
Zmatenost
Velmi vzácné Aktivace latentní psychózy
Poruchy nervového systému
Velmi časté
Závratě
Ataxie
Somnolence
Časté Bolest hlavy
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Méně časté
Mimovolní pohyby:
Asterixis
Dystonie
Škubání svalů
Tiky
Nystagmus
Vzácné
Poruchy pohybu:
Orofaciální dyskineze
Poruchy očních pohybů
Poruchy řeči (např. dysartrie, špatně srozumitelná řeč)
Choreoatetóza
Neuropatie
Periferní parestézie
Paréza
Velmi vzácné
Dysgeusie
Neuroleptický maligní syndrom
Aseptická meningitida6
Není známo
Sedace
Poruchy paměti
Exacerbace sclerosis multiplex
Poruchy oka
Časté
Přechodné poruchy zraku:
Porucha akomodace
Diplopie
Rozmazané vidění
Velmi vzácné
Zákal čočky
Konjunktivitida
Retinopatie
Poruchy ucha a labyrintu Velmi vzácné
Poruchy sluchu:
Tinitus
Hyperakuze
Hypoakuze
Změna vnímání zvuku
Srdeční poruchy
Vzácné Porucha vedení
Velmi vzácné
Bradykardie
Arytmie
AV blok7
Zhoršení koronárního onemocnění srdce8
Městnavé srdeční selhání
Zhoršení onemocnění věnčitých tepen
Cévní poruchy
Vzácné Hypertenze Hypotenze
Velmi vzácné
Oběhový kolaps
Tromboembolie9
Trombofebitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea
Zvracení
Časté Nedostatek apetitu Sucho v ústech
Méně časté Průjem Zácpa
Vzácné Bolest břicha
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Velmi vzácné
Stomatitida
Gingivitida
Glositida
Pankreatitida
Není známo Kolitida
Poruchy jater a žlučových
cest
Vzácné
Hepatitida 10
Žloutenka
Syndrom mizejících žlučovodů
Velmi vzácné Granulomatózní hepatitida Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Alergická dermatitida Urtikárie11
Méně časté Exfoliativní dermatitida Erytrodermie
Vzácné Systémový lupus erythematodes Pruritus
Velmi vzácné
Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs):
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)12
Toxická epidermální nekrolýza (TEN, Lyellův
syndrom)
Reakce fotosensitivity
Erythema multiforme, erythema nodosum
Změny pigmentace
Purpura
Akné
Hyperhydróza
Alopécie
Hirsutismus
Není známo
Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP)
Léková vyrážka s eosinofilií a systémovými příznaky
(DRESS)
Lichenoidní keratózaOnychomadéza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Vzácné Svalová slabost
Velmi vzácné
Osteomalacie
Osteoporóza
Artralgie
Myalgie
Svalové spasmy
Není známo Zlomeniny
Poruchy ledvin a močových
cest Velmi vzácné
Intersticiální nefritida
Renální selhání
Renální poškození
Albuminurie
Proteinurie
Hematurie
Oligurie
Azotémie
Poruchy mikce:
Dysurie
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Polakisurie
Retence moči
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Velmi vzácné
Sexuální dysfunkce:
Impotence
Snížené libido
Porucha fertility u mužů
Abnormální spermatogeneseGalaktorea
Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě podání
Velmi časté Únava
Časté Edém
Vyšetření
Velmi časté Hypogamaglobulinemie Zvýšení gama-GTČasté
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšení tělesné hmotnosti
Snížení osmolality krveMéně časté Zvýšení transamináz
Velmi vzácné
Zvýšení nitroočního tlaku
Zvýšený cholesterol v krvi
Zvýšení HDL
Zvýšené triglyceridy v krvi
Abnormální funkce štítné žlázy:
Snížení L-tyroxinuZvýšená hladina TSHZvýšení prolaktinu v krvi
Snížení kalcia v plasmě
Snížení 25-hydroxycholekalciferolu v krvi
Zvýšení hladiny BUN
Není známo
Snížení kostní denzity
Snížení hladiny kyseliny listové
Snížená koncentrace vitaminu BZvýšení koncentrace homocysteinu v plasmě
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Není známo Pády
1) Podle údajů z literatury se benigní leukopenie přechodně vyskytuje u přibližně 10 % a trvale u 2 %
případů
2) Někdy život ohrožující
3) Postihují více orgánů s horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfom, bolest
kloubů (artralgie), eosinofilie, zvětšení jater a sleziny nebo abnormální funkční testy jater a syndrom
mizejících žlučovodů (destrukce a mizení intrahepatálních žlučovodů) v různé kombinaci. Další
orgány jako jsou plíce, ledviny, pankreas, srdeční sval a střevo mohou být také postiženy.
4) Doprovázené horečkou, dušností, pneumonitidou nebo pneumonií (alveolitida).
5) Viz bod 4.6 a tabulka nežádoucích účinků „Endokrinní poruchy“
6) Doprovázená myoklonem a periferní eozinofilií
7) V individuálních případech se synkopou a hypotenzí nebo hypertenzí
8) Zejména u starších pacientů nebo pacientů se známou srdeční dysfunkcí
9) Např. plicní embolie
10) Cholestatická, hepatocelulární nebo smíšený typ
11) Někdy závažná
12) Vzácně hlášený v některých asijských zemích (viz bod 4.4)
13)Více informací viz bod 4.2 a 4.14) Doprovázeno sníženým počtem spermií a/nebo jejich pohyblivostí
15) Z důvodu indukce jaterních enzymů – obvykle bez klinické důležitosti.
16) Z důvodu účinku podobnému antidiuretickému hormonu, v individuálních případech může vést k
intoxikaci vodou, doprovázenou letargií, zvracením, bolestí hlavy, zmateností, neurologickými
poruchami.
17) Volný tyroxin FT4, tyroxin T4, trijodotyronin T18) Obvykle bez klinické manifestace
19) Ve spojení s léčbou karbamazepinem indukovanou ataxií, závratěmi, somnolencí, hypotenzí, stavy
zmatenosti, sedací (viz bod 4.4)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Při vyhodnocování intoxikace se musí vzít v úvahu možnost mnohonásobné intoxikace, např. požitím
více léčivých přípravků např. při sebevražedném pokusu.
Předávkování karbamazepinem bylo hlášeno při velmi vysokých dávkách (4 – 20 g). Plasmatická
koncentrace u těchto hlášených případů byla vždy vyšší než 20 μg/ml. Plasmatická koncentrace μg/ml nebyla pro pacienta fatální. V literatuře byly popsány fatální případy předávkování
karbamazepinem.
Příznaky
Známky a příznaky předávkování obvykle zahrnují postižení centrálního nervového systému,
kardiovaskulárního systému a respiračního systému.
Centrální nervový systém: deprese CNS, desorientace, snížená úroveň vědomí, agitace, halucinace,
kóma, rozmazané vidění, špatně srozumitelná mluva, dysartrie, nystagmus, tremor, ataxie, dyskineze,
na počátku hyperreflexie, později hyporeflexie, křeče, poruchy psychomotoriky, myoklonus,
hypotermie, mydriáza.
Kardiovaskulární systém: tachykardie, kolísání krevního tlaku (hypotenze, někdy hypertenze), srdeční
arytmie, poruchy vedení s rozšířením QRS komplexu, synkopa.
Respirační systém: respirační deprese, plicní edém.
Gastrointestinální systém: zvracení, opožděné vyprazdňování žaludku, snížená motilita střev.
Renální funkce: retence moči, oligurie nebo anurie, retence tekutin, intoxikace vodou z důvodu
podobného účinku karbamazepinu jako má antidiuretický hormon.
Laboratorní výsledky: hyponatremie, je možný výskyt metabolické acidózy, hyperglykemie, zvýšení
svalové kreatinfosfokinázy.
Léčba
Neexistuje žádné specifické antidotum při předávkování karbamazepinem.
Léčba příznaků předávkování závisí na stavu pacienta. To zahrnuje hospitalizaci a zjištění plasmatické
koncentrace k potvrzení intoxikace karbamazepinem a ke zjištění rozsahu předávkování. Pokud je
třeba, lze zvážit laváž žaludku co nejdříve po požití s podáním aktivního uhlí. Opožděné
vyprazdňování žaludku může vést k opožděné absorpci, a tak i k relapsu během zotavování.
Může být zapotřebí podpůrná léčba na jednotce intenzivní péče, monitorování srdce a úprava
elektrolytové rovnováhy.
Zvláštní doporučení
Hypotenze: podání dopaminu nebo dobutaminu i.v.
Poruchy srdečního rytmu: individuální léčba.
Křeče: podání benzodiazepinu (např. diazepam) nebo jiných antiepileptik, např. fenobarbital (pouze
s opatrností z důvodu dalšího zvýšení respirační deprese) nebo paraldehydu.
Hyponatremie (intoxikace vodou): omezení tekutin a pomalá, opatrná infuze 0,9% roztoku NaCl i.v.
Tato opatření mohou být užitečná jako prevence poškození mozku.
Doporučuje se hemoperfuze s aktivním uhlím.
Zvýšená diuréza, hemodialýza a peritoneální dialýza není účinná z důvodu vysoké vazby
karbamazepinu na bílkoviny.
Z důvodu opožděné absorpce lze očekávat možný relaps nebo zhoršení příznaků 2. – 3. den po
předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu
ATC kód: N03AF
Mechanismus účinku karbamazepinu je objasněn jen částečně. Karbamazepin stabilizuje podrážděnost
buněčné membrány, zabraňuje opakovaným neuronálním výbojům a snižuje šíření excitačních
impulzů na synapsích. Zdá se, že zabraňuje opakovanému spouštění na sodíku závislého akčního
potenciálu depolarizovaného neuronu a blokáda napětí senzitivních sodíkových kanálků může být
hlavním mechanismem působení karbamazepinu.
Zatímco snížení uvolňování glutamátu a stabilizace neuronálních membrán může být zodpovědná za
antiepileptický efekt, brzdící vliv na obrat dopaminu a noradrenalinu by mohl být zodpovědný za
antimanické vlastnosti karbamazepinu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Rychlost absorpce karbamazepinu se u různých pacientů liší, ale vstřebávání je téměř kompletní.
Rychlost se dá zpomalit podáváním po jídle, což napomáhá tolerovat vyšší dávky.
Distribuce a biotransformace
Po podání jednorázové dávky má karbamazepin relativně dlouhý biologický poločas (25-65 hodin),
který se ale zkracuje autoindukcí jaterních enzymů při opakovaném podání až na 12-17 hodin. Během
prvních týdnů podávání lze předpokládat značnou úpravu dávek.
Distribuce je pomalá a omezená pouze na bohatě perfundované tkáně. Distribuční objem je přibližně l/kg tělesné hmotnosti. 70-80 % karbamazepinu se váže na plasmatické bílkoviny.
Karbamazepin se metabolizuje v játrech, z části na 10,11-dihydro-derivát, který je potom konjugován.
Tento derivát se tvoří přes stabilní epoxid, karbamazepin-10,11-epoxid, který má antikonvulzivní
účinky.
Eliminace
2-3 % podaného karbamazepinu se vylučují v nezměněné formě močí.
Terapeutické rozmezí stabilní plasmatické koncentrace karbamazepinu je 3-12 g/ml. Mnoho pacientů
si stěžuje na diplopii při koncentraci nad 7 g/ml, jiní tolerují i koncentrace nad 10 g/ml, zvláště
pokud jde o monoterapii.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Z důvodu vyšší eliminace karbamazepinu může být u dětí k udržení terapeutické koncentrace
zapotřebí vyšší dávky karbamazepinu (v mg/kg) než u dospělých.
Starší osoby (65 let a starší)
V porovnání s dospělými pacienty nejsou žádné známky jiné farmakokinetiky u starších pacientů
v porovnání s mladšími dospělými.
Porucha funkce jater nebo ledvin
Nejsou dostupné žádné údaje o farmakokinetice u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Orální LD50 u myší je 1100-3750 mg/kg tělesné hmotnosti, u potkanů 3850-4025 mg/kg, u králíků
1500-2680 mg/kg a u morčat 920 mg/kg tělesné hmotnosti.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
granulovaný methakrylátový kopolymer RS
kopolymer MA/MMA 1:koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát
mastek
sodná sůl karboxymethylškrobu
mikrokrystalická celulosa
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
let
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 oC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
6.5. Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 50 tablet
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Neurotop retard 300 mg: 21/007/91-A/C
Neurotop retard 600 mg: 21/007/91-B/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
17.6.1991/31.12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
17. 1.
Více o léku Neurotop retard 300
Neurotop retard 300
Auswahl von Produkten in unserem Angebot von unserer Apotheke
|
Auf Lager | Versand von 79 CZK 135 CZK |
|
Auf Lager | Versand von 79 CZK 69 CZK |
|
Auf Lager | Versand von 79 CZK 839 CZK |