Flebogamma dif

Poregistrační studie bezpečnosti naznačila, že u přípravku Flebogamma DIF 100 mg/ml jsou infuze
spojeny s potenciálně souvisejícími nežádoucími příhodami ve vyšší míře než u přípravku
Flebogamma DIF 50 mg/ml
Pediatrická populace

Při podávání přípravku Flebogamma DIF pediatrickým pacientům se doporučuje provádět sledování
základních fyziologických funkcí těchto pacientů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Živé oslabené virové vakcíny

Po podání imunoglobulinu může dojít ke snížení účinnosti živých oslabených virových vakcín, jako
jsou vakcíny proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím; po dobu minimálně
týdnů až 3 měsíců. Mezi podáním tohoto léčivého přípravku a očkováním živou oslabenou virovou
vakcínou by měl uplynout interval 3 měsíců. V případě vakcíny proti spalničkám může toto snížení

účinnosti trvat až 1 rok. Z tohoto důvodu u pacientů očkovaných vakcínou proti spalničkám by měla
být zkontrolována hladina protilátek.

Kličková diuretika
Vyhněte se souběžnému používání kličkových diuretik.

Pediatrická populace

Předpokládá se, že stejné interakce, které jsou zmiňované u dospělých, se mohou vyskytnout i u dětské
populace.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost aplikace tohoto přípravku těhotným ženám nebyla ověřena v kontrolovaných klinických
studiích, proto by měl být u těhotných podáván jen s velkou opatrností. U IVIg přípravků byl prokázán
přestup přes placentu, zvyšující se během třetího trimestru.

Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nepředpokládají škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na
plod či novorozence.

Kojení

Bezpečnost podání tohoto léčivého přípravku kojícím ženám nebyla ověřena v kontrolovaných
klinických studiích, proto má být u kojících žen podáván jen s velkou opatrností. Imunoglobuliny se
vylučují do lidského mateřského mléka. Žádné negativní účinky na kojené novorozence /děti se
neočekávají.

Fertilita

Klinické zkušenosti s imunoglobuliny nepředpokládají škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být snížena nežádoucími reakcemi, jakou jsou závratě,
spojenými s přípravkem Flebogamma DIF. Pacienti, kteří mají zkušenost s nežádoucími účinky během
léčby, by měli vyčkat před řízením nebo obsluhou strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky způsobené normálním lidským imunoglobulinem • zimnici, bolest hlavy, závratě, horečku, zvracení, alergické reakce, nauzeu, bolest kloubů,
pokles krevního tlaku a mírnou bolest dolní části zad
• reverzibilní hemolytické reakce; zejména u pacientů s krevními skupinami A, B a AB
a • i u pacientů, u kterých se při předchozích aplikacích nevyskytly žádné známky hypersenzitivity
• • embolii, hlubokou žilní trombózu
• případy reverzibilní aseptické meningitidy
• případy zvýšení hladiny kreatininu v plazmě a/nebo akutní renální selhání
• případy akutního plicní poškození plic v souvislosti s transfuzí

Informace o bezpečnosti vzhledem k přenosným agens viz bod 4.4.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V průběhu klinických studií bylo zjištěno, že zvýšený počet nežádoucích účinků pravděpodobně
souvisí se zvýšenou rychlostí podávané infuze
Následující tabulka používá klasifikaci podle MedDRA systému tříd orgánových systémů Preferred Term Level
Četnost byla posouzena na základě následující konvence:

- velmi časté - časté - méně časté - vzácné - velmi vzácné - není známo
V rámci každého seskupení četnosti jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.

Zdroj bezpečnostní databáze z klinických studií a studie bezpečnosti po uvedení na trh u celkem
160 pacientů, kterým byl podáván přípravek Flebogamma DIF 100 mg/ml 915 infuzí
MedDRA systém tříd
orgánových systémů Frekvence na
pacienta
Frekvence na
infuzi
Infekce a infestace
Aseptická meningitida Méně časté Méně časté
Infekce močových cest Méně časté Méně časté
Chřipka Méně časté Méně časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
Bicytopenie Méně časté Méně časté
Leukopenie Méně časté Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Časté Méně časté
Poruchy metabolismu
a výživy Snížená chuť k jídlu Méně časté Méně časté
Psychiatrické poruchy Insomnie Méně časté Méně časté Neklid Méně časté Méně časté
Poruchy nervového systému
Synkopa Méně časté Méně časté
Radikulopatie Méně časté Méně časté
Bolest hlavy Velmi časté Velmi časté
Třes Časté Méně časté
Závrať Časté Méně časté
Poruchy oka
Makulopatie Časté Méně časté
Rozmazané vidění Časté Méně časté
Konjunktivitida Časté Méně časté
Fotofobie Méně časté Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Časté Méně časté Bolest ucha Méně časté Méně časté
Srdeční poruchy Cyanóza Méně časté Méně časté Tachykardie Časté Časté
Cévní poruchy
Trombóza Méně časté Méně časté
Lymfedém Méně časté Méně časté
Hypertenze Časté Méně časté
Diastolická hypertenze Časté Méně časté
Systolická hypertenze Méně časté Méně časté
Hypotenze Časté Časté

MedDRA systém tříd
orgánových systémů Frekvence na
pacienta
Frekvence na
infuzi
Hematom Méně časté Méně časté
Zčervenání Méně časté Méně časté
Respirační hrudní
a mediastinální poruchy
Dyspnoe Méně časté Méně časté
Epistaxe Méně časté Méně časté
Bolest dutin Méně časté Méně časté
Syndrom kašle z horních cest
dýchacích Méně časté Méně časté
Nazální překrvení Méně časté Méně časté
Sípot Časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Průjem Časté Méně časté
Hemateméza Méně časté Méně časté
Zvracení Časté Časté
Bolest horní části břicha Časté Méně časté
Bolest břicha Časté Méně časté
Břišní diskomfort Méně časté Méně časté
Rozpětí břicha Méně časté Méně časté
Nauzea Velmi časté Časté
Flatulence Časté Méně časté
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Ekchymóza Méně časté Méně časté
Purpura Méně časté Méně časté
Svědění Časté Méně časté
Vyrážka Časté Méně časté
Erytém Méně časté Méně časté
Palmární erytém Méně časté Méně časté
Akné Méně časté Méně časté
Hyperhidróza Méně časté Méně časté
Alopecie Méně časté Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Méně časté Méně časté
Myalgie Časté Časté
Bolest zad Časté Časté
Bolest šíje Časté Méně časté
Bolest v končetině Časté Méně časté
Muskuloskeletální diskomfort Méně časté Méně časté
Diskomfort končetiny Časté Méně časté
Svalová křeč Časté Méně časté
Svalové napětí Časté Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Příznaky podobné chřipce Méně časté Méně časté
Horečka Velmi časté Časté
Bolest na hrudi Časté Méně časté
Diskomfort v oblasti hrudníku Časté Méně časté
Periferní edémy Časté Méně časté
Zimnice Časté Časté
Ztuhlost Velmi časté Časté
Malátnost Časté Méně časté
Pocit chladu Časté Méně časté
Únava Časté Méně časté
Celkové zhoršení fyzického
zdraví Méně časté Méně časté
Bolest Časté Méně časté
Pocit neklidu Méně časté Méně časté
Reakce v místě infuze Časté Méně časté
Erytém v místě infuze Méně časté Méně časté

MedDRA systém tříd
orgánových systémů Frekvence na
pacienta
Frekvence na
infuzi
Bolest v místě infuze Méně časté Méně časté
Vyšetření
Snížená hladina hemoglobinu Méně časté Méně časté
Zvýšená tělesná teplota Časté Časté
Zvýšená srdeční frekvence Časté Časté
Zvýšený krevní tlak Časté Časté
Zvýšený systolický krevní tlak Časté Časté
Snížená srdeční frekvence Méně časté Méně časté
Snížený diastolický krevní tlak Časté Časté
Snížený systolický krevní tlak Méně časté Méně časté
Zvýšený počet retikulocytů Méně časté Méně časté
Poranění otravy
a procedurální komplikace
Kontuze Časté Méně časté
Reakce spojené s infuzí Méně časté Méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po uvedení přípravku na trh od doby, kdy byl přípravek
registrován v obou koncentracích, byly bolest na hrudi, zrudnutí, zvýšený a snížený krevní tlak,
malátnost, dušnost, nauzea, zvracení, horečka, bolest zad, bolest hlavy a zimnice.

Pediatrická populace

Byly hodnoceny výsledky bezpečnosti u 4 dětských pacientů výsledky u 13 dětí zimnice, horečky, nauzea, zvracení, hypotenze, zvýšené tepové frekvence a bolesti zad byl u dětí větší
než u dospělých. Posouzení základních fyziologických funkcí v klinických studiích v pediatrické
populaci nenaznačuje žádný vzorec klinicky významných změn.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování může vést k přetížení oběhu tekutinami a hyperviskozitě, obzvlášť u rizikových
pacientů, mezi které patří kojenci, starší pacienti a pacienti s poruchou funkce srdce nebo ledvin bod 4.4
Pediatrická populace

Informace o předávkování přípravkem Flebogamma DIF u dětí nebyla stanovena. Ačkoliv stejně jako
u dospělé populace, předávkování může vést k proměnlivému přetížení a hyperviskozitě tak, jako u
ostatních intravenózních imunoglobulinů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro
intravaskulární podání, ATC kód: J06BA02.
Normální lidský imunoglobulin obsahuje především imunoglobulin G protilátek proti infekčním agens.


Normální lidský imunoglobulin obsahuje IgG protilátky přítomné v běžné populaci. Obvykle je
vyrobený ze směsné plazmy od minimálně 1000 dárců. Distribuce podtříd imunoglobulinu G odpovídá
jejich distribuci v přirozené lidské plazmě.
Odpovídající dávky tohoto léčivého přípravku mohou vrátit abnormální nízké hladiny
imunoglobulinu G do normálního rozmezí.
Mechanismus účinku v jiných indikacích, než je substituční léčba není zcela objasněn, ale zahrnuje
imunomodulační účinky.

Byly provedeny tři klinické studie s Flebogamma DIF, jedna z nich jako substituční terapie u pacientů
s primárním imunodeficitem u pacientů s imunitní trombocytopenickou purpurou pacientů a dětí mezi 3 a 16 roky
V poregistrační studii bezpečnosti, do které bylo zahrnuto 66 pacientů, bylo prokázáno, že u přípravku
Flebogamma DIF 100 mg/ml jsou infuze spojeny s potenciálně souvisejícími nežádoucími příhodami
ve vyšší míře U jednoho subjektu léčeného přípravkem Flebogamma DIF 100 mg/ml však byly zaznamenány mírné
epizody bolesti hlavy při všech infuzích a jeden další pacient zaznamenal 2 epizody horečky při
infuzích. Stojí za uvážení, že tyto 2 subjekty v této skupině přispěly k vyšší frekvenci infuzí
s reakcemi. V obou skupinách nebylo u žádného jiného subjektu zaznamenáno více než 1 infuze
s nežádoucími účinky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Normální lidský imunoglobulin je po intravenózní aplikaci ihned a zcela biologicky dostupný v oběhu
příjemce.

Distribuce
Relativně rychle je distribuován mezi plazmou a extravaskulární tekutinou; po přibližně 3-5 dnech je
dosažena rovnováha mezi intra- a extravaskulárním oddílem.

Eliminace
Flebogamma DIF 100 mg/ml má poločas přibližně 34 - 37 dnů. Tento poločas se může lišit, zejména u
pacientů s primární imunodeficiencí.

IgG a IgG komplexy jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliárního systému.

Pediatrická populace

Nejsou předpokládané rozdíly farmakokinetických vlastností u dětské populace.

Profylaxe spalniček před expozicí / po expozici
U vnímavých pacientů nebyly provedeny žádné klinické studie týkající se profylaxe spalniček před
expozicí / po expozici.

Flebogamma DIF 100 mg/ml splňuje minimální prahovou hodnotu specifikace účinnosti protilátek
proti viru spalniček 0,36 × standard Centra pro hodnocení biologických léčiv a výzkum Biologics Evaluation and Research, CBERvýpočtech, které zohledňují tělesnou hmotnost, objem krve a poločas eliminace imunoglobulinů. Tyto
výpočty předpovídají:
▪ Hladinu titru v sérů po 13,5 dnech = 270 mIU/ml dvojnásobnou bezpečnostní rezervu oproti ochrannému titru 120 mIU/ml stanovenému WHO.
▪ Hladinu titru v séru po 22 dnech ▪ Hladinu titru v séru po 22 dnech expozicí

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity podání jedné dávky byla provedena u potkanů a myší. Absence mortality
v preklinických studiích s přípravkem Flebogamma DIF v dávce do 2500 mg/kg neodhalily žádné
významné potvrzené nežádoucí příznaky, které by postihovaly dýchání, oběhový a centrální nervový
systém u testovaných zvířat, což prokazuje bezpečnost přípravku Flebogamma DIF.

Opakovaná podání při testu toxicity a při studiu embryo-fetální toxicity jsou nevhodná, protože
dochází k indukci tvorby protilátek a k následné interferenci s protilátkami. Účinky přípravku na
imunitní systém novorozence nebyly předmětem studií.