Envarsus

Metabolické interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním cytochromem CYP3A4. Rovněž byl
prokázán gastrointestinální metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 ve střevní stěně. Současné
užívání léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků, o nichž je známo, že způsobují inhibici nebo
indukci CYP3A4, může mít vliv na metabolismus takrolimu a tím zvyšovat nebo snižovat hladiny
takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo rostlinných
přípravků ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit
podávání takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné pacienty pečlivě sledovat, pokud je jim podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv
na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který
je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty
metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při
současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na tacrolimus

Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně
současného podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
nežádoucích účinků
QT intervalu杲Cyklosporin Může zvýšit minimální
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické
účinky. 
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].
Přípravky, o鹥neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je nutno vyhnout se
současnému podávání s léky,
které mají známé nefrotoxické
nebo neurotoxické účinky.
Pokud je současné podávání
nevyhnutelné, sledujte funkci
ledvin a jiné nežádoucí účinky
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
癯瑲歬inhibitory HIV proteáz proteáz 潭s dasabuvirem i bez nějnefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu

Může zvýšit minimální
nežádoucích účinků
prodloužení QT intervaluvyžadují pečlivé sledování [viz
bod 4.4].
Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1–3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5krát. Při podávání v kombinaci
s ritonavirem se expozice
takrolimu může zvýšit > 50krát.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
DoSRUXþXMHVRXþDVQpPXVRXþDVQpinhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny v dávce takrolimu
a/nebo ve frekvenci dávkování
je třeba provádět individuálně,
tedy v případě potřeby upravit
na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které je
třeba zhodnotit na začátku
léčby, často sledovat v jejím
průběhu dnůukončení podávání inhibitoru
CYP3A4. Po jeho ukončení se
vhodná dávka a dávkování řídí
koncentracemi takrolimu v krvi.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně
současného podávání
několika dnů od ukončení
současného podávání.
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
䔀䭇⁺účinky. 
Středně silné nebo slabé
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazolantibiotika
blokátory kalciového kanálu
diltiazem, verapamilamiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera 
Může zvýšit minimální
nežádoucích účinků
QT intervaludojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.

Pravidelně sledujte minimální
krvi, počínaje od prvních pár
dnů současného podávání.
V případě nutnosti snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
In vitro满浥瑡扲潭摡灳潮Ⱐ浩搀Může zvýšit minimální
nežádoucích účinků
QT intervalu
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin,
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
Může snížit minimální
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu
1-2 týdnů od ukončení léčby.

Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu je třeba provádět
individuálně, tedy v případě
potřeby upravit na základě
minimálních koncentrací
takrolimu, které je třeba
zhodnotit na začátku léčby,
sledovat je často po celou dobu
léčby a znovu je zhodnotit po
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně
současného podávání
ukončení podávání induktoru
CYP3A4. Po ukončení podávání
induktoru CYP3A4 může být
nutné dávku takrolimu postupně
upravit. Pečlivě sledujte funkci
štěpu.
6W
HGQ
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapine

Slabé induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kaspofungin Může snížit minimální
䵥捨慮dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSAID, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].

Prokinetika: metoklopramid,
cisaprid, cimetidin
a magnesium-aluminium-
hydroxid
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a jiné nežádoucí účinky. 
唀摲鸀潶kortikosteroidů
Může snížit minimální
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi sníženíSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.
/pþEDantivirotiky Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobenou změnami ve
funkci jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke snížení
hladin takrolimu v krvi.
Potenciál některých DAA
k inhibici &<3$Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně
současného podávání
tento účinek potlačit nebo vést ke
zvýšení hladin takrolimu v krvi.
Kanabidiol kanabidiolu byly hlášeny zvýšené
hladiny takrolimu v krvi. To může
být způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické dostupnosti
takrolimu.
Při současném podávání
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a v
případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz body 4.2 a 4.4].

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR výskytu trombotické mikroangiopatie uremického syndromu
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a
kotrimoxazol diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Účinek takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4; proto souběžné používání takrolimu s léčivými přípravky, o
nichž je známo, že jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, může mít vliv metabolismus
takových léčivých přípravků.
Poločas cyklosporinu je při souběžném podávání takrolimu prodloužen. Navíc může docházet k
synergickým/aditivním nefrotoxickým účinkům. Z těchto důvodů se podávání kombinace
cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali
cyklosporin, je třeba postupovat opatrně Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.
Protože takrolimus může snižovat clearanci antikoncepčních přípravků obsahujících steroidy, což vede
ke zvýšeným expozicím hormonů, je třeba při rozhodování o antikoncepci postupovat s obzvláštní
opatrností.
Znalosti o interakcích mezi takrolimem a statiny jsou omezené. Klinické údaje naznačují, že
farmakokinetika statinů se souběžným podáváním takrolimu z velké míry nemění.
Údaje získané na zvířatech prokázaly, že takrolimus by případně mohl snižovat clearanci a
prodlužovat poločas pentobarbitalu a antipyrinu.

Kyselina mykofenolová
U pacientů léčených souběžně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené
opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke
změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají
schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu
z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny
mykofenolové.

Jiné interakce vedoucí ke klinicky škodlivým účinkům

Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování a očkování během léčby takrolimem může
být méně účinné. Živé oslabené vakcíny se nesmí používat
Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.