Fulvestrant sandoz

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou
s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací hladin proteinu estrogenového
receptoru.
Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně
snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k významnému
poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno,
že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u
postmenopauzálních žen s karcinomem prsu
v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly při adjuvantní endokrinní léčbě
nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění, byla provedena klinická
studie fáze III. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě
antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě inhibitory
aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s
fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové
sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti
(CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 2.


Všichni pacienti 13,8 14,6 -0,8 -5,8 ; 6,- podskupina AE (n = 296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2 ; 9,- podskupina AI (n = 205) a 7,3 8,3 -1,0 -5,5 ; 9,
Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové
sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
PFS K-M medián
v měsících;
poměr rizik
fulvestrant
500 mg
(N=362)
fulvestrant
250 mg
(N=374)
Srovnání mezi skupinami
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)
Poměr rizik 95 % CI Hodnota p
Všichni pacienti 6,5 5,5 0,80 0,68 ; 0,94 0, - podskupina AE (n = 423) 8,6 5,8 0,76 0,62 ; 0,94 0,- podskupina AI (n = 313)a 5,4 4,1 0,85 0,67 ; 1,08 0, OSb K-M medián
v měsících;
poměr rizik
Všichni pacienti 26,4 22,3 0,81 0,69 ; 0,96 0,016c
- podskupina AE (n = 423) 30,6 23,9 0,79 0,63 ; 0,99 0,038c

- podskupina AI (n = 313)a 24,1 20,8 0,86 0,67 ; 1,11 0,241c
Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
fulvestrant
500 mg
(N=362)
fulvestrant
250 mg
(N=374)

Srovnání mezi
skupinami
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Absolutní rozdíl 95 % CI
v %


ORRd %
pacientů s
OR;
absolutní
rozdíl v %



Všichni pacienti 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,- podskupina AE (n = 423) 52,4; 45,1 7,3 -2,2; 16,- podskupina AI (n = 313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,


CBRe

% pacientů
s CB;
Absolutní
rozdíl v %




a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny.
Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75 % úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového
přežití při 50 % úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s
měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a pacientek ve skupině fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu > týdnů.

PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.
Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí multicentrická klinická studie fáze 3 s
fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým
nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly
buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,%) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na
začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro
pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.
Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (95 %
CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině
pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s
fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v
tabulce 4 a na obrázku 1.





Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace
“Intent-To-Treat”)-studie FALCON

fulvestrant
500 mg
(n = 230)
anastrozol
mg
(n = 232)
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)
PFS hazard ratio (95 % CI) a
hodnota p
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)
OS hazard ratio (95 % CI) a
hodnota p
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)
ORR odds ratio (95 % CI) a
hodnota p
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medián trvání odpovědi
(měsíce)
20,0 13,CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)
CBR odds ratio (95 % CI) a
hodnota p
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním


Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) studie FALCON




















Počet ohrožených pacientek
FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s
Léčba ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozol 1 mg (N=232)
Doba od randomizace (měsíce)
Prravděpodobnost PFS



pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní
léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %)
populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní rakovinu prsu. V těchto studiích byla porovnávána
bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s podáváním 1 mg anastrozolu
(inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako
anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma
léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií
prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které
užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs
anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na
fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce
u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio
fulvestrantu 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 (95 % CI 0,86 až 1,19.

Kombinační léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u
žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo
metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení
adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého
onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do
ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikovány podle dokumentované citlivosti na předchozí
hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle
přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin.
Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v
krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními
nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s %postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, smrti nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v
rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0,60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve
léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD)
bolesti, jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS


a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po
progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v
tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.


Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent
To Treat”)


Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23. října 2015)
Fulvestrant a palbociklib
(n = 347)
Fulvestrant a placebo
(n = 174)
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95 % CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Hazard ratio (95 % CI)
a hodnota p
0,497 (0,398; 0,620), p <0,Sekundární cílové parametry*
OR [% (95 % CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (měřitelná nemoc) [%
(95 % CI)]
33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95 % CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle
údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Hazard ratio (95% CI) a
hodnota p†
0,814 (0,644; 1,029)
p=0,0429†*
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR =
objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených
odpovědích podle RECIST 1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a
citlivost na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.





Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího,
populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)





Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno
ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95 % CI: 0,28; 0,75]) i žen po
menopauze (HR 0,52 [95 % CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95 % CI:
0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95 % CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl
pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95 %
CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie (HR
0,59 [95 % CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie
PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018)





FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez
viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.


Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním
ve studie PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”)

Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
(n = 206)
Fulvestrant a
placebo
(n = 105)
Fulvestrant a
palbociclib
(n = 141)
Fulvestrant a
placebo
(n = 69)
OR [% (95 % CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, medián
[měsíce
(rozmezí)]
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
N = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první
odpovědi nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-CEvropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC
QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v
rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.



Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95 % CI: 0,49; 0,85], p
< 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze léčených 20 mikrogramy
ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené
stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového
měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek s
karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem)
při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg
nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace
Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s
karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Otevřená studie fáze II zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albrightovým syndromem
(MAS). Pediatričtí pacienti dostávali dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně měsíčně. Tato
12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence
vaginálního krvácení a snížení rychlosti kostního zrání. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném
stavu u dětí v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii
nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.