Fromilid

Studie akutní a subchronické perorální toxicity
Hodnoty akutní perorální LD50 pro suspenzi klarithromycinu podávanou třídenním myším, byly
290 mg/kg u samců a 1230 mg/kg u samic. Hodnoty LD50 u třídenních potkanů byly u samců
330 mg/kg a u samic 1270 mg/kg. Pro srovnání, LD50 perorálně podaného klarithromycinu je asi
700 mg/kg u dospělých myší a asi 3 000 mg/kg u dospělých potkanů. Tyto výsledky jsou v souladu
s výsledky u ostatních antibiotik penicilinové skupiny, cefalosporinové skupiny a makrolidové skupiny,
kdy LD50 je obecně nižší u mláďat než u dospělých zvířat.

U myší i potkanů byla několik dní po podání léku snížena tělesná hmotnost nebo potlačen její růst a
bylo potlačeno savé chování a spontánní pohyby. Pitva uhynulých zvířat prokázala tmavě červené plíce
u myší a asi u 25 % potkanů. U potkanů léčených klarithromycinem suspenze v dávce 2 197 mg/kg nebo
vyšší byla rovněž pozorovaná červenohnědá látka ve střevech, pravděpodobně po krvácení. Úhyn těchto


zvířat byl zřejmě způsoben zeslábnutím na podkladě potlačeného savého chování nebo krvácení do
střev.
Potkanům před odstavením (věk 5 dní) byl podáván klarithromycin suspenze po dobu 2 týdnů v dávkách
0, 15, 55 a 200 mg/kg/den. U zvířat ze skupiny s dávkou 200 mg/kg/den bylo zjištěno snížené přibývání
na váze, snížení průměrné hodnoty hemoglobinu a hematokritu a zvýšená průměrná hmotnost ledvin
v porovnání se zvířaty v kontrolní skupině. V souvislosti s léčbou byla u zvířat v této léčebné skupině
rovněž zjištěna minimální až mírná multifokální vakuolární degenerace epitelu intrahepatálních
žlučovodů a zvýšený výskyt nefritických lézí. Dávka s „netoxickým účinkem“ v této studii byla
55 mg/kg/den.

Studie perorální toxicity byla provedena u nezralých potkanů, kterým byla podávána suspenze
klarithromycinu po dobu 6 týdnů v denních dávkách 0, 15, 30 a 150 mg báze/kg/den. Žádné zvíře
neuhynulo a jediným pozorovaným klinickým příznakem byla nadměrná salivace u některých zvířat při
nejvyšší dávce, a to za jednu až dvě hodiny po jejím podání v posledních třech týdnech léčby. Potkani,
kterým byla podávána dávka 150 mg/kg, měla nižší tělesnou hmotnost v prvních třech týdnech a
v porovnání s kontrolami byl u nich zjištěn pokles průměrných hladin albuminu a zvýšená průměrná
hmotnost jater.
Nebyly zjištěny žádné hrubé ani mikroskopické histopatologické změny související s léčbou. Dávka
150 mg/kg/den vyvolala mírnou toxicitu u léčených potkanů a za dávku „bez účinku“ se považovala
dávka 50 mg/kg/den.
Mláďata psů bíglů ve stáří 3 týdnů byla léčena 4 týdny perorálně denními dávkami 0, 30, 100 nebo
300 mg/kg klarithromycinu, po kterých následovalo čtyřtýdenní období zotavení. Žádné zvíře
neuhynulo a nebyly pozorovány žádné změny celkového stavu zvířat. Pitva nezjistila žádné abnormality.
Při histologickém vyšetření byla při světelné mikroskopii pozorována tuková depozita
v centrilobulárních hepatocytech a buněčná infiltrace portálních oblastí. Při elektronové mikroskopii byl
pozorován vzestup tukových kapének v hepatocytech ve skupině s dávkou 300 mg/kg. U štěňat psů
bíglů byla za toxickou dávku považována dávka vyšší než 300 mg/kg a za „dávku bez účinku“ byla
zvolena dávka 100 mg/kg.

Fertilita, reprodukce a teratogenita
Studie fertility a reprodukce prokázaly, že denní dávky 150 – 160 mg/kg/den podávané samcům a
samicím potkanů nezpůsobily žádné nežádoucí účinky na cyklus říje, fertilitu, vrh, počet a
životaschopnost potomků. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmene Wistar (p.o.) a Sprague-
Dawley (p.o. a i.v.), v jedné studii u novozélandských bílých králíků a u opic (makak jávský) nebyly
prokázány žádné teratogenní účinky klarithromycinu. Pouze v jedné další studii na potkanech rodu
Sprague-Dowley při podobném dávkování a podmínkách pokusů se se statisticky nevýznamnou četností
(přibližně 6%) vyskytly kardiovaskulární anomálie. Tyto anomálie byly zřejmě projevem spontánní
exprese genetických změn v kolonii. Ve dvou studiích u myší se rovněž prokázala proměnlivá incidence
rozštěpu patra (3 – 30 %) po dávkách 70x vyšších, než je horní rozmezí obvyklé klinické dávky u lidí
(500 mg 2x denně), rozštěpy se však nevyskytovaly u dávek 35x vyšších, než je maximální denní
klinická dávka u lidí, což ukazuje na maternální a fetální toxicitu, nikoliv však na teratogenitu.

Bylo prokázáno, že klarithromycin vyvolává u opic ztrátu plodů, pokud byl podáván v dávce přibližně
10x vyšší, než je horní rozmezí obvyklé klinické dávky u lidí (500 mg dvakrát denně). Tato ztráta začala
již od 20. dne gestace. Tento efekt se přičítá maternální toxicitě léku při velmi vysokých dávkách. Další
studie u březích opic při podávání dávek přibližně 2,5 – 5x vyšších, než je maximální přípustná denní
dávka 500 mg dvakrát denně, nevedly k mimořádnému riziku pro zárodek.

Dominantní letální test u myší, kterým byl podáván klarithromycin v dávce 1000 mg/kg/den (přibližně
70x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí 500 mg dvakrát denně), byl jednoznačně
negativní pro jakoukoliv mutagenní aktivitu a ve studii segmentu I u potkanů léčených dávkou až
500 mg/kg/den (přibližně 35x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí) po dobu 80 dní nebyl
zjištěn žádný důkaz funkčního zhoršení samčí fertility dané dlouhodobým vystavením těmto velmi
vysokým dávkám klarithromycinu.

Mutagenita


Byly provedeny studie k vyhodnocení mutagenního potenciálu klarithromycinu, a to s použitím
neaktivovaných a aktivovaných testovacích systémů jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test).
Výsledky těchto studií nepodaly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentraci léku
25 g/Petriho misku nebo nižších. Při koncentraci 50 g byl lék toxický u všech testovaných kmenů.

Klinické zkušenosti u pacientů s jinou než mykobakteriální infekcí
V klinických studiích bylo prokázáno, že klarithromycin je při dávkování 7,5 mg/kg dvakrát denně
bezpečný a účinný při léčbě dětských pacientů trpících infekcemi, vyžadujícími perorální antibiotickou
léčbu. Ve studiích bylo zahrnuto 1200 dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let s diagnózou otitis media,
faryngitis, kožní infekce a infekce dolních dýchacích cest.
V těchto studiích klarithromycin v dávce 7,5 mg/kg dvakrát denně vykazoval srovnatelnou klinickou
i bakteriologickou účinnost s penicilinem V, amoxicilinem, amoxicilin/klavulanátem, erytromycin
etylsukcinátem, cefaklorem a cefadroxilem.

Klinické zkušenosti u pacientů s mykobakteriálními infekcemi
Výsledky klinické studie u dětských pacientů (někteří byli HIV pozitivní) s mykobakteriálními
infekcemi ukazují, že léčba samotným klarithromycinem nebo v kombinaci se zidovudinem nebo
dideoxyinosinem je účinná a bezpečná. Suspenze klarithromycinu byla podávána 2x denně v dávkách
7,5, 15 a 30 mg/kg.
Při podávání klarithromycinu společně s antiretrovirálními léčivými látkami byly prokázány některé
statisticky významné změny ve farmakokinetických ukazatelích. Tyto změny však byly malé a
pravděpodobně bez klinického významu. Klarithromycin byl v dávce do 30 mg/kg dobře tolerován.
Klarithromycin byl účinný také v léčbě diseminovaných infekcí vyvolaných M. avium komplex u dětí
s AIDS a u některých pacientů bylo možno prokázat účinnost léčby i déle než po roce.