Dutalan

Farmakoterapeutická skupina: urologika, inhibitory testosteron-5-alfa-reduktázy
ATC kód: G04CB02.

Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5-alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, jež jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na 5 α -DHT.

DUTASTERID V MONOTERAPII
Účinek na DHT/testosteron:
Účinek denních dávek dutasteridu spočívající ve snížení hladiny DHT, je závislý na velikosti dávky
a je pozorován za 1 (85% pokles) až 2 (90% pokles) týdny.

U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového
DHT po 1 roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po letech byl 19 %.

Účinek na objem prostaty:
Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a zmenšování
pokračovala až do 24. měsíce (p < 0,001). Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení
celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti průměrnému 0,5%
zmenšení ve skupině s placebem (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p <
0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až do 24. měsíce. Po měsících vedl dutasterid k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty o 17,8 % (z výchozí
hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9 % ve
skupině s placebem (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované během prvních dvou let
dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi studií. Zmenšení
velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického
výkonu souvisejícího s BHP.

KLINICKÉ STUDIE
Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly dutasterid v dávce 0,5 mg/den nebo placebo
hodnoceny u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem
prostaty > 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5- 10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným
rozšířením do 4 let a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg.
Do 4 let zůstalo ve studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40 %
pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 340 jedinců v
otevřené rozšířené fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.

Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace
(American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud moči (Qmax) a
incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou
letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve
skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi
oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních
let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči):
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
≥ 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud ve skupině s placebem zlepšil o 0,8 a 0,ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky
významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu moči pozorované během
prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze
studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM ve skupině s placebem 4,2 %, ve skupině s dutasteridem
1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být
léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla ve skupině s
placebem 4,1 %, ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky
významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval
spolehlivosti 33-103), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně studován,
inhibitory 5-alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů
s mužskou androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoroční studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání s
placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z
klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval
funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3 374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době
registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu
prsu u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. Ve 4letých klinických
studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 pacientoroků expozice dutasteridu a 5 pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný případ karcinomu
prsu v žádné z léčebných skupin.

V současné době není jasné, zda mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním
dutasteridu existuje kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků
ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů
sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty
celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 % a 18 % ve skupině
s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot skupiny s placebem. Koncentrace
spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná
percentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí
hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v

normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kriteria pro klinicky signifikantní změnu (30 %),
dva jednotlivci ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než
90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné
úpravě hodnot. Možnost snížení fertility u mužů nelze vyloučit.


DUTASTERID V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM

V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den (n = 1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den (n =
1611) nebo kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se
středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa-reduktázy nebo alfa-
blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v
Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI
s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost
maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.

V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti
dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla
kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM
nebo nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika
p<0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo
chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a
11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala
kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95%
CI -10,9 % až 41,7%]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla
4,2 % při kombinované léčbě a 5,2 % při léčbě dutasteridem.

Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, nežádoucí účinky související
s BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS
(International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.
Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:
Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin

ARM nebo chirurgický
zákrok v důsledku
BHP (%)


Incidence ve 48 měsících


4,

5,

11,9a)
Klinická
progrese (%)*)

48. měsíc

12,
17,8b)

21,5a)


IPSS (jednotky)

[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní hodnoty)

[16,6]
-6,
[16,4]
-5,3b)

[16,4]
-3,8a)


Qmax (ml/s)

[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní hodnoty)

[10,9]
2,
[10,6]
2,
[10,7]
0,7a)



Objem prostaty (ml)

[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze vstupní
hodnoty)

[54,7]
-27,
[54,6]
-28,
[55,8]
+4,6a)

Objem tranzitorní zóny
prostaty (ml)#

[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze vstupní
hodnoty)

[27,7]
-17,
[30,3]
-26,
[30,5]
18,2a)

BPH Impact Index (BII)
(jednotky)

[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní hodnoty)

[5,3]
-2,
[5,3]
-1,8b)

[5,3]
-1,2a)

IPSS otázka 8 (zdravotní
stav související s BHP)
(jednotky)

[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní hodnoty)

[3,6]
-1,
[3,6]
-1,3b)

[3,6]
-1,1a)
Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné
změny. *)
Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ body, ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience. #)
Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných
pacientů) a)
Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem
ve 48. měsíci.
b) Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p ≤ 0,006) při srovnání s dutasteridem
ve 48. měsíci.

SRDEČNÍ SELHÁNÍ:
Ve 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině s kombinovanou
léčbou (14/1 610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,%) a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u
mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let
(studie REDUCE) byla vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů
užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty
užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %).
Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů
užívajících dutasterid společně s alfa-blokátorem (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty
užívajícími dutasterid bez alfa-blokátoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s alfa-blokátorem (1/1 399, <
0,1 %), nebo placebo bez alfa-blokátoru (15/2 727; 0,6 %) (viz bod 4.4).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí
negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie
REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů
k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom
prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla
diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70%).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre

8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet
subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %)
a ve skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n
= 12; 0,5%) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s
placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu
dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl
diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10 bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a
3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s
placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší
během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1% vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci
karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem, a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích,
byl výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n = 8; 0,5 %) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.