Melkart duo

Byly provedeny studie na zvířatech v délce 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených ve
vildagliptin/metforminu. Žádné nové toxicity, které by souvisely s kombinací látek nebyly

identifikovány. Následující údaje jsou nálezy ze studií provedených individuálně s vildagliptinem
nebo metforminem.

Vildagliptin

Do dávky 15 mg/kg (7 násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. U
potkanů do dávky 25 mg/kg (5 násobná expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142 násobek
expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla
hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená
se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10 násobek expozice u lidí) byla bez efektu. U
králíků snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu, indikující opožděný vývoj, byly pozorovány
pouze při závažné toxicitě pro matky; dávky do 50 mg/kg (9 násobek expozice u lidí) neměly žádný
účinek. Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v
souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a snížení motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200 násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších, po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59 násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16 násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená
incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi,
založeno na chybění genotoxicity vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze u
jednoho druhu a vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní
léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozice při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze
puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly doprovázeny
histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s
doprovodnými histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den
(přibližně 3 násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly
pozorovány při dávce 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly, během 4týdenního období regenerace,
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den.

Metformin

Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.