Clofarabine vivanta

Souhrn bezpečnostního profilu
U téměř všech pacientů (98 %) se vyskytl alespoň jeden účinek, který zkoušející považoval za
nežádoucí účinek související s klofarabinem. Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly:
nauzea (61 % pacientů), zvracení (59 %), febrilní neutropenie (35 %), bolest hlavy (24 %), vyrážka
(21 %), průjem (20 %), pruritus (20 %), pyrexie (19 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (%), únava (14 %), úzkost (12 %), zánět sliznic (11 %) a zrudnutí (11 %). U šedesáti osmi pacientů (%) se vyskytl alespoň jeden závažný nežádoucí účinek související s klofarabinem. Jeden pacient
přerušil léčbu po podání dávky klofarabinu v dávce 52 mg/m2/den z důvodu hyperbilirubinemie stupně
4, která byla přičítána klofarabinu. Tři pacienti zemřeli v důsledku nežádoucích účinků, které
zkoušející považoval za související s léčbou klofarabinem: jeden pacient zemřel na respirační
insuficienci, hepatocelulární poškození a syndrom kapilárního úniku jeden pacient podlehl VRE
(vankomycin-rezistentní enterokoky) sepsi a multiorgánovému selhání; a jeden pacient zemřel na
septický šok a multiorgánové selhání.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Uváděné informace vycházejí z údajů získaných z klinických hodnocení, v nichž 115 pacientům (ve
věku > 1 a ≤ 21 let) s ALL nebo s akutní myeloidní leukemií (AML) byla podána alespoň jedna dávka
klofarabinu v doporučené dávce 52 mg/m2/den x 5.

Nežádoucí účinky jsou v tabulce uvedené níže řazeny podle tříd orgánových systémů a podle
frekvence výskytu (velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000)). Nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh jsou také v níže uvedené tabulce uvedeny, a to v kategorii četnosti označené jako
„není známo“ (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky
řazeny sestupně podle závažnosti.


Pacienti s ALL nebo AML v pokročilém stadiu mohou trpět složitými zdravotními problémy, které
mohou ztěžovat vyhodnocení kauzality nežádoucích účinků vzhledem ke značnému množství příznaků
souvisejících se základním onemocněním, s progresí tohoto onemocnění a se souběžným podáváním
mnoha léčivých přípravků.

Nežádoucí účinky, u nichž se předpokládá souvislost s klofarabinem, hlášené s četností ≥ 1/1 (tj. u > 1/115 pacientů) v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh
Infekce a infestace
Časté: septický šok*, sepse, bakteriemie, pneumonie, herpes zoster,
herpes simplex, kandidóza úst
Není známo: kolitida vyvolaná C. difficile
Novotvary benigní a
maligní (zahrnující cysty a
polypy)
Časté: syndrom nádorového rozpadu*
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté: febrilní neutropenie
Časté: neutropenie
Poruchy imunitního
systému Časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydratace
Není známo: hyponatremie
Psychiatrické poruchy Velmi časté: anxieta Časté: agitovanost, neklid, změna mentálního stavu
Poruchy nervového
systému
Velmi časté: bolest hlavy
Časté: somnolence, periferní neuropatie, parestézie, závrať, tremor
Poruchy ucha a labyrintu Časté: hypakuze
Srdeční poruchy Časté: perikardiální výpotek*, tachykardie*
Cévní poruchy Velmi časté: zrudnutí* Časté: hypotenze*, syndrom kapilárního úniku, hematom
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Časté: respirační insuficience, epistaxe, dyspnoe, tachypnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: zvracení, nauzea, průjem
Časté: krvácení v ústech, krvácení z dásně, hematemeze, bolest
břicha, stomatitida, bolest v epigastriu, proktalgie, vřed v ústech
Není známo: zvýšené hodnoty (odpovídající hodnotám při
pankreatitidě) sérové amylázy a lipázy, enterokolitida, neutropenická
kolitida, zánět céka
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté: hyperbilirubinemie, žloutenka, venookluzivní onemocnění,
zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT)* a
aspartátaminotransferázy (AST)*, jaterní selhání
Méně časté: hepatitida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté: únava, pyrexie, zánět sliznice
Časté: multiorgánové selhání, syndrom systémové zánětlivé
odpovědi*, bolest, zimnice, podrážděnost, edém, periferní edém,
pocit horka, abnormální pocit

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté: syndrom palmoplantární erytrodysestezie, pruritus
Časté: makulopapulózní vyrážka, petechie, erytém, svědící vyrážka,
kožní exfoliace, generalizovaná vyrážka, alopecie, kožní
hyperpigmentace, generalizovaný erytém, erytematózní vyrážka, suchá
kůže, hyperhidróza
Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální
nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté: bolest v končetině, myalgie, bolest kostí, bolest hrudní stěny,
artralgie, bolest krku a zad
Poruchy ledvin a
močových cest Časté: hematurie*, selhání ledvin, akutní selhání ledvin
Vyšetření Časté: úbytek tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a
procedurální komplikace Časté: kontuze
*= viz níže
** V této tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které se vyskytly alespoň dvakrát (tj. nebo více událostí (1,7 %)).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému
Nejčastěji pozorované hematologické abnormality nalezené při laboratorním vyšetření u pacientů
léčených klofarabinem byly: anémie (83,3 %; 95/114); leukopenie (87,7 %; 100/114); lymfopenie
(82,3 %; 93/113), neutropenie (63,7 %; 72/113) a trombocytopenie (80,7 %; 92/114). Většina těchto
zjištěných abnormálních nálezů dosahovala stupně ≥3.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny prolongované cytopenie (trombocytopenie, anémie,
neutropenie a leukopenie) a porucha kostní dřeně. Při nástupu trombocytopenie byly pozorovány
krvácivé příhody. Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální, a které zahrnovalo cerebrální,
gastrointestinální a plicní krvácení (viz bod 4.4).

Cévní poruchy
U 64 pacientů ze 115 (55,7 %) se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie
cévních poruch. U 23 pacientů ze 115, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek spadající do kategorie
cévní poruchy, byl tento účinek dáván do souvislosti s podáváním klofarabinu. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky bylo zrudnutí (13, nezávažné) a hypotenze (5 nežádoucích účinků, všechny byly
považovány za závažné; viz bod 4.4). Nicméně většina těchto případů hypotenze byla hlášena u
pacientů s komplikujícími závažnými infekcemi.

Srdeční poruchy
U 50 % pacientů se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie srdečních poruch.
Celkem 11 případů u 115 pacientů bylo považováno za případy související s klofarabinem; žádný
nebyl závažný. Nejčastější hlášenou srdeční poruchou byla tachykardie (35 %) (viz bod 4.4); 6,1 %
(7/115) tachykardií u pacientů bylo považováno za související s klofarabinem. Většina srdečních
nežádoucích účinků byla hlášena během prvních dvou cyklů.

Perikardiální výpotek a perikarditida byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 9 % pacientů (10/115). Tři
z těchto účinků byly následně vyhodnoceny jako související s klofarabinem: perikardiální výpotek (nežádoucí účinky, z nichž jeden byl závažný) a perikarditida (1 nežádoucí účinek, nebyl závažný). Při
echokardiografickém vyšetření byly perikardiální výpotek a perikarditida u většiny pacientů (8/10)
považovány za asymptomatické a klinicky nevýznamné či málo významné. Nicméně perikardiální
výpotek byl klinicky významný u 2 pacientů, kdy byl spojen s hemodynamickou poruchou.

Infekce a infestace

Před zahájením léčby klofarabinem mělo 48 % pacientů jednu probíhající infekcí nebo několik
probíhajících infekcí zároveň. Celkem u 83 % pacientů se po podání klofarabinu vyskytla minimálně
jedna infekce, včetně mykotické, virové a bakteriální infekce (viz bod 4.4). Celkem 21 (18,3 %)
nežádoucích účinků bylo považováno za související s klofarabinem, z nich za závažné byly
považovány infekce související s katétrem (1 nežádoucí účinek), sepse (2 nežádoucí účinky) a septický
šok (2; jeden pacient zemřel – viz výše).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny bakteriální, mykotické a virové infekce, které mohou být
fatální. Tyto infekce mohou vést k septickému šoku, k respiračnímu selhání, k selhání ledvin a/nebo k
multiorgánovému selhání.

Poruchy ledvin a močových cest
U 41 pacientů ze 115 (35,7 %) se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie
poruch ledvin a močových cest. Nejčastěji vyskytující se ledvinovou toxicitou u pediatrických
pacientů byla zvýšená hladina kreatininu. Zvýšená hladina kreatininu stupně 3 a 4 se vyskytla u 8 %
pacientů. K ledvinové toxicitě mohou přispět nefrotoxické léčivé přípravky, rozpad nádoru a rozpad
nádoru s hyperurikemií (viz body 4.3 a 4.4). Hematurie byla pozorována u 13 % pacientů z celkového
počtu. Čtyři ledvinové nežádoucí účinky u 115 pacientů byly dávány do souvislosti s podáváním
klofarabinu; žádný nebyl závažný; jednalo se o hematurii (3 nežádoucí účinky) a akutní selhání ledvin
(1 nežádoucí účinek) (viz body 4.3 a 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest
Játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity vyvolané klofarabinem a u 25,2 % pacientů se
vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie poruch jater a žlučových cest (viz body
4.3 a 4.4). Šest nežádoucích účinků bylo považováno za účinky související s klofarabinem. Z nich za
závažné byly považovány tyto: cholecystitida (1 nežádoucí účinek), cholelitiáza (1 nežádoucí účinek),
hepatocelulární poškození (1 nežádoucí účinek, pacient zemřel – viz výše) a hyperbilirubinémie (nežádoucí účinek, pacient přerušil léčbu – viz výše). Dvě hlášení venookluzivní nemoci (VOD) u
pediatrických pacientů (1,7 %) byla dávána do souvislosti se studovaným lékem.

Případy VOD hlášené po uvedení přípravku na trh u pediatrických a dospělých pacientů byly spojeny s
fatálními následky (viz bod 4.4).

Kromě toho se u 50/113 pacientů léčených klofarabinem vyskytla alespoň velmi vysoká hladina ALT
(minimálně stupeň 3 podle kritérií NCI-CTC), u 36/100 zvýšená hladina AST a u 15/114 zvýšená
hladina bilirubinu. Ve většině případů došlo při podávání klofarabinu ke zvýšení hladiny ALT a AST
do deseti dnů a k navrácení na stupeň 2 nebo pod něj došlo během 15 dní. Tam, kde jsou dostupné
následné údaje ze sledování, se zvýšené hodnoty bilirubinu vrátily na stupeň 2 nebo nižší během dní.

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) nebo syndrom kapilárního úniku
SIRS nebo syndrom kapilárního úniku (známky a symptomy uvolnění cytokinů, např. tachypnoe,
tachykardie, hypotenze, plicní edém) byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 5 % pediatrických
pacientů (6/115) (5 ALL, 1 ALM) (viz bod 4.4). Bylo hlášeno 13 příhod syndromu rozpadu nádoru,
syndromu kapilárního úniku nebo SIRS: SIRS (2, oba považovány za závažné), syndrom kapilárního
úniku (4, z nichž 3 byly považovány za závažné a související) a syndrom nádorového rozpadu (7, z
nichž 6 bylo považováno za související a 3 byly závažné).

Případy syndromu kapilárního úniku hlášené po uvedení přípravku na trh byly spojeny s fatálními
následky (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy
Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu
céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy,
perforace nebo sepse a může být spojena s fatálními následky (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
U pacientů, kteří v minulosti užívali klorafabin nebo byli v nedávné době léčeni klofarabinem, byl
hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) včetně fatálních
případů. Byly také hlášeny další exfoliativní reakce.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek