Fotivda

Absorpce
Po perorálním podání tivozanibu jsou maximální hladiny v séru dosaženy po přibližně 2 až
24 hodinách. Po jedné dávce 1 340 mikrogramů byla průměrná Cmax 10,2 až 25,2 ng/ml napříč
studiemi se zdravými subjekty a pacienty. AUC0-inf jedné dávky u zdravých dobrovolníků, kterým byla
podána dávka 1 340 mikrogramů tivozanibu, byla 1 950 až 2 491 ng.h/ml. Po podávání dávky
340 mikrogramů tivozanibu jednou denně po dobu 21 nebo 28 dnů pacientům s RCC, byla Cmax 67,až 94,3 ng/ml a AUC0-24 byla 1 180 až 1 641 ng.h/ml. Expozice je úměrná dávce mezi 890 až
340 mikrogramy a závisí na dávce v širším rozmezí 450 mg až 1 790 mikrogramů. Akumulace
v ustáleném stavu je přibližně 6 až 7x vyšší než expozice pozorovaná při hladinách s jednou dávkou.
Clearance je u akutního a chronického podávání podobná, což nenaznačuje žádné změny ve
farmakokinetice závislé na čase.

Při hodnocení tivozanibu ve studiích hodnotících vliv jídla u zdravých subjektů, snížilo jídlo
s vysokým obsahem tuku nejvyšší sérové koncentrace Nebyl pozorován žádný vliv jídla na celkovou expozici podávat s jídlem nebo bez jídla
Distribuce
Studie in vitro, sledující vázání na proteiny, prokázaly, že tivozanib se ve > 99 % váže na proteiny
v plazmě. Nebyla pozorována závislost vázání na plazmatické proteiny na koncentraci v rozmezí 0,až 5 μmol/l tivozanibu. Albumin je hlavní vazebnou složkou vázající tivozanib v lidské plazmě. Studie
in vitro prokázaly, že tivozanib není ani substrátem ani inhibitorem vícelékové efluxní pumpy,
P-glykoproteinu. Studie in vitro naznačují, že tivozanib je inhibitorem střevního BCRP.

Biotransformace
In vitro studie metabolismu naznačují, že CYP3A4 a CYP1A1 jsou schopny metabolizovat tivozanib.
Nezměněný tivozanib je hlavní cirkulující formou molekuly a po expozici rovné nebo vyšší než
10 % celkové expozice radioaktivitě nebyly v séru zjištěny žádné hlavní metabolity. Vzhledem
k tomu, že CYP1A1 je primárně exprimován extrahepatálními tkáněmi, např. plícemi a střevem,
nebylo považováno za pravděpodobné, že by se tato izoforma výrazně účastnila jaterního
metabolismu.

In vitro studie prokázaly, že metabolity tivozanibu mohou procházet biotransformací
zprostředkovanou UGT dráhami UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 a UGT1A10.
Přímá N-glukuronidace tivozanibu byla in vitro minoritní metabolickou cestou.

Eliminace
Po chronickém podávání tivozanibu u pacientů s RCC po dobu 21 dnů s následnými 7 dny bez
podávání tivozanibu je Cmin tivozanibu přibližně 16,0 až 30,9 ng/ml.
Ve studiích, které hodnotily konečnou fázi eliminace, měl tivozanib průměrný poločas t½ 4,5 až
5,1 dnů. Po jedné perorální dávce [14C] tivozanibu, bylo zjištěno 79 % radioaktivity ve stolici a
přibližně 12 % bylo nalezeno v moči jako metabolity. V moči nebyl zjištěn žádný nezměněný
tivozanib, což naznačuje, že by tivozanib nepodléhá renální exkreci. [14C] tivozanib byl ve stolici
převažující složkou související s lékem. Ve stolici nebyly zjištěny žádné metabolity obsahující [14C]
v množství větším než 10 % dávky.

Zvláštní populace pacientů

Věk, pohlaví a rasa
Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyl zjištěn klinicky významný vliv věku, pohlaví
ani rasy na farmakokinetiku tivozanibu.

Porucha funkce jater
Výsledky studie s jednou dávkou hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost tivozanibu u
subjektů s poruchou funkce jater ukázaly, že napříč celým obdobím měření se tivozanib vylučoval
pomaleji u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater. Expozice tivozanibu se zvýšila u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
2,6krátnebylo pozorováno významné zvýšení v expozici. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
je nutno používat tivozanib opatrně a snížit dávku na jednu 1 340mikrogramovou tobolku každý druhý
den. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nemá být tivozanib používán
Porucha funkce ledvin
Klinické studie s tivozanibem byly prováděny u pacientů s RCC se sérovou koncentrací kreatininu
≤ 2násobek horního limitu normy, včetně pacientů, kteří mohli podstoupit předchozí nefrektomii.
Ačkoli vliv další poruchy renální funkce na celkové odstraňování tivozanibu není znám, jedna klinická
studie prokázala, že močí není vylučován žádný nezměněný tivozanib, což naznačuje, že tivozanib
neprochází renální exkrecí. Na základě populační farmakokinetické analýzy, týkající se expozice
tivozanibu, není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky.
Zkušenosti s použitím tivozanibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené a je na
místě opatrnost.

In vitro studie CYP a UGT
In vitro studie s tivozanibem naznačují, že se nejedná o induktor enzymu CYP. In vitro studie,
prováděné na mikrozomech a hepatocytech z lidských jater, hodnotící aktivitu CYP1A2, CYP2B6,
CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4 naznačily, že tivozanib je slabý
inhibitor CYP2B6 a CYP2C8. Podle IC50 in vitro a nevázané Cmax in vivo není pravděpodobné, že by
tivozanib klinicky významným způsobem vzájemně reagoval s aktivními substancemi, které jsou
metabolizovány těmito drahami.

Studie prováděné in vitro prokázaly, že tivozanib není silným inhibitorem metabolických aktivit UGT
metabolizovanými těmito drahami pravděpodobné.

In vitro studie transportních mechanismů
Studie in vitro prokázaly, že tivozanib není ani substrát ani inhibitor transportních proteinů MDR1 gpOCT2, MATE1 a MATE2-K a ani nebyl substrátem MRP2 a BCRP.
Tivozanib inhibuje in vitro transportní protein BCRP v koncentracích, které pravděpodobně omezují
vliv na intestinální aktivitu BCRP in vivo.