Etruzil

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní léčba. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitory
aromatázy.
ATC kód: L02BG
Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita
endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro
nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu
aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto
enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a
nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem
cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je
přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg
poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %, respektive 78 %.
Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až
5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75–95 % oproti
výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu
a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší
suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze
nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze, léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg,
nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH
stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg,
0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg a 5,0 mg nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a
kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a
testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg,
0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek
léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda biosyntézy estrogenů
Stránka 9 z nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani
plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání
TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, do které bylo náhodně zařazeno více než
8000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné
z následujících skupin léčby:

A. tamoxifen po dobu 5 let;
B. letrozol po dobu 5 let;
C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let;
D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do
výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS),
přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do
recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data
z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby
24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu
sledování 60 měsíců.

Pětileté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu
doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol N=4003 Tamoxifen N=HR(95% CI)
P
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR(95% CI)
P
Přežití bez příznaků
onemocnění
(primární) - příhody
(definované
protokolem2)
351 0,(0,70;0,93)
0,585 0,(0,77;0,96)
0,Celkové přežití
(sekundární)
Počet úmrtí
166 192 0,86 (0,70;1,06) 330 374 0,87 (0,75;1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) a dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii
v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) jsou uvedeny
v tabulce 5.

Stránka 10 z Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol N=2463 Tamoxifen N=2459 Poměr rizika1 (95% CI) P-hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění
(primární)2 626 0,87 (0,78;
0,97) 0,Období do výskytu vzdálených
metastáz (sekundární) 301 0,86 (0,74;
1,01) 0,Celkové přežití (sekundární) - počet
úmrtí 393 0,89 (0,77;
1,02) 0,Cenzurovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,74; 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování
tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS,
OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N Počet
událostíPoměr
rizika(97,5 % interval
spolehlivosti)
Cox model
P-hodnota
[Letrozol→]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva
roky
Upraveno použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění
(ITT STA-R populace)

Letrozol→Tamoxifen Letrozol
Počet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem
DFS (definice dle protokolu) 330 Poměr rizik1 (99% CI) 1,04 (0,85;1,27)
Letrozol→Tamoxifen TamoxifenStránka 11 z Počet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem
DFS (definice dle protokolu) 330 Poměr rizik1 (99% CI) 0,92 (0,75;1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce

Studie D2407
Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl podáván letrozol
po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4)
v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni
s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a
pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T skóre -1,9) se během doby léčby objevila
osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,
17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni
s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
5100 žen v postmenopauze s receptor pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které
dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem
nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a
nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního
karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientek bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu
prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Přínos ve prospěch
letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl
(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám
v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 %
vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza
zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až
106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby letrozolem po
převodu byl 40 měsíců.
Stránka 12 z
Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení
rizika rekurence karcinomu prsu při užívání letrozolu.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců Medián sledování 62 měsíců
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI)P-hodnota
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI)P-hodnota
Přežití bez příznaků onemocněníPříhody 92 (3,6 %) 155 (6,0 %)
0,(0,45; 0,76)
0,209 (8,1 %) 286 (11,1 %) 0,75 (0,63;0,89)
4letý poměr DFS 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,62 (0,49;0,78) 344 (13,3 %) 402 (15,5 %) 0,89 (0,77;1,03)
5letý poměr DFS 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,61 (0,44; 0,84) 142 (5,5 %) 169 (6,5 %) 0,88 (0,70; 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0 %) 62 (2,4 %) 0,82 (0,56; 1,19) 236 (9,1 %) 232 (9,0 %) 1,13 (0,95; 1,36)
Úmrtí4 - - - - - - 2365 (9,1 %) 1706 (6,6 %) 0,78 (0,64; 0,96)

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % těch,
které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu
31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjejí selektivní převod.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko–regionální rekurence, vzdálené metastázy
nebo kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice
skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než
Stránka 13 z v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –
návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby,
byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedena u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu,
náhodně přiřazených k léčbě 2,5 mg letrozolu po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu
měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo
PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě
klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni
s tamoxifenem (p<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti
tamoxifenu 25 %, p=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu16 %, p<0,001). Celkem
45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (p=0,02)
podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během čtyřměsíční
předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek
léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg
s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U
907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol N=453 Tamoxifen N=Doba do progrese
onemocnění
Medián
(95% CI pro medián)
9,4 měsíce
(8,9; 11,6 měsíce)
6,0 měsíce
(5,4; 6,3 měsíce)

Poměr rizika (HR)
(95% CI pro HR)
P
0,(0,62; 0,83)
p<0,Míra objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR
(95% CI pro stupeň)
145 (32 %)
(28, 36 %)
95 (21 %)
(17, 25 %)

Poměr
pravděpodobnosti
(95% CI pro poměr
pravděpodobnosti)
P
1,1,32; 2,40)
P=0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol
nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla
významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl
12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání
a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
prakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a
13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián celkové
doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (log rank test p=0,53, statisticky
nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena
zkříženým uspořádáním studie.
Stránka 14 z
Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg)
s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu,
dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p=0,07) významně odlišná.
Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem
byly pozorovány v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % oproti 16 %, p=0,04) a doby
do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p=0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem
2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid
v parametru doby do progrese (p=0,008), doby do selhání léčby (p=0,003) a celkového přežití
(p=0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.