Hulio

Souhrnný bezpečnostní profil

Adalimumab byl hodnocen u 9 506 pacientů v kontrolovaných a otevřených pivotních studiích po
dobu až 60 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacienty s revmatoidní artritidou s krátkým
a dlouhým trváním, pacienty s juvenilní idiopatickou artritidou artritidou a entezopatickou artritidouspondylitidou a axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy psoriatickou artritidou, pacienty s Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, psoriázou a pacienty
s hidradenitis suppurativa a uveitidou. Pivotní kontrolované studie zahrnovaly 6 089 pacientů léčených
adalimumabem a 3 801 pacientů, kteří v kontrolovaném období studií dostávali placebo nebo aktivní
srovnávací lék.

Podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu pro nežádoucí účinky ve dvojitě zaslepené kontrolované
části klíčových studií, byl 5,9 % pacientů léčených adalimumabem a 5,4 % u pacientů užívajících
kontrolní léčbu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce dýchacích cest a sinusitidaotoky

U adalimumabu byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. TNF antagonisté, jako například
adalimumab, ovlivňují imunitní systém a jejich užití může ovlivňovat schopnost obranyschopnosti
organismu vůči infekci a rakovinnému bujení. U adalimumabu byly také hlášeny fatální a život
ohrožující infekce
Byly také hlášeny závažné hematologické, neurologické a autoimunní reakce. Tyto zahrnují vzácně se
vyskytující případy pancytopenie, aplastické anémie, centrálních a periferních demyelinizačních
chorob, případy lupus erythematodes a stavů podobných lupusu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Pediatrická populace

Obecně byly nežádoucí účinky u pediatrických pacientů, pokud jde o typ a četnost výskytu, podobné
těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující výčet nežádoucích účinků je založen na zkušenosti z klinických studií a z období
postmarketingu, účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu v tabulce níže: velmi časté jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Jsou zde zahrnuty účinky, které se, napříč
jednotlivými indikacemi, vyskytovaly s nejvyšší frekvencí. Hvězdička orgánových systémů vyskytuje tehdy, pokud lze další informace nalézt na jiných místech textu,
v bodech 4.3, 4.4 a 4.
Tabulka 6: Nežádoucí účinky

Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace* Velmi časté Infekce dýchacích cest a dolních cest dýchacích, pneumonie, sinusitidy,
faryngitidy, nazofaryngitidy a pneumonie
vyvolané herpetickými viry
Časté Systémové infekce a chřipkystřevní infekce infekce kůže a měkkých tkání celulitidy, impetiga, nekrotizující fasciitidy
a herpes zosterušní infekce,
orální infekce herpes a zubních infekcíinfekce reprodukčního systému vulvovaginální mykotické infekceinfekce močových cest mykotické infekce,
kloubní infekce


Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Méně časté Neurologické infekce oportunní infekce a tuberkulóza kokcidiomykózy, histoplasmózy a infekcí
způsobených mycobacterium avium complexbakteriální infekce,
oční infekce,
divertikulitida1
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
a polypyČasté Karcinom kůže vyjma melanomu bazocelulárního karcinomu a spinocelulárního
karcinomubenigní neoplázie

Méně časté Lymfom**,
novotvary solidních orgánů prsu, plicní neoplázie a neoplázie štítné žlázymelanom**

Vzácné Leukémie1
Není známo Hepatosplenický T-buněčný lymfom1karcinom z Merkelových buněk karcinom kůžeKaposiho sarkom
Poruchy krve
a lymfatického systému*
Velmi časté Leukopenie agranulocytózyanémie

Časté Leukocytóza,
trombocytopenie

Méně časté Idiopatická trombocytopenická purpura

Vzácné Pancytopenie

Poruchy imunitního
systému*
Časté Hypersenzitivita,
alergie
Méně časté Sarkoidóza1vaskulitida

Vzácné Anafylaxe1
Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté Lipidy zvýšené


Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Časté Hypokalemie,
zvýšení kyseliny močové,
abnormální hladina sodíku v krvi,
hypokalcemie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratace

Psychiatrické poruchy Časté Alterace nálady úzkost,
nespavost

Poruchy nervového
systému*
Velmi časté Bolest hlavy

Časté Parestezie migréna,
útlak nervových kořenů

Méně časté Cévní mozková příhoda1třes,
neuropatie

Vzácné Roztroušená skleróza,
demyelinizačních poruchy Guillain-Barré syndrom
Poruchy oka Časté Poruchy zraku,
konjunktivitida,
blefaritida,
otoky oka

Méně časté Diplopie

Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo

Méně časté Ztráta sluchu,
tinnitus

Srdeční poruchy* Časté Tachykardie

Méně časté Infarkt myokardu1arytmie,
městnavé srdeční selhání

Vzácné Srdeční zástava


Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Cévní poruchy Časté Hypertenze,
zrudnutí,
hematomy

Méně časté Aneurysma aorty,
cévní arteriální okluze,
tromboflebitida

Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy*
Časté Astma,
dyspnoe,
kašel

Méně časté Plicní embolie1intersticiální plicní choroba,
chronická obstrukční plicní nemoc,
pneumonitida,
pleurální výpotek1
Vzácné Plicní fibróza1
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Bolest břicha,
nauzea a zvracení

Časté Gastrointestinální krvácení,
dyspepsie,
gastroezofageální refluxní choroba,
sicca syndrom

Méně časté Pankreatitida,
dysfagie,
edém obličeje

Vzácné Perforace střeva1
Poruchy jater
a žlučových cest*
Velmi časté Zvýšené jaterní enzymy

Méně časté Cholecystitida a cholelitiáza,
steatóza jater,
zvýšení bilirubinu

Vzácné Hepatitida,
reaktivace hepatitidy B1autoimunitní hepatitida1
Není známo Selhání jater1

Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté vyrážka
Časté Nový výskyt nebo zhoršení psoriázy palmoplantární pustulózní psoriázykopřivka,
tvorba modřin dermatitida zlomení nehtu,
hyperhidróza,
alopecie1pruritus

Méně časté Noční pocení,
zjizvení

Vzácné Erythema multiforme1Stevensův-Johnsonův syndrom1angioedém1kožní vaskulitida1lichenoidní kožní reakce1
Není známo Zhoršující se stávající známky dermatomyozitidy1
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolest

Časté Svalové spasmy kreatinfosfokinázy v krvi
Méně časté Rhabdomyolýza,
systémový lupus erythematodes

Vzácné Lupus-like syndrom1
Poruchy ledvin
a močových cest
Časté Poškození ledvin,
hematurie

Méně časté Nokturie

Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace*
Velmi časté Reakce v místě injekce vpichu injekce
Časté Bolest na hrudi,
edém,
pyrexie1
Méně časté Zánět


Třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Vyšetření* Časté Poruchy koagulace a krvácení aktivovaného parciálního tromboplastinového
časupozitivní test autoprotilátek dvoušroubovici DNAzvýšení laktátdehydrogenázy v krvi

Není známo

Zvýšení tělesné hmotnosti2Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Časté Poruchy hojení

* další informace lze nalézt na jiných místech textu, v bodech 4.3, 4.4 a 4.** včetně otevřené fáze prodloužených studií
120,3 do 1,0 kg v indikacích pro dospělé v porovnání s během léčby po dobu 4–6 měsíců. Zvýšení tělesné hmotnosti o 5–6 kg bylo pozorováno rovněž
v dlouhodobých prodloužených studiích, které nezahrnovaly kontrolní skupinu, s průměrnou expozicí
přípravku přibližně 1–2 roky, zejména u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou.
Mechanismus tohoto účinku není jasný, mohl by však souviset s protizánětlivým účinkem
adalimumabu.

Uveitida

Bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou léčených adalimumabem jednou za dva týdny byl v souladu
se známým bezpečnostním profilem adalimumabu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekčního vpichu

V klíčových kontrolovaných studiích se u 12,9 % dětských a dospělých pacientů léčených
adalimumabem vyvinuly reakce v místě vpichu v porovnání se 7,2 % pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou. Reakce v místě injekčního
vpichu nevyžadovaly přerušení podávání léčivého přípravku.

Infekce

V klíčových kontrolovaných studiích se u dětských a dospělých pacientů léčených adalimumabem
vyskytla infekce ve frekvenci 1,51 a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou ve
frekvenci 1,46 případů na pacienta léčeného po dobu jednoho roku především o nazofaryngitidu, infekci horních cest dýchacích a sinusitidu. Většina pacientů
pokračovala po vyléčení infekce v léčbě adalimumabem.

Výskyt závažných infekcí u pacientů léčených adalimumabem činil 0,04 případů/pacient/rok
a u pacientů léčených placebem nebo aktivní kontrolou 0,03 případů/pacient/rok.

V kontrolovaných a otevřených studiích u dospělých i pediatrických pacientů s adalimumabem byly
hlášeny závažné infekce mimoplicní histoplasmóza, blastomykóza, kokcidiomykóza, pneumocystóza, kandidóza, aspergilóza
a listeriózaa mohlo se jednat o opětovné vzplanutí latentního onemocnění.


Maligní onemocnění a lymfoproliferativní poruchy

Ve studiích s adalimumabem nebyly u 249 pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou
malignity při expozici odpovídající 655,6 pacientorokům léčby. Žádné malignity nebyly navíc
pozorovány ani u 192 pediatrických pacientů při expozici 498,1 pacientoroků léčby v průběhu studií
s adalimumabem, zaměřených na pediatrické pacienty s Crohnovou chorobou. Žádné malignity nebyly
pozorovány u 77 pediatrických pacientů při expozici 80,0 pacientoroků léčby v průběhu studie
s adalimumabem u pediatrických pacientů s chronickou ložiskovou psoriázou. U 60 pediatrických
pacientů s expozicí 58,4 pacientoroků nebyly pozorovány žádné malignity během klinického
hodnocení s adalimumabem u pediatrických pacientů s uveitidou.

V průběhu kontrolovaného období klíčových klinických studií u dospělých pacientů s adalimumabem,
v trvání nejméně 12 týdnů, byly u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou,
ankylozující spondylitidou, axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, psoriatickou
artritidou, psoriázou, hidradenitis suppurativa, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou a uveitidou
pozorovány případy malignit jiného druhu, než jsou lymfomy či nemelanomový karcinom kůže,
s četností výskytu 6,8 v porovnání s četností jejich výskytu 6,3 Skupina s adalimumabem zahrnovala 5 291 pacientů a 3 444 pacientů bylo v kontrolní skupině
kontroloubyla 8,8 000 pacientoroků v kontrolní skupině. Z těchto kožních karcinomů se spinocelulární karcinom
vyskytoval s četností 2,7 léčených adalimumabem a 0,6 výskytu lymfomů léčených adalimumabem a 0,6
Když se zkombinují kontrolovaná období těchto studií a probíhající a ukončené otevřené rozšířené
fáze studií s mediánem délky trvání přibližně 3,3 roku, zahrnující 6 427 pacientů a více než 26 pacientoroků léčby, pak pozorovaná četnost výskytu malignit jiného typu, než jsou lymfomy
a nemelanomové karcinomy kůže, činí přibližně 8,5 na 1 000 pacientoroků. Pozorovaná četnost
výskytu nemelanomového typu kožního karcinomu činí přibližně 9,6 na 1 000 pacientoroků
a pozorovaná četnost lymfomů je přibližně 1,3 na 1 000 pacientoroků.

Ve sledování po uvedení přípravku na trh v období od ledna 2003 do prosince 2010, a to především
u pacientů s revmatoidní artritidou, činil výskyt všech hlášených malignit přibližně 2,7 na 1 pacientoroků léčby. Hlášená četnost výskytu u kožního karcinomu nemelanomového typu činila
přibližně 0,2 a u lymfomů přibližně 0,3 na 1 000 pacientoroků léčby
U pacientů léčených adalimumabem byly hlášeny vzácné postmarketingové případy
hepatosplenického T-buněčného lymfomu
Autoprotilátky

U pacientů bylo prováděno vyšetření na autoprotilátky v různých časových intervalech studií I–
V s revmatoidní artritidou. V těchto studiích byly u 11,9 % pacientů léčených adalimumabem
a u 8,1 % pacientů léčených placebem a aktivní kontrolou, kteří měli negativní výchozí titry
antinukleárních protilátek, zjištěny pozitivní titry ve 24. týdnu léčby. U dvou pacientů z 3 nemocných léčených adalimumabem ve všech studiích s revmatoidní a psoriatickou artritidou došlo
k rozvoji klinických příznaků naznačujících možnost nového vzniku syndromu podobnému lupusu. Po
vysazení léčby došlo u těchto pacientů ke zlepšení. U žádného pacienta nedošlo k rozvoji lupózní
nefritidy či symptomů postižení centrálního nervového systému.


Hepatobiliární poruchy

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem, zaměřených na revmatoidní artritidu
a psoriatickou artritidu, se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 104 týdnů objevilo zvýšení
ALT ≥ 3 × ULN u 3,7 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,6 % pacientů léčených kontrolním
přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s polyartikulární juvenilní
idiopatickou artritidou ve věku od 4 do 17 let a entezopatickou artritidou ve věku 6 až 17 let se
objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 6,1 % pacientů léčených adalimumabem a u 1,3 % pacientů
léčených v kontrolní skupině. Ve většině případů se zvýšení ALT vyskytlo při současném podávání
methotrexátu. Žádné zvýšení ALT ≥ 3 × ULN se nevyskytlo ve fázi 3 klinické studie s adalimumabem
u pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až < 4 let.

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s Crohnovou chorobou
a ulcerózní kolitidou se po sledovanou dobu trvání v rozmezí od 4 do 52 týdnů objevilo zvýšení ALT
≥ 3 × ULN u 0,9 % pacientů léčených adalimumabem a u 0,9 % pacientů léčených kontrolním
přípravkem.

V klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou, která
hodnotila účinnost a bezpečnost dvou udržovacích dávkovacích režimů upravených dle hmotnosti po
hmotnostně upravené indukční léčbě do 52 týdnů léčby, se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 2,6 %

V kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s adalimumabem u pacientů s ložiskovou psoriázou se po
sledovanou dobu trvání v rozmezí od 12 do 24 týdnů objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 1,8 %
pacientů léčených adalimumabem a u 1,8 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

Žádné zvýšení ALT ≥ 3 × ULN se nevyskytlo v klinické studii fáze 3 s adalimumabem u pediatrických
pacientů s ložiskovou psoriázou.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem v týdnu 2, následované 40 mg jednou týdně počínaje týdnem 4se sledovanou dobou trvání v rozmezí od 12 do 16 týdnů se objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 0,3 %
pacientů léčených adalimumabem a u 0,6 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V kontrolovaných klinických studiích s adalimumabem 40 mg jednou za dva týdny počínaje týdnem 1dobu 80 týdnů se střední expozicí 166,5 dne v případě terapie adalimumabem a 105,0 dne v případě
terapie kontrolním přípravkem objevilo zvýšení ALT ≥ 3 × ULN u 2,4 % pacientů léčených
adalimumabem a u 2,4 % pacientů léčených kontrolním přípravkem.

V klinických studiích napříč všemi indikacemi byli pacienti se zvýšeným ALT asymptomatičtí a ve
většině případů bylo zvýšení ALT přechodné a vymizelo s pokračováním léčby. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly u pacientů, jimž byl podáván adalimumab, hlášeny případy selhání jater, stejně
jako případy méně závažných poruch jater, které mohou selhání jater předcházet, jako je hepatitida,
včetně autoimunní hepatitidy.

Současná léčba azathioprinem/6-merkaptopurinem

Ve studiích s Crohnovou chorobou byla u dospělých pacientů léčených kombinací adalimumabu spolu
s azathioprinem/6-merkaptopurinem pozorována vyšší incidence malignit a závažných nežádoucích
účinků souvisejících s infekcemi v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze adalimumabem.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.