Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fluconazole Vitabalans 150 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje fluconazolum 150 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Bílá konvexní tableta ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na jedné straně. Rozměry: šířka 7,5 mm, délka 18 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fluconazole Vitabalans je indikován u následujících mykotických infekcí (viz bod 5.1).

Fluconazole Vitabalans je indikován u dospělých k léčbě:
• Kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4).
• Kokcidioidomykózy (viz bod 4.4).
• Invazivní kandidózy.
• Slizniční kandidózy, včetně orofaryngeální, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické mukokutánní
kandidózy.
• Chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem), pokud dentální hygiena
nebo topická léčba není dostatečná.
• Vaginální kandidózy akutní či rekurentní; pokud lokální léčba není vhodná.
• Kandidové balanitidy, pokud lokální léčba není vhodná.
• Dermatomykózy včetně tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, a kožních kandidových
infekcí, je-li indikována systémová léčba.
• Tinea unguium (onychomykóza), pokud jiné látky nejsou považovány za vhodné.

Fluconazole Vitabalans je indikován u dospělých k profylaxi:

• Relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem rekurence.
• Relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je vysoké riziko
relapsu.
• Ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy (4 nebo více epizod ročně).
• Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s prolongovanou neutropenií (jako jsou pacienti s
hematologickými malignitami podstupující chemoterapii nebo pacienti po transplantaci krvetvorných
kmenových buněk
(viz bod 5.1)).

Fluconazole Vitabalans je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a dospívajících ve věku od 0 do
17 let:


Fluconazole Vitabalans se užívá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazivní kandidózy,
kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunokompromitovaných pacientů.
Fluconazole Vitabalans se může užívat jako udržovací léčba k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy
u dětí s vysokým rizikem rekurence (viz bod 4.4).
Léčbu je možné zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření, ale
jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje
opakované podání, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek aktivity
onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.

Dospělí

Indikace Dávkování Trvání léčby
Kryptokokóza - Léčba kryptokokové
meningitidy.
Nasycovací dávka: mg v den 1.
Následná dávka:
200 mg až 400 mg
jednou denně.
Obvykle činí alespoň 6 - 8 týdnů.
U život ohrožujících infekcí může
být denní dávka zvýšena na 800 mg
- Udržovací léčba k zabránění
relapsu kryptokokové
meningitidy u pacientů s
vysokým rizikem rekurence.
200 mg jednou denně Po dobu neurčitou v denní dávce
200 mg.
Kokcidioidomykóza 200 mg až 400 mg
jednou denně
11 měsíců až 24 měsíců nebo déle
v závislosti na pacientovi.
U některých infekcí zejména
u meningeálního onemocnění může
být zvažována dávka 800 mg denně
Invazivní kandidóza Nasycovací dávka: mg v den 1.
Následná dávka:
400 mg jednou denně
Obecně doporučované trvání léčby
kandidemie je 2 týdny po první
negativní hemokultuře a vymizení
známek a příznaků odpovídajících
kandidemii.
Léčba slizniční
kandidózy
- Orofaryngeální kandidóza Nasycovací dávka: mg – 400 mg v den 1.
Následná dávka:
100 mg až 200 mg
jednou denně
až 21 dní (až do remise
orofaryngeální kandidózy). Delší
doba může být použita u pacientů
s těžkým postižením imunity.
- Kandidóza jícnu Nasycovací dávka: mg – 400 mg v den 1.
Následná dávka:
100 mg až 200 mg
jednou denně
14 až 30 dní (až do remise
kandidózy jícnu). Delší doba může
být použita u pacientů s těžkým
postižením imunity.
- Kandidurie 200 mg až 400 mg
jednou denně
až 21 dní. Delší doba může být
použita u pacientů s těžkým
postižením imunity.
- Chronická atrofická
kandidóza
50 mg jednou denně 14 dní
- Chronická mukokutánní
kandidóza
50 mg až 100 mg
jednou denně
Až 28 dní. Delší doba závisí na
závažnosti infekce nebo na stavu
imunity.
Prevence relapsu
slizniční kandidózy
u HIV pozitivních
- Orofaryngeální kandidóza 100 mg až 200 mg
jednou denně nebo
200 mg třikrát týdně.
Po dobu neurčitou u pacientů
s chronickým potlačením imunity

pacientů s vysokým
rizikem relapsu
- Kandidóza jícnu 100 mg až 200 mg
jednou denně nebo
200 mg třikrát týdně.
Po dobu neurčitou u pacientů
s chronickým potlačením imunity.
Kandidóza genitálu - Akutní vaginální kandidóza
- Kandidová balanitida
150 mg Jednorázová dávka
- Léčba a profylaxe
rekurentní vaginální
kandidózy (4 nebo více
epizod ročně).
150 mg každý třetí den
v celkovém množství dávky (den 1, 4, a 7)
následovaná udržovací
dávkou 150 mg jednou
týdně.
Udržovací dávka: 6 měsíců.
Dermatomykóza - tinea pedis,
- tinea corporis,
- tinea cruris,
- kandidové infekce
150 mg jednou týdně
nebo 50 mg jednou
denně
až 4 týdny, tinea pedis může
vyžadovat délku léčby až 6 týdnů.
- tinea versicolor 300 mg až 400 mg
jednou týdně
až 3 týdny
50 mg jednou denně 2 až 4 týdny
- tinea unguium
(onychomykóza)
150 mg jednou týdně Léčba má pokračovat až do té doby,
než je nehet poškozený infekcí
nahrazen (narůstá neinfikovaný
nehet). Opětovný růst nehtů na
rukou a nohou obvykle trvá 3 až měsíců, respektive 6 až 12 měsíců.
Růst nehtů je ale velmi individuální
a záleží i na věku pacienta. I po
úspěšné léčbě dlouhodobé
chronické infekce nehtu může
někdy přetrvávat jeho deformace.
Profylaxe kandidových
infekcí u pacientů
s prolongovanou
neutropenií
200 mg až 400 mg
jednou denně
Léčba má být zahájena několik dnů
před očekávaným nástupem
neutropenie a v terapii se má
pokračovat ještě dalších 7 dní po
odeznění neutropenie poté, co počet
neutrofilů přesáhne 1000/mm3.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Dávkování má být upraveno na základě renální funkce (viz „Porucha funkce ledvin“).

Porucha funkce ledvin
Fluconazole Vitabalans je vylučován převážně močí jako nezměněná léčivá látka. Dávku při jednorázové
léčbě není třeba upravovat. Pacientům (včetně pediatrické populace) s poruchou funkce ledvin léčeným
opakovanými dávkami podáváme iniciální dávku 50 – 400 mg flukonazolu na základě doporučené denní
dávky pro indikaci. Po podání iniciální nasycovací dávky má být následná denní dávka (v závislosti na
indikaci) upravena podle následující tabulky:

Clearance kreatininu (ml/min) Procento doporučené dávky
> 50 100 %
≤ 50 (bez hemodialýzy) 50 %
Hemodialýza 100 % po každé hemodialýze

Pacienti na pravidelné hemodialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé hemodialýze, ve dnech
bez dialýzy mají pacienti dostat dávku sníženou podle jejich clearance kreatininu.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje, má být
flukonazol pacientům s poruchou funkce jater podáván s opatrností (viz body 4.4 a 4.8).


Pediatrická populace

Maximální dávka 400 mg denně nemá být u pediatrické populace překročena.

Trvání léčby tak jako u obdobných infekcí u dospělých závisí na klinické a mykologické odezvě.
Fluconazole Vitabalans se podává v jedné denní dávce každý den.

Pediatričtí pacienti s poruchou funkce ledvin viz dávkování v části „Porucha funkce ledvin“.
Farmakokinetika flukonazolu nebyla u pediatrické populace s poruchou funkce ledvin studována (pro
„Donošené novorozence“, u kterých je častá primárně nezralá funkce ledvin, viz níže).

Kojenci, batolata a děti (ve věku od 28 dní do 11 let):

Dospívající (ve věku od 12 do 17 let):

V závislosti na tělesné hmotnosti a pohlavním vývoji musí předepisující lékař zhodnotit, jaké dávkování
(dospělí nebo děti) je nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu, než
bylo pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, 6 a
12 mg/kg u dětí k získání srovnatelné systémové expozice.

Bezpečnost a účinnost v indikaci kandidóza genitálu nebyla u pediatrické populace stanovena. Současná
dostupná data o bezpečnosti pro jiné pediatrické indikace jsou popsána v bodě 4.8. Je-li u dospívajících (ve
věku od 12 do 17 let) léčba kandidózy genitálu nezbytná, dávkování má být stejné jako u dospělých.

Donošení novorozenci (ve věku od 0 do 27 dní)

U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu. Farmakokinetické údaje podporující toto
dávkování u novorozenců jsou omezené (viz bod 5.2).

Věková skupina Dávkování Doporučení
Donošení novorozenci (až 14 dní)
Stejná dávka v mg/kg jako pro
kojence, batolata a děti se má
podávat každých 72 hodin.
Maximální dávka 12 mg/kg
každých 72 hodin nemá být
překročena.
Donošení novorozenci (od
15 do 27 dní)
Stejná dávka v mg/kg jako pro
kojence, batolata a děti se má
podávat každých 48 hodin.
Maximální dávka 12 mg/kg
každých 48 hodin nemá být
překročena.

Způsob podání

Perorální podání
Indikace Dávkování Doporučení
- Slizniční kandidóza Iniciální dávka: 6 mg/kg.
Následná dávka: 3 mg/kg
jednou denně.
První den léčby může být podána
iniciální dávka, aby se rychleji
dosáhlo hladiny v ustáleném stavu
- Invazivní kandidóza
- Kryptokoková meningitida
Dávka: 6 až 12 mg/kg jednou
denně
V závislosti na celkové závažnosti
onemocnění
- Udržovací léčba k zabránění
relapsu kryptokokové
meningitidy u dětí s vysokým
rizikem rekurence
Dávka: 6 mg/kg jednou denně V závislosti na celkové závažnosti
onemocnění
- Profylaxe kandidové infekce
u imunokompromitovaných
pacientů
Dávka: 3 až 12 mg/kg jednou
denně
V závislosti na rozsahu a délce
trvání indukované neutropenie (viz
Dávkování u dospělých).


Flukonazol lze podávat buď perorálně nebo intravenózní infuzí, cesta podání závisí na klinickém stavu
pacienta. Při převodu z intravenózní na perorální formu podání nebo obráceně není nutné měnit denní
dávku.

Dostupná síla tablet není vhodná pro léčbu dětí neschopných polykat tablety nebo pro podávání dávek
nižších než 75 mg. Ve všech výše uvedených případech má být použita nejvhodnější léková forma. Lékař
má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle věku, tělesné hmotnosti a dávky. Ne všech
doporučených dávek lze dosáhnout přípravkem Fluconazole Vitabalans. Má být zkontrolována dostupnost
jiných přípravků obsahujících různá množství flukonazolu.

Tablety se užívají nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na příbuzné azoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

Na základě výsledků studie interakcí s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované dávky
přípravku Fluconazole Vitabalans 400 mg/den a vyšší, kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu.
Souběžné podání jiných léčivých přípravků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou
metabolizovány cytochromem P450 (CYP) 3A4, jako např. cisapridu, astemizolu, pimozidu, chinidinu a
erythromycinu je u pacientů užívajících flukonazol kontraindikováno (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tinea capitis
Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin, celková
míra klinické úspěšnosti byla méně než 20 %. Z toho důvodu se přípravek Fluconazole Vitabalans nemá
užívat k léčbě tinea capitis.

Kryptokokóza
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem kryptokokózy (např. plicní, kožní) je omezený, což
zamezuje doporučení dávkování.

Hluboké endemické mykózy
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem endemické mykózy, jako jsou parakokcidioidomykóza,
lymfokutánní sporotrichóza a histoplazmóza jsou omezené, což zamezuje doporučení dávkování.

Renální systém
Pacientům s poruchou funkce ledvin má být přípravek Fluconazole Vitabalans podáván s opatrností (viz
bod 4.2).

Adrenální insuficience
Je známo, že ketokonazol způsobuje adrenální insuficienci, a to by mohlo, třebaže je to pozorováno vzácně,
platit také pro flukonazol. Adrenální insuficience vztahující se k souběžné léčbě prednisonem, viz bod 4.Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky.

Hepatobiliární systém
Pacientům s poruchou funkce jater má být Fluconazole Vitabalans podáván s opatrností.

Fluconazole Vitabalans je spojován se vzácnými případy závažného toxického poškození jater včetně
případů s fatálním zakončením, a to především u pacientů se závažným primárním onemocněním. V
případech hepatotoxicity související s flukonazolem nebyla nalezena závislost na velikosti denní dávky,
délce terapie, pohlaví nebo věku pacienta. Flukonazolem navozená hepatotoxicita byla po vysazení léčby
obvykle reverzibilní.


Pacienti, u kterých se objeví během léčby flukonazolem abnormální hodnoty jaterních testů, musí být
pečlivě sledováni z důvodu možného rozvoje závažnějšího jaterního poškození.

Pacient má být informován o průvodních příznacích závažného účinku na játra (závažná astenie, anorexie,
přetrvávající nauzea, zvracení a žloutenka). Léčbu flukonazolem je nutné okamžitě přerušit a pacient má
kontaktovat lékaře.

Kardiovaskulární systém
Některé azoly, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu.
Flukonazol způsobuje prodloužení QT intervalu inhibicí rychlé složky draslíkového kanálu (Ikr).
Prodloužení QT intervalu způsobené jinými léčivými přípravky (např. amiodaronem) může být zesíleno
prostřednictvím inhibice cytochromu P450 (CYP) 3A4. Během sledování po uvedení na trh se u pacientů
užívajících flukonazol objevily velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Tato
hlášení zahrnovala vážně nemocné pacienty s četnými vzájemně působícími zavádějícími rizikovými
faktory, jako je srdeční choroba organického původu, elektrolytové abnormality a současně užívané léky,
které mohou přispívat ke vzniku abnormalit. Pacienti s hypokalemií a pokročilým srdečním selháním mají
zvýšené riziko výskytu život ohrožujících komorových arytmií a torsades de pointes.

Pacientům s potenciálně proarytmickými stavy má být Fluconazole Vitabalans podáván s opatrností.

Souběžné podávání s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány
prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Halofantrin
Halofantrin je substrátem CYP3A4 a je spojován s prodloužením QTc intervalu při doporučených
terapeutických dávkách. Souběžné podání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).

Dermatologické reakce
Vzácně se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je Stevensův-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Byla hlášena léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS). K závažným kožním reakcím na mnohé léčivé přípravky jsou náchylnější
pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví vyrážka, jejíž příčinou může být
flukonazol, má být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů s invazivní/systémovou
mykózou objeví vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii flukonazolem přerušit, pokud se objeví
bulózní léze nebo erythema multiforme.

Hypersensitivita
Vzácně byly hlášeny případy anafylaxe (viz bod 4.3).

Cytochrom PFlukonazol je středně silný inhibitor CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je rovněž silný inhibitor CYP2C19.
Pacienti léčení flukonazolem, kteří jsou souběžně léčeni léčivými přípravky s úzkou terapeutickou šíří a
metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, mají být sledováni (viz bod 4.5).

Terfenadin
Souběžné podávání flukonazolu v dávce do 400 mg denně spolu s terfenadinem je třeba pečlivě
monitorovat (viz body 4.3 a 4.5).

Kandidóza
Studie prokázaly zvyšující se prevalenci infekcí druhy rodu Candida jinými než C. albicans. Tyto jsou
často přirozeně rezistentní (např. C. krusei a C. auris) k flukonazolu nebo k němu vykazují sníženou
citlivost (C. glabrata). Takové infekce mohou po selhání léčby vyžadovat alternativní antimykotickou
léčbu. Proto je doporučeno při předepisování vzít v úvahu prevalenci rezistence různých druhů rodu
Candida k flukonazolu.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně torsades de pointes u nemocných, kteří užívali
souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání
flukonazolu 200 mg 1krát denně a cisapridu 20 mg 4krát denně způsobilo významný nárůst v
plazmatických koncentracích cisapridu a prodloužení QTc intervalu. Souběžná léčba cisapridem a
flukonazolem je kontraindikována (viz bod 4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních arytmií následujících po prodloužení QTc
intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny studie
interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se v jedné studii neprokázaly
žádné změny v QTc intervalu. Jiná studie s dávkou flukonazolu 400 mg nebo 800 mg denně prokázala, že
při souběžném podávání flukonazolu v dávce 400 mg a více s terfenadinem dochází k signifikantnímu
vzestupu plazmatických hladin terfenadinu. Užívání flukonazolu v dávce 400 mg a vyšší v kombinaci s
terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce nižší než mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba pacienta pečlivě sledovat.

Astemizol: Souběžné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné
zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de
pointes. Souběžné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pimozid: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu
s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu
mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a
pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, souběžné podávání flukonazolu
s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Užití chinidinu bývá spojováno s prodloužením
QT a se vzácným výskytem torsades de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a chinidinu je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Souběžné podávání flukonazolu a erythromycinu může potenciálně zvýšit riziko
kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti.
Souběžné podání flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické koncentrace
halofantrinu. Souběžné podání flukonazolu a halofantrinu může potenciálně zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je
třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).

Souběžné podávání s opatrností:

Amiodaron: Souběžné podávání flukonazolu s amiodaronem může prodloužit QT interval. Opatrnosti je
třeba, je-li nutné souběžné užívání flukonazolu a amiodaronu, a to zejména s vysokou dávkou flukonazolu
(800 mg).

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:

Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol

Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC flukonazolu

a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení dávek
flukonazolu.

Interakční studie dále prokázaly, že vstřebávání flukonazolu po perorálním podání se klinicky významně
nezhoršuje při současném podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při
transplantaci kostní dřeně.

Hydrochlorothiazid: Ve studii farmakokinetické interakce se při podávání opakovaných dávek
hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol zvýšily plazmatické koncentrace
flukonazolu o 40 %. Účinek tohoto rozsahu by neměl vyžadovat změnu dávkovacího režimu flukonazolu
u pacientů užívajících současně diuretika.

Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky

Flukonazol je středně silným inhibitorem isoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 3A4. Flukonazol je
rovněž silný inhibitor CYP2C19. Vedle níže uvedených/zaznamenaných interakcí existuje riziko zvýšených
plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 a
podávaných souběžně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při souběžném podání těchto
kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu přetrvává
enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4- 5 dnů po jeho vysazení (viz bod 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zvýšil expozici aktivní části abrocitinibu o 155 %.
Při současném podávání s flukonazolem upravte dávku abrocitinibu tak, jak je uvedeno v informacích pro
předepisování abrocitinibu.

Alfentanil: Při souběžné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg/kg) došlo
u zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC10 alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku inhibice
CYP3A4. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5- nortriptylin a/nebo S-
amitriptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Dávkování
amitriptylinu/nortriptylinu má být upraveno, pokud je to nezbytné.

Amfotericin B: Souběžné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným normálním a
imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádná interakce u intrakraniální infekce vyvolané Cryptococcus
neoformans, a vzájemný antagonismus těchto dvou přípravků při systémové infekci vyvolané Aspergillus
fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny
krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a melena) současně
s prodloužením protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol souběžně s warfarinem. Během
souběžné léčby flukonazolem a warfarinem se prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek
pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas
u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového typu nebo indandiony souběžně s flukonazolem má
být pečlivě monitorován. Úprava dávky antikoagulancia může být nezbytná.

Benzodiazepiny (krátkodobě působící), např midazolam, triazolam: Po perorálním podávání midazolamu
způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými
účinky. Souběžné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo AUC a poločas
midazolamu na 3,7násobek, respektive 2,2násobek. Flukonazol 200 mg denně podávaný souběžně
s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC a poločas triazolamu na 4,4násobek, respektive 2,3násobek.
Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při souběžné léčbě s flukonazolem. Jestliže je
u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení dávek
benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.

Karbamazepin: Flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a bylo pozorováno zvýšení koncentrace

karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinu. Úprava dávky
karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

Blokátory kalciového kanálu: Určité blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin, amlodipin,
verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvyšovat systémovou
expozici antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích
účinků.

Celekoxib: Během souběžné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily Cmax a
AUC celekoxibu o 68 %, respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může být nezbytné
snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení sérových hladin
bilirubinu a kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových
hladin bilirubinu a kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu a
flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval eliminaci
fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být pečlivě
sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje, pokud se flukonazol
podává souběžně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4,
jako např. atorvastatin a simvastatin, nebo CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná léčba
nezbytná, má se u pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rhabdomyolýzy a mají se
sledovat hladiny kreatinkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je
pozorováno výrazné zvýšení kreatinkinázy nebo je diagnostikována nebo se předpokládá
myopatie/rhabdomyolýza. Mohou být nezbytné nižší dávky inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tak jak je
uvedeno v informacích pro předepisování statinů.

Ibrutinib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace ibrutinibu
a mohou zvyšovat riziko toxicity. Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku ibrutinibu na
280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu užívání inhibitoru a zajistěte pečlivé klinické sledování.

Ivakaftor (samotný nebo v kombinaci s léky ze stejné terapeutické skupiny): Souběžné podávání s
ivakaftorem, potenciátorem transmembránového regulátoru vodivosti u cystické fibrózy (CFTR), zvýšilo
expozici ivakaftoru 3násobně a expozici hydroxymethyl-ivakaftoru (M1) 1,9násobně. Je nezbytné snížení
dávky ivakaftoru (samotného nebo v kombinaci), tak jak je uvedeno v informacích pro předepisování
ivakaftoru (samotného nebo v kombinaci).

Olaparib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace olaparibu;
souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, omezte dávku olaparibu na 200 mg
dvakrát denně.

Imunosupresiva (např. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během souběžného podání
flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení AUC
u cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu v závislosti na
jeho koncentraci.

Everolimus: Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může zvýšit
koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu
sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky
sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.


Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu
a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při intravenózním podávání
takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány. Zvýšené hladiny takrolimu byly
spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je nutné snížit v závislosti na
koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je
zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin II, který se objevuje v průběhu
léčby losartanem. Pacientům se má kontinuálně monitorovat krevní tlak.

Lurasidon: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, mohou zvýšit plazmatické koncentrace
lurasidonu. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, snižte dávku lurasidonu, tak jak je uvedeno v
informacích pro předepisování lurasidonu.

Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být
nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky: Při souběžném podávání flurbiprofenu s flukonazolem byly Cmax a AUC
flurbiprofenu zvýšeny o 23 %, respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného flurbiprofenu.
Obdobně byly při současném podávání farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)- ibuprofen]
s flukonazolem zvýšeny Cmax a AUC racemického ibuprofenu (400 mg) o 15 %, resp. 82 % v porovnání
s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno, flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou
metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak).
Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID.
Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje jaterní metabolismus fenytoinu. Souběžné opakované podávání 200 mg
flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně vyvolalo nárůst AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin o 128 %. Při
souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k toxicitě způsobené
fenytoinem.

Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo
k rozvoji akutní adrenokortikální insuficience po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení
podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení
metabolismu prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem má být po vysazení
flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adrenokortikální insuficience.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru, což vede ke zvýšení AUC rifabutinu až
o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin. Při
kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 % a to díky inhibici
jaterního metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu. Interakce se
sachinavirem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky sachinaviru
může být nezbytná.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas
souběžně perorálně podávaných derivátů sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid a
tolbutamid). Při souběžném podávání se doporučuje častá kontrola glykemie a vhodné snížení dávky
derivátů sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po dní k 18 % poklesu průměrné plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké
dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné léčbě

flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit léčbu, pokud k takovým projevům
dojde.

Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván souběžně s léky, které vedou jak
k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se doporučuje dávku
tofacitinibu snížit na 5 mg jednou denně, pokud je kombinován s těmito léky.

Tolvaptan: Expozice tolvaptanu se významně zvyšuje (200 % v AUC; 80 % v Cmax), pokud je tolvaptan,
substrát CYP3A4, podáván současně s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A4, s rizikem
významného zvýšení rozvoje nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace a akutního
renálního selhání. V případě současného použití by měla být dávka tolvaptanu snížena podle pokynů v
informacích o předepisování tolvaptanu a pacient by měl být často sledován z hlediska nežádoucích účinků
spojených s tolvaptanem.

Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka
alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě pravděpodobně způsobené inhibičním vlivem
na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-trans-
retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem došlo k rozvoji nežádoucích účinků
souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby flukonazolem. Je
možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.

Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Souběžné podávání perorálního vorikonazolu
(400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu
(400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke zvýšení
Cmax a AUCτ vorikonazolu o průměrně 57 % (90% CI: 20%, 107%), resp. 79% (90% CI: 40%, 128%).
Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo k odstranění tohoto
jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním vorikonazolu je doporučeno
v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.

Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 %, respektive 74 %, a to díky přibližně 45%
snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po kombinované léčbě
s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné sledovat
rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být zváženo snížení dávky
zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl hodnocen
účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku jednorázově
podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na farmakokinetiku
azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi flukonazolem a
azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální
kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg nebyl
pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg byly AUC
ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40 %, resp. 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované
podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Z observační studie vyplývá zvýšené riziko spontánního potratu u žen léčených flukonazolem během
prvního trimestru.

Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených vadách u novorozenců (včetně brachycefalie, ušní

dysplazie, obří velké fontanely, deformity femuru tvaru pastýřské hole a radiohumerální synostózy), jejichž
matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu
(400 – 800 mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.

Údaje od několika tisíc těhotných žen, které byly léčeny kumulativní dávkou flukonazolu ≤ 150 mg
podávanou v prvním trimestru, neprokázaly zvýšení celkového rizika malformací plodu. V jedné rozsáhlé
observační kohortové studii byla expozice perorálně podávanému flukonazolu v prvním trimestru spojena
s mírným zvýšením rizika muskuloskeletálních malformací, které odpovídalo přibližně 1 nadpočetnému
případu na 1000 žen léčených kumulativními dávkami ≤ 450 mg a přibližně 4 nadpočetným případům na
1000 žen léčených kumulativními dávkami vyššími než 450 mg ve srovnání se ženami léčenými topicky
podávanými azoly. Přizpůsobené relativní riziko bylo 1,29 (95% CI 1,05 až 1,58) pro perorální dávku
flukonazolu 150 mg a 1,98 (95% CI 1,23 až 3,17) pro dávky flukonazolu vyšší než 450 mg.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Před otěhotněním se doporučuje období bez léčby v trvání přibližně 1 týdne (odpovídající 5–6 biologickým
poločasům) a to jak po jedné dávce, tak i po ukončení léčby (viz bod 5.2).

Flukonazol ve standardních dávkách při krátkodobé léčbě nemá být podáván těhotným, pokud to není
nezbytně nutné.

Flukonazol ve vysokých dávkách a/nebo v prodlouženém režimu léčby se nemá podávat těhotným
s výjimkou u potenciálně život ohrožujících infekcí.

Kojení

Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích podobných plazmatickým koncentracím (viz bod
5.2). V kojení lze pokračovat po podání jedné dávky 150 mg flukonazolu. Kojení se nedoporučuje po
opakovaném podání nebo po vysoké dávce flukonazolu. Vývojové a zdravotní přínosy kojení mají být
zváženy spolu s klinickou potřebou léčit matku přípravkem Fluconazole Vitabalans a jakýmikoli
potenciálními nežádoucími účinky na kojené dítě plynoucí z léčby přípravkem Fluconazole Vitabalans nebo
z klinického stavu matky.

Fertilita

Flukonazol neměl vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie sledující účinek fluokonazolu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Pacienti mají být upozorněni na možné závratě nebo záchvaty (viz bod 4.8) při užívaní přípravku
Fluconazole Vitabalans a mají být poučeni, aby neřídili ani obsluhovali stroje, pokud se tyto příznaky
objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V souvislosti s léčbou flukonazolem byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) (viz bod 4.4).

Nejčastěji (≥ 1/100 až < 1/10) hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem,
nauzea, zvracení, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy,
zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.

Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby přípravkem Fluconazole
Vitabalans s následující četností výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté

(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie Agranulocytóza,
leukopenie,
trombocytopenie,
neutropenie

Poruchy
imunitního
systému
Anafylaxe
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížení chuti k jídlu hypercholesterolemie,
hypertriacylglyce-
rolemie, hypokalemie

Psychiatrické
poruchy
Somnolence,
insomnie

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Záchvaty,
parestezie, závrať,
odchylky ve
vnímání chuti
Třes
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Torsades de pointes
(viz bod 4.4),
prodloužení intervalu
QT (viz bod 4.4)

Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha,
zvracení, průjem,
nauzea
Zácpa, dyspepsie,
flatulence, sucho
v ústech

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina
alaninaminotr
ansferázy (viz bod
4.4) a
aspartátaminotransfer
ázy (viz bod 4.4),
zvýšená hladina
alkalické fosfatázy
v krvi (viz bod 4.4)
Cholestáza (viz bod
4.4), žloutenka (viz
bod 4.4), zvýšený
bilirubin (viz bod
4.4)
Jaterní selhání (viz
bod 4.4),
hepatocelulární
nekróza (viz bod 4.4),
hepatitida (viz bod
4.4), hepatocelulární
poškození (viz bod
4.4)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka (viz bod 4.4) Poléková kožní
vyrážka* (viz bod
4.4), urtikarie (viz
bod 4.4), pruritus,
zvýšené pocení
Toxická epidermální
nekrolýza, (viz bod
4.4), Stevensův-
Johnsonův syndrom
(viz bod 4.4), akutní
generalizovana
exantematózní
pustulóza (viz bod
4.4), exfoliativní
dermatitida,
angioedém, otoky
v obličeji, alopecie
Léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie
Celkové poruchy a
reakce v místě
Vyčerpání,
malátnost, astenie,


aplikace horečka
* včetně fixního lékového exantému

Pediatrická populace:
Charakter a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit zaznamenaných v průběhu klinických
studií u pediatrické populace, s výjimkou indikace kandidózy genitálu, je srovnatelný s výskytem
nežádoucích účinků u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem. Současně byly hlášeny halucinace a paranoidní chování.

Při předávkování může být adekvátní symptomatická léčba (s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku
v případě potřeby).

Flukonazol je do značné míry vylučován do moči; jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou diurézou.
Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC01.

Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje esenciální
krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu
v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu. Flukonazol
vykázal větší selektivitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým enzymatickým systémům
cytochromu P450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu
u mužů nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200 – 400 mg
denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo na hormonální odpověď po
stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jedna ani
více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.

Citlivost in vitro
In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči většině klinicky běžných druhů rodu Candida
(včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu,
zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a
hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C.
albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, stejně

jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních
koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným druhy rodu Candida.
V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární (1:1). Existuje rovněž přímý,
třebaže nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu orální
kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na léčbu
infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence
U Candida spp se vyvinulo několik mechanismů rezistence vůči azolovým antimykotickým přípravkům. Je
známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanismů rezistence, vykazují
vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad na účinnost in vivo i klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové enzymy
azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena mutací, zvýšenou
produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny superinfekce způsobené jinými druhy rodu Candida než C. albicans, které často vykazují
přirozeně sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C. auris).
Takové infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy rezistence nebyly u
některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých (C. auris) druhů rodu Candida
plně objasněny.

Hraniční hodnoty (dle EUCAST)
Na základě analýzy farmakokinetických/farmakodynamických údajů (PK/PD), citlivosti in vitro a klinické
odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti – subkomise pro
testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida spp. (EUCAST
Fluconazole rationale document (2020)-version 3); Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti,
antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0, platná od 4. 2. 2020). Tyto
hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které byly určeny hlavně na
základě PK/PD údajů a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na hraniční hodnoty závislé
na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající infekce u člověka. Tyto hraniční hodnoty jsou uvedeny
v tabulce níže:

Antimykotikum Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S) v mg/l Hraniční hodnoty
na druhu kandid
nezávisléA S≤/R>
v mg/l
Candida
albicans
Candida
dubliniensis
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní

A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě PK/PD údajů a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny
konkrétní hraniční hodnoty MIC.

-- = Testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh není vhodným cílem léčby tímto léčivým přípravkem.

* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako rezistentní
při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby nedošlo k mylné
klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice: Mikroorganizmus je kategorizován

jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká pravděpodobnost léčebného úspěchu v důsledku
zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího režimu nebo koncentrací v místě infekce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost)
dosahují více jak 90 % hladin dosažených po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální
absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 0,5 až 1,5 hodiny.
Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. Devadesátiprocentní hladiny v ustáleném stavu je
dosaženo za 4 - 5 dnů po opakovaném podání dávky jednou denně. Podání nasycovací dávky (1. den léčby)
ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90% hladiny ustáleného stavu již do 2. dne
léčby.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je
nízká (11 – 12 %).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým. U pacientů s mykotickou meningitidou dosahují koncentrace flukonazolu
v mozkomíšním moku přibližně 80 % plazmatické hladiny.

Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a
dermis a ve vylučovaném potu. Flukonazol se akumuluje se ve stratum corneum. Při dávce 50 mg jednou
denně byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace
stále ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve
stratum corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.

Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1krát týdně byla 4,05 μg/g
ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla ve vzorcích nehtů
měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. Z radioaktivně značené dávky je pouze 11 % vyloučeno ve
změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5).
Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny, asi 80 %
podané dávky se objeví v moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance
kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy, při
dávkování jednou denně a dávkování jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika při poruše funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z 30 na hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraňován hemodialýzou a v menší míře
peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika během laktace

Farmakokinetická studie u deseti kojících žen, které dočasně nebo trvale ukončily kojení svých dětí,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce 48 hodin po podání jednorázové 150 mg

dávky přípravku Diflucan. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné koncentraci dosahující
přibližně 98 % koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná maximální koncentrace v mateřském mléce byla
2,61 mg/l 5,2 hodiny po podání jednorázové dávky. Odhadovaná denní dávka flukonazolu pro děti z
mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) na základě průměrné
maximální koncentrace v mléce je 0,39 mg/kg/den, což je přibližně 40 % doporučené dávky u novorozenců
(ve věku < 2 týdny) nebo 13 % doporučené dávky u dětí pro léčbu slizniční kandidózy.

Farmakokinetika u dětí

Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s jednorázovou
dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Údaje z jedné studie nelze
interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie. Dodatečné údaje byly
dostupné ze studie podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use).

Po podání 2 – 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let byla zjištěna AUC asi 38 μg.h/ml
na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval
v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší
poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednorázové dávce. To je
srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem ve
věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28. týdnu těhotenství byl průměrný
věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9 - 36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost byla 0,9 kg
(rozmezí 0,75 – 1,1 kg). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět intravenózních
infuzí v dávce 6 mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl 74 (rozmezí 44 - 185) v den a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30 - 131) v den 7 a 47 (rozmezí 27 - 68) v den 13. Plocha
pod křivkou (μg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173 - 385) v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí
292 - 734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167 - 566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl
1183 (rozmezí 1070 - 1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na 1184 (rozmezí 510 - 2130) v den 7 a
1328 (rozmezí 1040 – 1680) v den 13.

Farmakokinetika u starších pacientů

Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 subjekty ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou
perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika. Cmax byla
1,54 μg/ml a byla dosažena za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,3 μg.h/ml a
průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických parametrů jsou
vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů. Souběžné podávání
diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc clearance kreatininu
(74 ml/min), procento léčivého přípravku odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin, 22 %) a
odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání s mladšími
dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými
renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Karcinogeneze

U myší a potkanů léčených perorálně po dobu 24 měsíců dávkami 2,5; 5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně 7násobně vyššími dávkami, než jsou doporučené pro člověka) nebyl prokázán karcinogenní potenciál
flukonazolu. U samců potkanů léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den byla zaznamenána zvýšená incidence
hepatocelulárního adenomu.


Mutageneze

Flukonazol, po metabolické aktivaci nebo bez ní, byl v testech mutagenity s použitím 4 kmenů bakterie
Salmonella typhimurium a v systému myšího lymfomu L5178Y negativní. Cytogenetické studie in vivo
(buňky kostní dřeně myší, po perorálním podání flukonazolu) a in vitro (lidské lymfocyty exponované
flukonazolu v dávce 1000 mikrogramů/ml) neprokázaly žádné chromozomální mutace.

Reprodukční toxicita

Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními denními dávkami 5, 10 nebo
20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg.

Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických
abnormalit u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinové pánvičky) a opožděná osifikace byly pozorovány
při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 mg/kg do 320 mg/kg byla popisována
zvýšená embryonální letalita u potkanů a abnormality plodu zahrnovaly zvlněná žebra, rozštěp patra a
abnormální kraniofaciální osifikace.

Při perorálních dávkách 20 mg/kg se mírně opožďoval začátek vrhu a při intravenózních dávkách od
20 mg/kg do 40 mg/kg byla u několika samic pozorována dystokie a prodloužení vrhu. Porodní poruchy
způsobily mírný nárůst počtu mrtvě narozených mláďat a snížení míry přežití novorozených mláďat při
těchto dávkách. Ovlivnění vrhu potkanů souvisí s druhově specifickým snížením estrogenů jako následku
vysokých dávek flukonazolu. Obdobné hormonální změny u žen užívajících flukonazol nebyly pozorovány
(viz bod 5.1).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza
Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Tablety v lahvičce: 3 roky
Balení v blistru: 4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1, 2, 4, 6, 12, 30 tablet v blistrovém balení (PVC/Al).
12, 30, 100 tablet v lahvičce (obal z HDPE plastu (50 nebo 150 ml) a uzávěr z LDPE plastu).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vitabalans Oy
Varastokatu 13500 Hämeenlinna
Finsko
Tel: +358 (3) Fax: +358 (3)

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg. č.: 26/233/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 5.