Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Sandoz 2,5 mg tablety
Everolimus Sandoz 5 mg tablety
Everolimus Sandoz 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Everolimus Sandoz 2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 74,2 mg laktosy.

Everolimus Sandoz 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 148,4 mg laktosy.

Everolimus Sandoz 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 296,8 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Everolimus Sandoz 2,5 mg tablety
Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s rozměry přibližně 10,1 x 4,1 mm se zkosenými hranami bez
půlicí rýhy s vyrytým “LCL” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Everolimus Sandoz 5 mg tablety
Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s rozměry přibližně 12,1 x 4,9 mm se zkosenými hranami bez
půlicí rýhy s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.

Everolimus Sandoz 10 mg tablety
Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s rozměry přibližně 15,1 x 6,0 mm se zkosenými hranami bez
půlicí rýhy s vyrytým “UHE” na jedné straně a “NVR” na straně druhé.




4. KLINICKÉ ÚDAJE



4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Everolimus Sandoz je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s
hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického
viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem
aromatáz.
Pankreatické neuroendokrinní tumory
Everolimus Sandoz je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně
diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění.
Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Everolimus Sandoz je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných
(stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u
dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom
Everolimus Sandoz je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k
progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Sandoz má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti
s používáním protinádorové terapie.

Dávkování
Pro různé dávkovací režimy je Everolimus Sandoz dostupný jako tablety o síle 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští předepsanou
dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat snížení
dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Sandoz. Při výskytu nežádoucích účinků
stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg
denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučené úpravy dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování přípravku Everolimus Sandoz

Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávky přípravku Everolimus Sandoz
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň 2 Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na
stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
Stupeň 3 Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se
znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.


Stomatitida Stupeň 2 Dočasně přerušte podávání až do zotavení na stupeň 1.
Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte
podávání do zotavení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu
dávkou 5 mg denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň 1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Jiné
nehematologické
toxicity
(s výjimkou
metabolických
příhod)
Stupeň 2 Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadovaná úprava
dávky.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte dočasně léčbu
do zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu stejnou
dávkou. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte
léčbu až do zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu
dávkou 5 mg denně.
mg denně. Stupeň 3 Dočasně přerušte léčbu až do zotavení na stupeň 1. Zvažte
znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se toxicita
znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Metabolické
příhody (např.
hyperglykemie,
dyslipidemie)
Stupeň 2 Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Trombocytopenie Stupeň (<75 ≥50x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Stupně 3 & (<50x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Neutropenie Stupeň (≥1x109/l)
Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň (<1 ≥0,5x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Stupeň (<0,5x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Febrilní
neutropenie
Stupeň 3 Dočasně přerušte dávky do zotavení na stupeň (≥1,25x109/l) bez horečky.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
1Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) v3.0”


Zvláštní populace
Starší pacienti (≥65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
− Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně
− Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.


− Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - Everolimus Sandoz je doporučen pouze v případě, kdy
očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,mg denně.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), má dojít k úpravě dávky (viz také
body 4.4 a 5.2).


Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Everolimus Sandoz u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Everolimus Sandoz se podává perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s
jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Everolimus Sandoz tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí
vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční
pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících
everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze
neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních známek a
příznaků, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími
vyšetřeními vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální
diagnostice neinfekční pneumonidy (viz “Infekce” níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je
pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě
hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se rozvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo
příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Sandoz bez úpravy
dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno
použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe PJP,
PCP.

Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým,
virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů
užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné
bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo PJP, PCP a virové
infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi,
respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.
Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Sandoz. Již
dříve existující infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem
Everolimus Sandoz. Během léčby přípravkem Everolimus Sandoz je nutná ostražitost k projevům a
příznakům infekce, a pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba
zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Everolimus Sandoz.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Everolimus
Sandoz okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.




U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy PJP, PCP, některé s fatálními následky. PJP/PCP
mohou být spojeny s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních
přípravků. Při konkomitantním podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být
zvážena profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s everolimem byly pozorovány hypersenzitivní reakce, které se projevují příznaky, jako je
mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích cest
nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (například
otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Stomatitida
Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u
pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech léčby.
Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a
exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během
prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy může
proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku
kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid
vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a
léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léčivými přípravky na bázi steroidů. Antimykotika
se nemají použít, dokud není mykotická infekce diagnostikována (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin
U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání
ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to
zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké, a proteinurie (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Sandoz a pak pravidelně během léčby se doporučuje sledovat
funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN- blood urea nitrogen),
proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukosa v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukosy nalačno
před zahájením léčby přípravkem Everolimus Sandoz a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější
sledování se doporučuje při souběžném podávání přípravku Everolimus Sandoz s jinými léčivými
přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Sandoz u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením
léčby přípravkem Everolimus Sandoz se doporučuje sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a
po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické
terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Sandoz a pravidelně pak i v jejím průběhu se


doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidy
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla
porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii
nebylo dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití
(OS) hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem.
U pacientů s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A či
bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Everolimus Sandoz individuálně
posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s
primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce
Přípravek se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifickými efluxními
pumpami P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému podání středně silných inhibitorů
nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Úpravu dávky
přípravku Everolimus Sandoz lze zvážit podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu
v plazmě (viz bod 4.5). V současně době nejsou k dispozici údaje, které by doporučily dávkování v
tomto případě. Z tohoto důvodu se souběžná léčba přípravkem Everolimus Sandoz a silnými
inhibitory nedoporučuje.

Při užívání přípravku Everolimus Sandoz v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem je zapotřebí opatrnosti z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je
Everolimus Sandoz užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem
(např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), pacient má
být sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku
perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a
těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat Everolimus Sandoz,
pouze pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily
doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování
Během léčby přípravkem Everolimus Sandoz nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).

Přípravek Everolimus Sandoz obsahuje laktosu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.


Komplikace při hojení ran
Zhoršené hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát
opatrnosti, pokud je Everolimus Sandoz užíván v období okolo operace.



Komplikace při radiační terapii

V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a
těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže),
včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu s radiační terapií je
kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall
syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v
tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce Interakce – Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)
Doporučení k současnému
podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑ 15,3násobná
(rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑ 4,1násobná
(rozmezí 2,6-7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Everolimus Sandoz a silnými
inhibitory není doporučena.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací
everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑ 4,4násobná
(rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑ 2,0násobná
(rozmezí 0,9-3,5)
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát


Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo Verapamil AUC ↑
3,5násobná
(rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑ 2,3násobná
(rozmezí 1,3-3,8)
PgP, má se zvážit snížení dávky na
mg denně nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné klinické
údaje spojené s touto úpravou
dávky. Doporučené úpravy dávky
nemusí být optimální pro všechny
jedince z důvodu variability
pacientů. Proto se doporučuje
bedlivé sledování nežádoucích
účinků (viz body 4.2 a 4.4). Při
ukončení podávání středně silného
inhibitoru zvažte vymývací periodu
po dobu nejméně 2 až 3 dní
(průměrná doba eliminace pro
většinu běžně užívaných středně
silných inhibitorů) před návratem
dávky přípravku Everolimus Sandoz
na dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑
2,7násobná
(rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑ 1,8násobná
(rozmezí 1,3-2,6) Kanabidiol
(inhibitor P-gp)
AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici (účinky se
mohou výrazně lišit).
Kombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓ 63 %
(rozmezí 0-80 %)
Cmax ↓ 58 %
(rozmezí 10-70 %)
Vyvarujte se souběžné léčbě
silnými induktory CYP3A4. Pokud
je u pacientů potřebné souběžné
podávání silných induktorů
CYP3A4, má se zvážit zvýšení
dávky přípravku Everolimus
Sandoz z 10 mg denně až na 20 mg
denně postupným zvyšováním
dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a
osmý den od počátku podávání
induktoru. Tato dávka přípravku
Everolimus Sandoz je predikována
k vyrovnání AUC na rozmezí
pozorované bez induktorů.
Nicméně klinické údaje spojené s
touto úpravou dávkování nejsou k
dispozici. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní (dostatečná
doba pro výraznou enzymovou
deindukci) před návratem dávky
přípravku Everolimus Sandoz na
dávku používanou před zahájením
souběžné léčby.
Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.


Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem se nemají
užívat přípravky obsahující
třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna
Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání
perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení
Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben
inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může tudíž ovlivnit biologickou dostupnost
souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na
expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým poměrem
(everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými
neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o 64 %.
Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby
vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících
kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s exemestanem.
Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).

Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem
Everolimus Sandoz méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Sandoz se nemají k očkování
používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce,
vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil
Calmette-Guérin) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a 4.8).


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce
účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez
estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci,
bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci).
Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat snahy o početí.

Těhotenství
Příslušné údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.



Kojení
Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto
ženy, které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.

Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla
pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená
nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Z neklinických
studií vyplývá, že fertilita mužů a žen může být léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Everolimus Sandoz má zanedbatelný nebo malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti
mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během
léčby přípravkem Everolimus Sandoz objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2 879 pacientů léčených everolimem v jedenácti
klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III
a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném pořadí):
stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie,
pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost,
hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.

Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie,
hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost,
proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina
alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus.
Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem na
hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA
a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Infekce a infestace
Velmi časté Infekce a *
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anemie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Méně časté Pancytopenie
Vzácné Aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie


Časté Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy
Méně časté Ageuzie
Poruchy oka
Časté Edém očních víček
Méně časté Konjunktivitida
Srdeční poruchy
Méně časté Městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté Hemoragie b, hypertenze, lymfedém g
Méně časté Zrudnutí, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Pneumonitida c, epistaxe, kašel
Časté Dušnost
Méně časté Hemoptýza, plicní embolie
Vzácné Syndrom akutní dechové tísně
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida d, průjem, nauzea
Časté Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie,
dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka, svědění
Časté Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze,
palmoplantární erytrodysestezie (syndrom ruka-noha), kožní exfoliace, kožní léze
Vzácné Angioedém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin*
Méně časté Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Nepravidelný menstruační cyklus e
Méně časté Amenorea e, *
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava, astenie, periferní otoky
Časté Pyrexie
Méně časté Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran
Vyšetření
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známof Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce


* Viz také bod “Popis vybraných nežádoucích účinků”
a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů “infekce a infestace” včetně (častých)
pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a
ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, PJP/PCP a hepatitida
B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová myokarditida
b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně
c Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiálního plicního onemocnění, infiltrace
plic a (vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy
d Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně
častých) glosodynie, glositida
e Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech
f Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh.
g Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Frekvence byla
stanovena na základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích.
Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s
vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný
účinek během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy
selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Doporučuje se sledovat funkce ledvin
(viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy
amenorey (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy
PJP, PCP, některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při
konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů (viz
bod 4.4).

Starší pacienti
V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve
věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl
vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které
vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní onemocnění), stomatitida,
slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena
všeobecná podpůrná opatření.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1).
Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity
ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního
faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se
považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru,
která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru
(VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace
nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo
prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu
u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle
výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého onemocnění
nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi,
výskyt klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení
ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně)
(n=239). V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající
everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině
užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a
exemestanem nemohly přecházet do ramene s everolimem.


Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry Everoli
musa
n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota


Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení 7,8 3,2 0,45 <0,vyšetřujícím (6,9 až 8,5) (2,8 až 4,1) (0,38 až 0,54)
Nezávislé radiologické 11,0 4,1 0,38 <0,hodnocení (9,7 až 15,0) (2,9 až 5,6) (0,31 až 0,48)
Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,0 26,6 0,89 0, (28,0 – 34,6) (22,6 – 33,1) (0,73 – 1,10)
Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib 12,6 %
(9,8 až 15,9)
1,7 %
(0,5 až 4,2) n/ad <0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3 %
(46,8 až 55,9)
26,4 %
(20,9 až 32,4) n/ad <0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo
stabilizací onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované
verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.














Poměr rizik = 0,95% CI [0,38; 0,54]
Log-rank hodnota p<0,Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 měsíce
Placebo + exemestan: 3,19 měsíce
Cenzorovaná období
Everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485)
Placebo + exemestan (n/N = 200/239)
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 Počet pacientů v riziku Doba (týdny)

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)
























Doba (týdny) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 Everolimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0
Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet
postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR
hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních
doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan
oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez
progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinického prospěchu, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost
s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.









Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (10 mg
denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103) nebo
kapecitabin (1 250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní cyklus)
(n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0-165,7) v rameni
everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3-145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4-177,1) v rameni s
kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí vyhodnocených
zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene obsahujícího
everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus. Medián PFS byl 8,měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90% CI: 5,5; 7,2) v rameni s
everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické
hodnocení zkoušejícím)

U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního cílového
parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným everolimem.
Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s kombinací
everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v
rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u
pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický
prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými
neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba
somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií


(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být
pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom
užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=207)
nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů,
78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie
systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) pro
pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby po
odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných
k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů
randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populace Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,(8,41; 13,86)
4,(3,06; 5,39)
0,(0,27; 0,45)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,(11,17; 18,79)
5,(5,39; 8,31)
0,(0,28; 0,51)
<0,Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkové doby
přežití
44,(35,61; 51,75)
37,(29,14; 45,77)
0,(0,73; 1,20)
0,




Poměr rizik = 0,35 95% CI [0,27, 0,45]
Logrank hodnota p ≤0,Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus : 11,04 měsíce
Placebo : 4,60 měsíce
Sledované doby Everolimus (n=207)
Placebo (n=203)
Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (radiologické
hodnocení zkoušejícím)

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Doba (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Everolimus
Sandoz 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1

Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u
pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním
tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového
syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení.
Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost a změnu
kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=205)
nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené
(medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA]
v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající everolimus
a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi
studie z ramene s placebem na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické
hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).



Pra
vděpodobno
st (
%)



100
90
80
70
60
Poměr rizik = 0,95% CI [0,35, 0,67]
Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] měsíce
Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] měsíce
Log-rank p-hodnota = <0,40
30
20 Cenzorovaná období
10 Everolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97)

Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Everoli
mus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické
hodnocení
11,(9,2-13,3)
3,(3,6-7,4)
0,(0,35-0,67)
<0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,(11,17,97)
5,(3,7,39)
0,(0,29-0,55)
<0,a Jednostranná p-hodnota získaná ze stratifikovaného log-rank testu

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera
(nezávislé radiologické hodnocení)
















2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Doba
(měsíce)
Počet pacientů v riziku
Doba(měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1
V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny
pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; Non-ileum:
HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).








Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)


Věk
WHO PS
Předchozí
SSA
Předchozí
chemoterapie

Primární místo
tumoru

Stupeň tumoru
Nádorová jaterní
zátěž
Výchozí
hodnoty CgA
Výchozí
hodnoty NSE
Všichni (N=302)
<65 let (N=159)
≥65 let (N=143)
(N=216)
(N=86)
Ano (N=157)
Ne (N=145)
Ano (N=77)
Ne (N=225)
Plíce (N=90)
Ileum (N=71)
Non-ileum* (N=141)
Stupeň 1 (N=194)
Stupeň 2 (N=107)
≤10 % (N=228)
>10 % (N=72)
>2xULN (N=139)
≤2xULN (N=138)
>ULN (N=87)
≤ULN (N=188)


Everolimus + BSC Ve prospěch Placebo + BSC


*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého
primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří
dostávali Afinitor nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,66 až
1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02;
[95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50;
1,10])

Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-(studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech v
kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž
onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (tyrosinkinázový inhibitor receptoru
pro vaskulární endoteliální růstový faktor) (sunitinib, sorafenib nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena
také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým
rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST


kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé
centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní
odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky
prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří byli randomizováni do
skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá
komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době
druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba
(n=139).
Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85], 78 % mužů,
88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené
studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21-295 dní) pro
pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz
tabulka 7 a obrázek 6).


Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Everoli
mus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95%CI)
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95% CI)

Primární analýza
Všichni (zaslepená, 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a
nezávislá centrální (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43)
hodnotící komise)
Podpůrná analýza/analýza sensitivity
Všichni (lokální 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a
hodnocení zkoušejícím) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko 120 5,8 1,9 0,31 <0, (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50)
Střední riziko 235 4,5 1,8 0,32 <0, (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44)
Vysoké riziko 61 3,6 1,8 0,44 0, (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85)
a Stratifikovaný log-rank test




Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola)



Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve
skupině s everolimem).

Nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti:
0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u
pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících
rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz body 4.4 a
4.8). V jednoramenné studii po uvedení přípravku na trh u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem
prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem
(10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu
0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy
stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt.
Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4.
Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC
(komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla
hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s everolimem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,
neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí, viz bod 4.2).


Pra
vděpodobno
st (
%)




5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a mg everolimu. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná na dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu v dávce
10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %.
Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek
na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je
17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to
jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s
pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l
pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.

Eliminace
Průměr clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s
pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v
kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu v
rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během 2 týdnů.
Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V
rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým
perorálním podáním tablet everolimu u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti subjektům s
normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.




Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému
zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k
3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k
3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky po opakovaném podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po
transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu
u transplantovaných pacientů.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku (27-85 let) na clearance everolimu.

Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u
japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích
a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic
(degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení
počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic,
vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic) a oči (zákal
přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace
ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší
(exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou
myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách
systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se
vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.
Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC0-24h u pacientů léčených denní
dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetotoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a
poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly



zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly
klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách
nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku
očekávané klinické expozice.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321)
Magnesium-stearát
Laktosa
Hypromelosa
Krospovidon

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě pod 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny do Al/PA/Al/PVC blistrů a vloženy do krabičky.

Velikosti balení:
Blistr: 10, 30, 90 tablet
Jednodávkový blistr: 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 tableta

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)




Everolimus Sandoz 2,5 mg tablety: 44/580/17-C
Everolimus Sandoz 5 mg tablety: 44/581/17-C
Everolimus Sandoz 10 mg tablety: 44/582/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 11.