Mysildecard

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky užívané k léčbě erektilní dysfunkce, ATC kód:
G04BE
Mechanismus účinku

Sildenafil je silný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 zodpovědného za degradaci cGMP. Enzym PDE5 je kromě kavernózního tělíska v penisu přítomen i
ve svalovině plicních cév. Sildenafil tedy v hladkých svalech plicních cév zvyšuje hladinu cGMP a
vede tak k jejich relaxaci. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí to vede k selektivní vazodilataci
plicního řečiště a v menší míře i k systémové vazodilataci.

Farmakodynamický účinek

Studie in vitro ukázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5. Jeho účinek je mohutnější na PDE5 než
na ostatní známé fosfodiesterázy. Ve srovnání s PDE6, která je zapojena do fototransdukční kaskády
v sítnici, je selektivita k PDE5 10násobná. Selektivita oproti PDE1 je 80násobná a oproti PDE 2, 3, 4,
7, 8, 9, 10 a 11 potom 700násobná. Sildenafil má především více jak 4000násobnou selektivitu
k PDE5 než k PDE3, izoformě fosfodiesterázy specifické k cAMP, zapojené do kontroly srdeční
kontraktility.

Sildenafil způsobuje mírný a přechodný pokles systémového krevního tlaku, který ve většině případů
nemá klinické projevy. Po dlouhodobém podávání 80 mg 3x denně pacientům se systémovou
hypertenzí došlo k poklesu v průměru o 9,4 mmHg a 9,1 mmHg, od výchozích hodnot systolického a
diastolického krevního tlaku vleže. Po dlouhodobém podávání 80 mg 3x denně pacientům s plicní
arteriální hypertenzí byly pozorovány menší účinky na krevní tlak tlaku o 2 mmHgdiastolického tlaku. Jednotlivá perorální dávka sildenafilu do výše 100 mg neměla u zdravých
dobrovolníků žádné klinicky významné účinky na EKG. Při chronickém dávkování 80 mg 3x denně
pacientům s plicní arteriální hypertenzí nebyly hlášeny žádné významné změny na EKG.

Ve studii zkoumající hemodynamický účinek jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientů se
závažným onemocněním koronárních tepen průměrný systolický a diastolický tlak v klidu snížen o 7% a 6% v porovnání s výchozí hodnotou.
Průměrný plicní systolický tlak byl snížen o 9%. Sildenafil nevykazoval žádný účinek na srdeční
výdej a nezhoršoval průtok zúženými koronárními tepnami.

U některých testovaných subjektů byla jednu hodinu po užití dávky 100 mg pozorována za použití
Farnsworth-Munsellova testu se 100 odstíny mírná a přechodná porucha rozlišování barev
změny v rozlišení barev je spojen s inhibicí PDE6, která je zapojena do kaskády fototransdukce
v retině. Sildenafil nemá vliv na zrakovou ostrost nebo vnímání kontrastu. V malé, placebem
kontrolované studii pacientů s prokázanou makulární degenerací spojenou s raným věkem nevykazoval sildenafil v jednotlivé dávce 100 mg významný vliv na provedené zrakové testy ostrost, Amslerova mřížka, rozlišení barev simulovaného semaforu, Humphreyho perimetr a fotostres

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí
Randomizovaná dvojitě slepá studie kontrolovaná placebem byla provedena u 278 pacientů s primární
PAH, sekundární PAH při onemocnění pojivové tkáně a PAH po chirurgické korekci vrozené srdeční
vady. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin: placebo, 20 mg sildenafilu, 40 mg
sildenafilu a 80 mg sildenafilu, v dávce 3x denně. Z 278 randomizovaných pacientů 277 obdrželo
alespoň jednu dávku studovaného léku. Studovaná populace se skládala z 68 žen průměrného věku 49 let v rozmezí 100 až 450 metrů včetně s primární plicní hypertenzí, 84 onemocnění pojivové tkáně a 18 po chirurgické korekci vrozené srdeční vady. Studie se účastnilo nejvíce pacientů se třídou II dle
WHO klasifikace 6minutové chůze 378 resp. 326 metrů; méně pacientů bylo se třídou I
Sildenafil antikoagulace, digoxinu, blokátoru kalciového kanálu, diuretika nebo kyslíku. Užití prostacyklinu,
prostacyklinových analogů a antagonistů endotelinových receptorů jako přídatné terapie nebylo
dovoleno, a stejně tak nebylo dovoleno doplňování argininu. Pacienti, kteří dříve selhali v terapii
bosentanem byli ze studie vyloučeni.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze distance, 6MWDpozorováno u všech tří dávkovacích schémat sildenafilu v porovnání s placebem. Prodloužení 6MWD,
korigované o placebo, bylo 45 m v dávce 20 mg, 40 mg a 80 mg 3x denně v tomto pořadí. Rozdíl mezi jednotlivými dávkami
sildenafilu nebyl významný. U pacientů s výchozí hodnotou 6MWD < 325 metrů byla pozorována
zlepšená účinnost při použití vyšších dávek 3x denně, o 65 metrů u dávky 40 mg 3x denně a o 87 metrů u dávky 80 mg 3x denně
Při analýze podle funkčních tříd WHO byl u skupiny užívající dávku 20 mg pozorován statisticky
významný nárůst ve 6MWD. U třídy II a třídy III byly pozorovány nárůsty 49 metrů
Zlepšení 6MWD bylo zřetelné po 4 týdnech léčby a tento účinek přetrvával v 8. a 12. týdnu. Výsledky
byly u podskupin všeobecně konzistentní, vzhledem k etiologii pojivové tkáně
Pacienti užívající všechny dávky sildenafilu dosáhli ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo,
statisticky významného snížení středního plicního arteriálního tlaku rezistence sildenafilu 20 mg 3x denně, –3 mmHg byly -178 dyne.sec/cm5 sildenafilu 40 mg 3x denně a -320 dyne.sec/cm5 12 týdnu bylo u sildenafilu 20 mg, 40 mg resp. 80 mg 3x denně procentní snížení PVR 23,3%sildenafilu na mortalitu není znám.

Vyšší podíl pacientů léčených jednotlivými dávkami sildenafilu užívajících sildenafil v dávce 20 mg, 40 mg resp. 80 mg 3x denně
alespoň o jednu funkční třídu dle WHO v porovnání s placebem 2,92
Dlouhodobá data o přežití u dosud neléčených pacientů

Pacienti zařazeni do pivotní studie měli možnost pokračovat v dlouhodobé rozšířené otevřené studii.
Po 3 letech dostávalo 87% pacientů dávku 80 mg 3x denně. V pivotní studii bylo sildenafilem léčeno
207 pacientů a jejich dlouhodobý status přežití byl sledován po dobu nejméně 3 let. V této populaci
byly odhady přežití dle Kaplan-Meierovy metody 96% v prvním roce, 91% v druhém roce a 82%
v třetím roce. Přežití u pacientů WHO funkční třídy II bylo při výchozích hodnotách 99% v prvním
roce, 91% v druhém roce a 84% v třetím roce a u pacientů WHO funkční třídy III bylo při výchozích
hodnotách 94% v prvním roce, 90% v druhém roce a 81% v třetím roce.

Účinnost u dospělých pacientů s PAH
Byla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s 276 pacienty s PAH,
kteří byli stabilizováni na léčbě intravenózně podaným epoprostenolem. Mezi pacienty s PAH byli
zařazeni pacienti s primární PAH randomizováni do skupiny užívající placebo nebo sildenafil s přechodem na 40 mg a posléze na 80 mg, 3x denně, dle snášenlivostis intravenózním epoprostenolem.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze od výchozích
hodnot v 16 týdnu. V porovnání s placebem byl zaznamenán statisticky významný příznivější účinek
sildenafilu na vzdálenost při 6minutové chůzi. Byl zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný,
průměrný nárůst vzdálenosti chůze o 26 metrů ve prospěch sildenafilu 38,4 metru ve prospěch sildenafilu; u pacientů s výchozí hodnotou vzdálenosti chůze <325 metrů byl
pozorován léčebný efekt 2,3 metry ve prospěch placeba. U pacientů s primární PAH byl efekt léčby
31,1 metru v porovnání se 7,7 metru u pacientů s PAH při onemocnění pojivových tkání. Rozdíl
ve výsledcích mezi randomizovanými podskupinami mohl být náhodný vzhledem k omezené velikosti
skupin.

Pacienti léčeni sildenafilem dosáhli statisticky významného snížení středního tlaku v plicnici
zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný, průměrný efekt léčby -3,9 mmHg ve prospěch sildenafilu
ukazatelem, definovaným jako doba od randomizace do výskytu prvních příhod klinického zhoršení
epoprostenolemv porovnání s placebem skupině užívající placebo
Dlouhodobá data o přežití ze studie s epoprostenolem

Pacienti zařazeni do studie s přídatnou léčbou epoprostenolem, měli možnost pokračovat
v dlouhodobé rozšířené otevřené studii. Po 3 letech dostávalo 68 % pacientů dávku 80 mg 3x denně.
Celkem 134 pacientů bylo léčeno sildenafilem v původní studii a jejich dlouhodobý status přežití byl
hodnocen po nejméně 3 letech. V této populaci byly odhady přežití dle Kaplan/Meierovy metody
po 1 roce 92 %, po 2 letech 81 % a po 3 letech 74 %.


Účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů s PAH
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 103 klinicky
stabilních subjektů s PAH nejméně tří měsíců. Mezi pacienty s PAH byli zařazeni pacienti s primární PAH a PAH spojenou
s onemocněním pojivové tkáně. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo sildenafilem
parametrem účinnosti byla změna 6MWD ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Výsledky ukazují, že
u 6MWD neexistuje žádný významný rozdíl v pozorované průměrné změně od výchozí hodnoty mezi
sildenafilem 20 mg a placebem 1,78 až 29,95
Byly pozorovány rozdíly v 6MWD mezi pacienty s primární PAH a PAH spojenou s onemocněním
pojivové tkáně. U subjektů s primární PAH 26,39 metru 32,52skupině se sildenafilem a 17,50 metru
Celkově byly nežádoucí příhody obecně podobné u obou léčebných skupin oproti bosentanu samotnémuv monoterapii
Vliv na mortalitu u dospělých s PAH
Studie zkoumající vliv různých úrovní dávek sildenafilu na mortalitu u dospělých s PAH byla
provedena poté, co bylo pozorováno vyšší riziko mortality u pediatrických pacientů užívajících
vysokou dávku sildenafilu 3x denně na základě tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty užívajícími
nižší dávku v dlouhodobém pokračovacím pediatrickém klinickém hodnocení populace – Plicní arteriální hypertenze – Údaje z dlouhodobého pokračování v léčbě
Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená s paralelními skupinami u 385 dospělých s PAH.
Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 : 1 do jedné ze tří dávkových skupin U většiny subjektů byla etiologie PAH idiopatická třída III demografické údaje o stratifikaci anamnézy léčby PAH a etiologii PAH, stejně jako o kategorie
funkčních tříd WHO.

Míra mortality byla 26,4 % denně a 14,8 %
Pediatrická populace

Plicní arteriální hypertenze

V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
s různými dávkami bylo léčeno 234 subjektů ve věku 1-17 let. Subjekty 62% ženských subjektůsekundární k vrozené srdeční vadě [levo-pravý zkrat 37%, chirurgicky řešeno 30%]. V této studii bylo
63 z 234 = 28; placebo = 1640; střední dávka = 38; vysoká dávka = 49; placebo = 44funkční třídu dle WHO I

Pacienti dříve nebyli léčeni konkrétní léčbou PAH a ve studii nebylo povoleno užití prostacyklinu,
analogů prostacyklinu a antagonistů endotelinového receptoru, ani náhrady argininu, nitrátů, alfa-
blokátorů a silných inhibitorů CYP450 3A4.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo vyhodnocení účinnosti 16týdenní chronické
léčby perorálně podaným sildenafilem u pediatrických subjektů zlepšit fyzickou zdatnost, měřenou
kardiopulmonálním zátěžovým testem měření funkční třídy dle WHO, změny doprovodné léčby a kvality života.

Subjekty byly alokovány do 1 ze 3 skupin léčených sildenafilem; nízké vysoké Konkrétní dávky podané v rámci skupiny byly závislé na tělesné hmotnosti subjektů užívajících podpůrnou léčbu před zahájením léčby kalciového kanálu, diuretika a/nebo kyslík
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla procentní změna vrcholového příjmu kyslíku
užívajících kombinované dávky cílových parametrů. Průměrné hodnoty výchozího vrcholového příjmu kyslíku ve všech skupinách léčených sildenafilem užívající placebo nebyly statisticky významné sildenafilu a placebem byl 11,33%
Tabulka 2: % změna vrcholového VO2 oproti výchozím hodnotám korigovaná o placebo, podle
aktivní léčebné skupiny

Léčebná skupina Odhad rozdílu 95% interval spolehlivosti
Nízká dávka
3,
-6,11; 13,Střední dávka
11,
1,72; 20,Vysoká dávka
7,
-1,64; 17,Kombinace skupin
7,-0,19; 15,
n=29 ve skupině užívající placebo

Odhady podle ANCOVA s korekcí pro ostatní náhodné proměnné výchozího vrcholového VO2,
etiologie a tělesné hmotnosti skupin.

Pomocí indexu plicní vaskulární rezistence byla pozorována zlepšení závislá na velikosti podané dávky. Skupiny léčené střední a vysokou dávkou
sildenafilu vykazovaly snížení PVRI oproti placebu, o 18% 14% až 39%výchozím hodnotám v porovnání s placebem, o -3,5 mmHg rozdíl sildenafilem, oproti placebu: 10% u nízké, 4% u střední a 15% u vysoké dávky.


Významná zlepšení funkční třídy byla prokázána pouze u subjektů léčených sildenafilem ve vysokých
dávkách v porovnání s placebem. Poměr šancí v porovnání s placebem byl 0,6 1,56; 13,10
Údaje z dlouhodobého pokračování v léčbě

Celkem 220 z 234 pediatrických subjektů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii
vstoupilo do dlouhodobé pokračující studie. Subjekty ze skupiny užívající v krátkodobé studii placebo
byly náhodně nově zařazeny do skupiny léčené sildenafilem; subjekty s hmotností ≤ 20 kg byly
zařazeny do skupin užívajících střední nebo vysokou dávku s hmotností > 20 kg byly zařazeny do skupin užívajících nízkou, střední nebo vysokou dávku
střední, resp. vysokou dávku zařazeno 55, 74, resp. 100 subjektů. V krátkodobé i dlouhodobé studii se
celková doba léčby od dvojitého zaslepení u jednotlivých subjektů pohybovala od 3 do 3129 dní.
Ve skupině léčené sildenafilem byla střední doba léčby sildenafilem 1696 dní po dvojitém zaslepení dostávaly placebo a nebyly léčeny v dlouhodobé pokračující studii
Odhad přežití ve 3. roce dle Kaplan-Meierovy metody u pacientů s výchozí tělesnou hmotností
> 20 kg byl 94% ve skupině s nízkou dávkou, 93% ve skupině se střední dávkou a 85% ve skupině
s vysokou dávkou; u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≤ 20 kg byl 94% ve skupině se střední
dávkou a 93% ve skupině s vysokou dávkou
V průběhu provádění studie bylo hlášeno celkem 42 případů úmrtí, v průběhu studie, nebo i během
následného sledování přežití. K 37 případům úmrtí došlo dříve, než bylo u subjektů rozhodnuto
o snížení titrace na nižší dávkování na základě pozorované nerovnováhy v parametru mortality
s rostoucími dávkami sildenafilu. Mezi těmito 37 případy úmrtí byly počty skupinách s nízkou, střední, resp. vysokou dávkou sildenafilu 5/55 22/100 a 2 případy ve skupině s vysokou dávkoudoporučené dávky se nesmí pediatrickým pacientům s PAH podávat
Po 1 roce od zahájení placebem kontrolované studie byl zjišťován vrcholový VO2. Ze subjektů
léčených sildenafilem vývojově schopných podstoupit test CPET nevykázalo 59 ze 114 zhoršení vrcholového VO2 od zahájení léčby sildenafilem. Podobně 191 z 229 subjektů užívajících sildenafil buď udrželo, nebo zlepšilo svou funkční třídu dle WHO při hodnocení po roce
léčby.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studie se
sildenafilem u novorozenců s PAH
Perzistující plicní hypertenze novorozenců

V randomizované, dvojitě slepé, dvouramenné, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
bylo hodnoceno 59 novorozenců s perzistující plicní hypertenzí respiračním selháním Primárním cílem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti i.v. podaného sildenafilu v kombinaci
s inhalačně podaným oxidem dusnatým
Dalšími přidruženými primárními cílovými parametry byly míra selhání léčby, definovaná jako
potřeba další léčby cílené na PPHN, potřeba extrakorporeální membránové oxygenace úmrtí v průběhu studie; a trvání léčby iNO po zahájení i.v. podávání studijní medikace u pacientů bez
selhání léčby. Rozdíl v selhání léčby nebyl mezi léčebnými skupinami statisticky významný
léčby bylo v obou léčebných skupinách průměrné trvání léčby iNO po zahájení i.v. podávání studijní
medikace stejné, přibližně 4,1 den.


Ve skupině léčené iNO + i.v. sildenafil byly hlášeny nežádoucí příhody vyvolané léčbou u 22 pacientů a závažné nežádoucí příhody u 7 hlášeny nežádoucí příhody vyvolané léčbou u 19 u 2 léčené iNO + i.v. sildenafil byly hypotenze anémie a abstinenční syndrom ve skupině léčené iNO + placebo pneumotorax hyperbilirubinémie, zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu a hypotenze