Dysfan

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky používané při poruchách erekce.
ATC kód: GO4B E
Mechanismus účinku
Sildenafil představuje perorální formu léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem je při erekci penisu uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, jehož
výsledkem jsou zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), které vedou k uvolnění
hladkého svalstva v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil působí na erekci na periferii.
Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně
stupňuje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci
dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto
je pro zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nezbytná sexuální
stimulace.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek
je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé formy fosfodiesteráz. Má také 10x vyšší selektivitu k
PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. V nejvyšších doporučených
dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x vyšší selektivitu k PDE5 než
PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000x) selektivitu k PDE5 oproti
PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní pletysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití sildenafilu
střední doba pro dosažení erekce o 60 % rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min. (rozmezí 37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci odpovědí na sexuální stimulaci
ještě 4-5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku vleže
8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vasodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšení
hladin cGMP v hladké svalovině cév. Jednotlivé perorální dávky sildenafilu až do 100 mg neměly u
zdravých dobrovolníků žádný klinicky významný účinek na EKG.

Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u 14 pacientů
s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza vyšší než 70 % minimálně na jedné
koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a diastolického
krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl o 9 %. Sildenafil
neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu
(kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky významné
rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v
rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici. Sildenafil
nemá žádný vliv na zrakovou ostrost ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované studii
u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné významné změny při provedených očních vyšetřeních
(zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův
perimetr a fotostres).

U zdravých dobrovolníků neměla perorální dávka 100 mg žádný účinek na motilitu nebo morfologii
spermií (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podáván více než 8000 nemocným ve věku 19-87 let. Byly
zastoupeny následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %),
diabetici (20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním míchy
(0,6 %), depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální prostatektomií
(3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií, nebo nebyly dostatečně zastoupeny:
nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater
a nemocní s jistými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s
dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % po použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a
srovnatelný s placebem.

Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní
dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší
nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální
prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvala
bezpečnost a účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sildenafilem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).