Capecitabine accord

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety.
Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety.
Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety.
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety.
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.

Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety.
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety.
jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg bezvodé laktózy.

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety.
jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg bezvodé laktózy.

Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety.
jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Capecitabine Accord 150 mg potahované tabletyPotahované tablety jsou bikonvexní tablety světle
broskvové barvy, oválného tvaru o délce 11,4 mm a šířce 5,3 mm a s vyraženým ‘150’ na jedné straně
a hladké na druhé straně.

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety
Potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy, oválného tvaru o délce 14,6 mm a
šířce 6,7 mm a s vyraženým ‘300’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety
Potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy, oválného tvaru o délce 15,9 mm a
šířce 8,4 mm a s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Capecitabine Accord je indikován k léčbě:
pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III
metastatického kolorektálního karcinomu
první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu
v kombinaci s docetaxelem karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie mázahrnovat antracyklin.
v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání
chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další
léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Capecitabine Accord má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné
zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech
pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V
tabulce 1 a 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při
úvodních dávkách přípravku Capecitabine Accord 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.

Dávkování

Doporučené dávkování
Monoterapie
Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom prsu
Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického
kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je
doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně denní dávce 2500 mg/m2adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby měsíců.

Kombinovaná léčba
Karcinom tlustého střeva, kolorekta a karcinom žaludku
Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu má být snížena na 800-1000 mg/mpři podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně
při kontinuálním podávání 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává
v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku
kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů
užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podán před zahájením léčby cisplatinou
premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených
kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu údajů o
přípravku oxaliplatina.

Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického
karcinomu prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez
podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před
zahájením léčby docetaxelem premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle
instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky přípravku Capecitabine Accord

Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1250 mg/m2
Dávka 1250 mg/m2
Plná dávka


1250 mg/mPočet 150 mg tablet, 300 mg
tablet a/nebo 500 mg tablet na
jedno podání podávána ráno a večerSnížená dávka

950 mg/mSnížená
dávka

625 mg/mPlocha
tělesného
povrchu Podávaná
dávka
150 mg

300 mg

500 mg
Podávaná dávka
Podávaná
dávka ≤ 1,26 1500 - - 3 1150 1,27 – 1,38 1650 1 - 3 1300 1,39 – 1,52 1800 - 1 3 1450 1,53 – 1,66 2000 - - 4 1500 1,67 – 1,78 2150 1 - 4 1650 1,79 – 1,92 2300 - 1 4 1800 1,93 – 2,06 2500 - - 5 1950 2,07 – 2,18 2650 1 - 5 2000 ≥ 2,19 2800 - 1 5 2150
Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu
těla při úvodní dávce 1000 mg/m2
Dávka 1000 mg/m2
Plná dávka


1000 mg/mPočet 150 mg tablet, 300 mg
tablet a/nebo 500 mg tablet na
jedno podání podávána ráno a večerSnížená dávka

750 mg/mSnížená
dávka

500 mg/mPlocha
tělesného
povrchu Podávaná
dávka
150 mg

300 mg

500 mg
Podávaná dávka
Podávaná
dávka ≤ 1,26 1150 1 - 2 800 1,27 – 1,38 1300 - 1 2 1000 1,39 – 1,52 1450 1 1 2 1100 1,53 – 1,66 1600 - 2 2 1200 1,67 – 1,78 1750 1 2 2 1300 1,79 – 1,92 1800 - 1 3 1400 1,93 – 2,06 2000 - - 4 1500 2,07 – 2,18 2150 1 - 4 1600 ≥ 2,19 2300 - 1 4 1750
Úprava dávkování během léčby:

Obecně
Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo
úpravou dávek dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život
ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat
stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v
případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit
léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená
úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Capecitabine Accord 150 mg a 500 mg potahované tablety

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu
Stupeň toxicity
*
Změny dávky v průběhu léčebného
cyklu
Úprava dávek pro příští
léčebný cyklus/dávku
• Stupeň 1 Udržovací dávka Udržovací dávka
• Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-100 %
-2. výskyt 75 %
-3. výskyt 50 %
-4. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
• Stupeň -1. výskyt Přerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-75 %
-2. výskyt 50 %
-3. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní
• Stupeň -1. výskyt Trvale přerušit léčbu
nebo
Pokud lékař usoudí, že
pokračování léčby je
v nejlepším zájmu pacienta,
přerušit léčbu, dokud nedojde
ke zlepšení na stupeň 0-50 %
-2. výskyt Trvale ukončit léčbu Není relevantní

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety

Tabulka 4 Schéma snížení dávky kapecitabinu
Dávka 1250 mg/m2 Plná dávka



1250 mg/mPočet 150 mg tablet, 300 mg
a/nebo 500 mg tablet na
jedno podání podávána ráno a večerSnížená dávka

950 mg/mSnížená dávka


625 mg/mPlocha
tělesného
povrchu
Podávaná
dávka 150 mg 300 mg 500 mg Podávaná
dávka Podávaná
dávka ≤ 1,26 1500 - - 3 1150 1,27 – 1,38 1650 1 - 3 1300 1,39 – 1,52 1800 - 1 3 1450 1,53 – 1,66 2000 - - 4 1500 1,67 – 1,78 2150 1 - 4 1650 1,79 – 1,92 2300 - 1 4 1800 1,93 – 2,06 2500 - - 5 1950 2,07 – 2,18 2650 1 - 5 2000 ≥ 2,19 2800 - 1 5 2150
*Podle obecných kritérií toxicity skupiny pro klinická hodnocení Národního onkologického ústavu
Kanady obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody Adverse, CTCAEvýzkum rakoviny, verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestézie hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie
Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají
být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu
ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být
léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky v třítýdenním cyklu
Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být
úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle
příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek
V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se
odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení
léčby všemi přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena
kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku
upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s
dalšími léčivými přípravky
Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava
dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného
souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek
Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Jaterní poškození ̈
U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a
účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace
týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Renální poškození
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčbypoškozením účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením
středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky
1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně závažným renálním poškozením
před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčbydojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá
monitorace a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3.
Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba
přípravkem Capecitabine Accord ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním
poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu
Starší pacienti
Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími
pacienty však byly u pacientů  60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně
vznikající v souvislosti s léčbou.
Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných 65 letvčetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů  60 let se doporučuje pečlivé monitorování.
- V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a
závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 %
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka
kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.

Pediatrická populace
V indikacích karcinom kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu není žádné relevantní užívání
kapecitabinu v pediatrické populaci.

Způsob podání
Capecitabine Accord potahované tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou během 30 minut po jídle.
Tablety přípravku Capecitabine Accord se nemají drtit ani krájet.


4.3 Kontraindikace

• Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.
• Přecitlivělost na kapecitabin nebo na některou z pomocných látek uvedených v bodě 6.1
nebo na fluorouracil.
• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy • V průběhu těhotenství a kojení.
• U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
• U pacientů s těžkým jaterním poškozením.
• U pacientů s těžkým renálním poškozením • Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem • Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném
režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.
• Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita
Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha
reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení
dávek.

Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit
tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční
průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a
malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky
krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována

Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií,
nauseou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit
akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání
kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po
dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,
dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod
kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu bod 4.2
Syndrom ruka-noha
Syndrom ruka-noha nebo chemoterapií navozený akrální erytémnecitlivosti, dysestézie/parestézie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou
a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/
nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou
puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím
pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha
pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu
přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po
proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li
kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární
profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů
léčených přípravkem Capecitabine Accord je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita
S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu,
anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny vzácných případů prodloužení QT intervalus předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů
s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris
Hypo- nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u
pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií
Centrální nebo periferní nervový systém
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např.
mozkovými metastázami nebo neuropatií
Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť
v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení
průměrné AUC v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů
užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty by měla být
antikoagulační odpověď přiměřeně upravena
Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být
alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
kapecitabinu kapecitabinem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se
okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí
a dehydratace.

Jaterní poškození
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním
poškozením by měli být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to
bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení
bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem
může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na  3,0 x horní hranice normy nebo při snížení
jaterních aminotransferáz na  2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození
U pacientů se středně závažným renálním poškozením incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena 4.2 a 4.3
Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.
Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Capecitabine Accord
léčeni Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.
Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine Accord se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba
zohlednit příslušná klinická doporučení.
Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>Gzpůsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3nebo asijského původu.
Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a
onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má
být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce
Přípravek Capecitabine Accord může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův
syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Capecitabine Accord má být trvale
ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Pomocné látky
Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako pomocnou látku, neměli
by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit
laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku podstatě „bez sodíku“.

Tablety přípravku Capecitabine Accord se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď pacienta,
nebo pečovatele rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Capecitabine Accord se mohou
objevit nežádoucí účinky

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky

Brivudin
Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluoropyrimidiny fluoruracil, tegafurinterakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu
nesmí být brivudin podáván současně s kapecitabinem brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem
může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.


Substráty cytochromu P450 2C9:
Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí mezi kapecitabinem a dalšími
substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo
fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí
účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a
v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.

V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé
dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR.
Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že
kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4.
Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně
monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin
Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace
fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti
užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost
zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová
Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší
vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje
farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální
tolerovaná dávka 3000 mg/m2 za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být
významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může
také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s
kyselinou listovou.

Antacida
Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na
farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací
kapecitabinu a jednoho metabolitu metabolity
Allopurinol
U 5-FU byly zaznamenány interakce s allopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU.
Současné užívání allopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa
Maximální tolerovaná dávka 2a
Radioterapie
Maximální tolerovaná dávka kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu
2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku
v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina
Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho
metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab
Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické
parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami
V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut
po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání
kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje
míru absorpce kapecitabinu
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby
kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno
potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být
používána účinná metoda antikoncepce.
Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním
věku během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by
v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích
reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto
nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován
v průběhu těhotenství.

Kojení
Není známo, zda je kapecitabin vylučován do do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné
studie k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském
mléce. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů.
Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během
léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži
byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných
antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím
ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může
vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů
léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického
karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů
tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních
výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže plantární erytrodysestéziepreexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související
s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v monoterapii a
v tabulce 6 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných
indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté
Monoterapie kapecitabinem:
Tabulka 5 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak pacientů zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 5 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné
uvedení
přípravku na
trhInfekce a
infestace
- Virové herpetické
infekce,
nasofaryngitida,
infekce dolních
dýchacích cest
Sepse,
infekce močového
traktu, celulitida,
tonzilitida,
faryngitida,
orální kandidóza,
chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, zubní
abscesy

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
- - Lipom
Poruchy krve a
lymfatického
systému
- Neutropenie,
anemie
Febrilní
neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie,
hemolytická
anemie, zvýšení
Mezinárodního
normalizovaného
poměru prodloužení
protrombinového
času

Poruchy
imunitního
systému
- - Hypersenzitivita Angioedém
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace,

pokles tělesné
hmotnosti
Diabetes,
hypokalemie,
poruchy chuti
k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemi
e,

Psychiatrické
poruchy
- Insomnie, deprese Stav zmatenosti,
panická ataka,
depresivní nálada,
pokles libida

Poruchy
nervového
systému
- Bolest hlavy,
letargie,
závratě,
parestézie,
dysgeuzie
Afázie, porucha
paměti, ataxie,
synkopa, porucha
rovnováhy, porucha
smyslového
vnímání,
periferní neuropatie
Toxická
leukoencefalopat
ie Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné
uvedení
přípravku na
trhPoruchy oka - Zvýšené slzení,
konjunktivitida,
podráždění očí
Snížená zraková
ostrost, diplopie
Stenóza
slzovodů
onemocnění
rohovky
keratitida
keratitis punctata
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest
ucha

Srdeční poruchy - - Nestabilní angina
pectoris,
angina pectoris,
ischemie/infarkt
myokardu,
atriální fibrilace,
arytmie,
tachykardie,
sinusová
tachykardie,
palpitace
Fibrilace komor
prodloužení QT
intervalu
de pointes
bradykardie
vazospasmus
Cévní poruchy - Tromboflebitida Trombóza
hlubokých žil,
hypertenze,
petechie,
hypotenze,
návaly, chlad
v periferních
částech těla

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
- Dyspnoe,
epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax,
hemoptýza, astma ,
námahová dušnost

Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení,
nausea,
stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestinální
krvácení, zácpa,
bolest horní
poloviny břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v ústech


Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida, dysfagie,
bolest dolní
poloviny břicha,
ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální
reflux, kolitida,
krev ve stolici

Poruchy jater a
žlučových cest
- Hyperbilirubinemi
e, abnormality
jaterních testů
Žloutenka Selhání jater
cholestatická
hepatitida
Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Méně časté
Závažné a/nebo
život ohrožující
považované za
medicínsky
relevantní
Vzácné/velmi
vzácné
uvedení
přípravku na
trhPoruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom palmo-
plantární
erytrodysestezie
**
Vyrážka, alopecie,
erytém, suchá
kůže,
pruritus,
hyperpigmentace
kůže,
makulární
exantém,
šupinkovatění
kůže,
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
poruchy nehtů
Puchýř, vřed na
kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní
reakce,
palmární erytém,
otok obličeje,
purpura, kožní
reakce na
aktinoterapii v
místě předešlého
ozáření
Kožní lupus
erythematosus
závažné kožní
reakce, jako jsou
Stevens-
Johnsonův
syndrom a
toxická
epidermální
nekrolýza vzácné4.4Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
- Bolest končetin,
bolest zad,
artralgie
Otok kloubu,
bolest kostí, bolest
v obličeji, svalová a
kosterní ztuhlost,
svalová slabost

Poruchy ledvin
a močových cest
- - Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie,
nykturie,
zvýšení kreatininu
v krvi

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
- - Vaginální krvácení
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Pyrexie,
periferní edém,
malátnost, bolest
na hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění
podobné chřipce,
třesavka,
zvýšení tělesné
teploty

** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo-
plantární erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů
Kapecitabin v kombinované léčbě:
Tabulka 6 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studiích a jsou pouze přiřazeny, pokud
se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se
vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími
účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii
u kombinovaných léčivých přípravků
Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabu
Tabulka 6 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených
kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům
zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií
kapecitabinem vyskytovaly častěji
Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhInfekce a
infestace
- Herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce
horních cest dýchacích,
rinitida, chřipka, +infekce,
opar

Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie,
+leukopenie, +anemie,
+neutropenická
horečka,
trombocytopenie
Útlum kostní dřeně,
+febrilní neutropenie

Poruchy
imunitního
systému
- Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k jídlu Hypokalemie,
hyponatremie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie,
hyperglykemie

Psychiatrické
poruchy
- Poruchy spánku, anxieta
Poruchy
nervového
systému
Parestezie,
dyzestezie, periferní
neuropatie, periferní
senzorická
neuropatie,
dysgeuzie, bolest
hlavy
Neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestézie
Toxická
leukoencefalopatie
Poruchy oka Zvýšené slzení Poruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy
vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
- Tinnitus, hypacuze
Srdeční poruchy - Fibrilace síní, srdeční
ischemie/infarkt

Cévní poruchy Otoky dolních
končetin, hypertenze,
+embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, zánět žil

Respirační,
hrudní a
mediastiální
poruchy
Bolest v krku,
poruchy citlivosti
faryngu
Škytavka,
faryngolaryngeální
bolesti, dysfónie

Gastrointestinální
poruchy
Zácpa, dyspepsie Krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed
v ústech, gastritida,

Tělesný systém

Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi vzácné
přípravku na trhabdominální distenze,
gastroezofageální refluxní
onemocnění, bolest úst,
dysfagie, rektální
hemoragie, bolest dolní
části břicha, ústní
dysestézie, ústní
parestézie, ústní
hypestézie, břišní
diskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
- Abnormální jaterní
funkce

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, poruchy
nehtů
Hyperhidróza,
erytematózní vyrážka,
urtikaria, noční pocení

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, artralgie,
bolest končetin
Bolest čelisti, svalové
křeče, trismus, svalová
slabost

Poruchy ledvin a
močových cest

Pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro
výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky
jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé
týdny kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsunoha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě
metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně
ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí
22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky
kapecitabinu dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku
Průjem Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu prodloužení trvání léčby proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení
kumulativní dávky kapecitabinu
Kardiotoxicita U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze klinických studií zahrnujících 949 pacientů metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsuúčinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:
kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy
z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena
také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podrážděný žaludek a zvracení.


Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých ≥60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii
a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují
zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených
závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími <60 let. Pacienti staří ≥60 let a více
léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům
v porovnání s pacienty mladšími <60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky
významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem
vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii karcinomnežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257 a 54 % se středně
závažným poškozením, n=59funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného
přerušení léčby poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukositidou, gastrointestinální
iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat
obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších
možných komplikací.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC
Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný
prekurzor cytotoxické látky 5-fluorouracilu enzymatických kroků fosforyláza nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin
v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin
fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou
nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují
a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stádia adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnůskupiny léčené 5-FU a leukovorinem s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po
dobu 24 týdnůdélku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu 0,80-1,065-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik
0,88 sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.
V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve
srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující
faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA,
vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve
srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci 0,02120,0203
Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem
tlustého střeva stádia III studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních
cyklech s oxaliplatinou 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby
přežití bez nemoci v celé populaci nemocných přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin.
Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik
0,78 léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o
účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití
bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v
kombinované terapii všech zařazených nemocných
Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
k léčbě kapecitabinem podáváno ve 3týdenních cyklechleukovorinem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dnírandomizované populaci MayoV současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při
kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části:
iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých
léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se
schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících
léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus
bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 7.


Tabulka7 Léčebné režimy ve studii NO16966 konečníku Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4
nebo
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé týdny
5-fluorouracil intravenózně
bolus/infúze, vždy v den 1 a 2,
každé 2 týdny
Leukovorin 200 mg/mintravenózně 2 hod.
Fluorouracil
400 mg/mintravenózně bolus,
následně 600 mg/
m2 intravenózně hod.
Placebo nebo
Bevacizumab
mg/kg
intravenózně 30-min.
Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina 130 mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát
denně po dobu 2 týdnů týden bez léčbyKapecitabin 1000 mg/mperorálně dvakrát
denně
Placebo nebo
Bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně 30-min.
Den 1, před XELOX, každé týdny
5-Fluorouracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní
analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve
srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese 1,01; 97,5% interval spolehlivosti 0,84 - 1,22zařazených nemocných data z analýzy po dalším roce sledování.
Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a
celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem
spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování
hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto
výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966
PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
N=1017FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
1017Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
259
1,05 1,04 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
0,97 0,96 DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
242
1,02 1,01 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
1,00 0,99 *EPP=nemocní splňující vstupní kritéria nemocní
V randomizované, kontrolované studii fáze III úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční sestávala z první linie léčby kapecitabinem léčby irinotekanem první linie léčby kapecitabinem irinotekanem denně po dobu 14 dnůintervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese
při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
XELIRI s 5-fluorouracil + irinotekan zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii otevřené léčbě FOLFIRI byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL XELIRI toxicita v porovnání s FOLFIRI
Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI PFS a doba celkového přežití s XELIRI režimy
Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění
Údaje z randomizované klinické studie bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab n=167kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS
celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha
než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek
a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s
irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdnystudie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

XELOX + bevacizumab

Modifikovaná léčba
XELIRI+
bevacizumab
Poměr rizik
95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
76 %
69 – 84 %
84 %
77 – 90 % -
Medián přežití bez progrese
ITT
95% interval
spolehlivosti
10,4 měsíce
9,0 – 12,12,1 měsíce
10,8 – 13,0,0,82 – 1,p=0,Medián celkového přežití
ITT
95% interval
spolehlivosti
24,4 měsíce
19,3 – 30,25,5 měsíce
21,0 – 31,0,0,68 – 1,p=0,

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého
střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem,
kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem,
randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a
FOLFOX-4 v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-při hodnocení doby přežití bez progrese celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 10 jsou uvedena
rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 10 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967
PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX
N=313FOLFOX-314Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 0,97 Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,07 1,03 DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,04 0,97 Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,05 1,02 *PPP=nemocní léčení dle protokolu
Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem cisplatinou randomizováno do skupiny léčené 5-FU týdnyZ hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita
léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou rizik 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04cisplatinapřežití95% CI 0,64 – 1,13
Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

- ECF: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnykontinuální infuze využívající centrální žilní přístup- ECX: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnydenně kontinuálně- EOF: epirubicin formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup- EOX: epirubicin denně kontinuálně
Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU 95% CI: 0,8 - 0,990,92; 95% CI: 0,80 - 1,1s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro
režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií M17032gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila
703 dní 683 dní celkové přežití měl hodnotu 0,94 režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
metastatického karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdnyvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem v celé randomizované populaci oproti 29,7 % s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem onemocnění byl 186 dní
Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii
k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem pacientů léčených kapecitabinem přestávkoua 25 % 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání
s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky se vzdala povinnosti předkládat výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabin ve všech podskupinách pediatrické populace u
adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, žaludečního adenokarcinomu a karcinomu prsu

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorocytidinu 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární
farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice
5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́- DFUR a 5 -FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům
s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci
5-FU v přilehlých tkáních 3,2 v plazmě byl 21,4 koncentraci v plazmě byl 8,9 zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části
lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou toxický dihydro-5-fluorouracil ß-alanin omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu
Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 a 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani
ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u
pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních
metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty
bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým
jaterním poškozením.

Pacienti s renálním poškozením: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným
až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní
látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́- DFUR zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %clearance kreatininu o 50 %
Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku včetně 234 farmakokinetiku 5 ́-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBALv důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce
825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je
neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům DFCR, 5 ́-DFUR a 5-FU

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu
cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém,
což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání
kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními
změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita prodloužení intervalu PR a QT
Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících
kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále
byly v průběhu 13 týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u
myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní
Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a
teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a
embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích buňkách podobně jako další nukleosidové analogy vitro

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Capecitabine Accord 150 mg a 500 mg potahované tablety

Jádro tablety:
laktóza,
mikrokrystalická celulóza,
sodná sůl kroskarmelózy,
hypromelóza magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza mastek,
oxid titaničitý červený oxid železitý žlutý oxid železitý
Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety

Jádro tablety:
bezvodá laktóza,
mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy,
hypromelóza magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza mastek,
oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

A/Al blistryTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PVdC/Al blistry
Neuchovávejte při teplotě nad 30 C. Uchovávejte v originálním balení, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Al/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr obsahující 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet. Každé balení
obsahuje 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet.
PVC/PVdC/Al perforované jednodávkové blistry obsahující 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet.
Každé balení obsahuje 30 x 1, 60 x 1 nebo 120 x 1 potahovanou tabletu.

Ne všechny velikosti balení musí být uvedeny na trh.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Mají být dodrženy postupy pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivy



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/762/001-EU/1/12/762/004-EU/1/12/762/019-EU/1/12/762/007-EU/1/12/762/010-EU/1/12/762/022-024
EU/1/12/762/013-EU/1/12/762/016-EU/1/12/762/025-


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. duben Datum nejnovějšího prodloužení registrace: 09. ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE


• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety.
Capecitabinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

|Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
60 potahovaných tablet.
120 potahovaných tablet.
30 x 1 potahovaných tablet.
60 x 1 potahovaných tablet.
120 x 1 potahovaných tablet.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

PVC/PVdC/Al blistry
Neuchovávejte při teplotě nad 30 C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Capecitabine Accord 150 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety
capecitabinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety.
Capecitabinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
60 potahovaných tablet.
120 potahovaných tablet.
30 x 1 potahovaných tablet.
60 x 1 potahovaných tablet.
120 x 1 potahovaných tablet.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

PVC/PVdC/Al blistry
Neuchovávejte při teplotě nad 30 C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Capecitabine Accord 300 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety
Capecitabinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety.
Capecitabinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
60 potahovaných tablet.
120 potahovaných tablet.
30 x 1 potahovaných tablet.
60 x 1 potahovaných tablet.
120 x 1 potahovaných tablet.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

PVC/PVdC/AL blistry
Neuchovávejte při teplotě nad 30 C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Capecitabine Accord 500 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety
Capecitabinum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace - informace pro uživatele

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety
Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety
Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety
capecitabinum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci
Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Capecitabine Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine Accord užívat
3. Jak se přípravek Capecitabine Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Capecitabine Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Capecitabine Accord a k čemu se používá


Přípravek Capecitabine Accord patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické léky“, které zabraňují
růstu nádorových buněk. Přípravek Capecitabine Accord obsahuje kapecitabin, který sám o sobě není
cytostatickým lékem. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní účinný protinádorový lék až po vstřebání v
těle
Přípravek Capecitabine Accord je se používá k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva,
konečníku, žaludku nebo prsu.
Dále se přípravek Capecitabine Accord používá k prevenci nového výskytu nádorového onemocnění
tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.

Přípravek Capecitabine Accord může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými
přípravky.

Capecitabine Accord obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku podstatě „bez sodíku“.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine Accord užívat

Neužívejte přípravek Capecitabine Accord:

• jestliže jste alergickýzvýšenou reakci na tento přípravek,
• jestliže jste v minulosti mělprotinádorových léků, jako je fluorouracil• jestliže jste těhotná nebo pokud kojíte,
• jestliže máte kriticky nízký počet bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi neutropenie nebo trombocytopenie• jestliže máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,
• jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy • jestliže jste nyní nebo jste bylpásového oparu
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Capecitabine Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže
• víte, že máte částečný deficit aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy • se u někoho z Vaší rodiny vyskytuje částečný nebo úplný deficit enzymu
dihydropyrimidindehydrogenázy • máte nebo jste v minulosti mělvystřelující z hrudníku k čelisti a zpět při fyzické námaze a při problému s krevním zásobením
srdce• máte mozkové onemocnění neuropatie• máte poruchu vápníkové rovnováhy • máte cukrovku
• nejste schopni udržet jídlo nebo vodu v těle z důvodu závažné nevolnosti a zvracení
• máte průjem
• jste dehydratován• máte nerovnováhu minerálů v krvi • jste měl• máte závažné kožní reakce

Deficit DPD
Deficit DPD je genetický stav, který obvykle není doprovázen zdravotními potížemi, pokud neužíváte
určité léky. Pokud máte deficit DPD a používáte přípravek Capecitabine Accord, jste vystavenzvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření na deficit DPD. Při nulové aktivitě enzymu
nesmíte přípravek Capecitabine Accord používat. Při snížené aktivitě enzymu lékař může předepsat nižší dávku. K výskytu závažných a život ohrožujících nežádoucích účinků ale
může dojít i při negativním výsledku vyšetření na deficit DPD.

Děti a dospívající
Přípravek Capecitabine Accord není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Capecitabine
Accord dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a Capecitabine Accord
Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalužívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku.

Nesmíte užívat brivudin ve stejnou dobu, kdy jste léčenkapecitabinuPokud jste užívalkapecitabinu vyčkat alespoň 4 týdny. Viz také bod „Neužívejte přípravek Capecitabine Accord“.

Zvýšené opatrnosti je třeba také zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků:
• léky k léčbě dny • léky snižující srážlivost krve • léky užívané k léčbě záchvatových onemocnění nebo třesu • léky k léčbě rakoviny • radioterapii a určité léky k léčbě nádoru cisplatinu, irinotekan• léky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové.

Přípravek Capecitabine Accord s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Capecitabine Accord nejpozději 30 minut po jídle.

Těhotenství, kojení a fertilita
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, nesmíte přípravek Capecitabine Accord
užívat. Během léčbypřípravkem Capecitabine Accord a po dobu 2 týdnů po poslední dávce, nesmíte
kojit.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Capecitabine Accord a po
dobu 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Pokud jste pacient mužského pohlaví a Vaše partnerka může otěhotnět, musíte během léčby
přípravkem Capecitabine Accord a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou
antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Capecitabine Accord může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek
Capecitabine Accord tedy může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat
stroje. Neřiďte motorová vozidla, pokud máte pocit závratě, nevolnosti nebo únavy po užití tohoto
léku.

Přípravek Capecitabine Accord obsahuje laktózu
Tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu. Pokud Vás lékař informoval, že trpíte
nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře předtím, než začnete tento přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Capecitabine Accord užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře
nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý
Přípravek Capecitabine Accord má předepisovat pouze lékař se zkušenostmi v používání
protinádorových léků.

Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Capecitabine Accord je
závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o
Vaší výšce a tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg/m2 tělesného povrchu, která se
užívá dvakrát denně 64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m2 a má dvakrát denně užívat 4 tablety o
síle 500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má
tělesný povrch o velikosti 2,0 m2, má dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.

Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou
dobu bude užívání trvat.

Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg.
• Užívejte tablety ráno a večer, jak Vám předepsal Váš lékař.
• Tablety se polykají celé a zapíjejí vodou do 30 minut po jídle nedrťte ani nekrájejte. Pokud nemůžete tablety přípravku Capecitabine Accord
spolknout celé, řekněte to zdravotnickému pracovníkovi.
• Je důležité, abyste užíval

Tablety přípravku Capecitabine Accord se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní
přestávkou
V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1250 mg/mtělesného povrchu a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech každodenně, bez přestávky v užívání

Jestliže jste užilJestliže jste užilnejdříve, než užijete další dávku.
Mohou se projevit následující nežádoucí účinky, jestliže jste užiljste mělnebo krvácení ze střeva nebo žaludku, snížení funkce kostní dřeně Pokud budete pozorovat jakýkoli z těchto příznaků, ihned informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomnělZapomenutou dávku již neužívejte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou dávku. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se
se svým lékařem.

Jestliže jste přestalUkončení léčby kapecitabinem nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová
antikoagulancia přerušení léčby kapecitabinem k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře
nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Capecitabine Accord a vyhledejte svého lékaře, pokud se u
Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků:
• Průjem: pokud máte o 4 nebo více průjmovitých stolic za den oproti Vašemu normálnímu
počtu nebo pokud máte průjem v noci.
• Zvracení: pokud zvracíte více než jednou za 24 hodin.
• Nevolnost: pokud ztrácíte chuť k jídlu a denně jíte mnohem méně než obvykle.
• Zánět ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá místa v ústech a/nebo hrdle.
• Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce
a/nebo chodidla.
• Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší.
• Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými
organismy.
• Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu fyzické námahy.
• Stevens-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou
kožní vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se
objevovat na sliznici infekce dýchacího systému • Angioedém: Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže zaznamenáte jakýkoli z těchto
příznaků nebo hrdla, který ztěžuje polykání nebo dýchání, svědění a vyrážka. Může se jednat o známku
angioedému.

Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po
ukončení léčby. Pokud však přesto tyto nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně svého
lékaře. Váš lékař možná pro další léčbu dávku přípravku Capecitabine Accord sníží.

Deficit DPD se může podílet na rozvoji těžké stomatitidy sliznic, průjmu, neutropenie cyklu Kromě výše uvedených, pokud je kapecitabin užíván samostatně, velmi častými nežádoucími účinky,
které mohou postihnout více než 1 osobu z 10, jsou:
• bolesti břicha
• vyrážka, suchost nebo svědění kůže
• únava
• ztráta chuti k jídlu
Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktovalsvého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo
léčbu přípravkem Capecitabine Accord dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou
nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.

Kožní reakce na rukou a nohou může vést ke ztrátě otisku prstu, což by mohlo mít dopad na Vaši
identifikaci pomocí otisku prstu.

Další nežádoucí účinky:
Časté nežádoucí účinky
• pokles počtu bílých nebo červených krvinek • dehydratace, pokles tělesné hmotnosti
• nespavost • bolest hlavy, ospalost, závratě, abnormální pocity na kůži pocity brnění• podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí oka • zánět žil • dušnost, krvácení z nosu, kašel, příznaky rýmy
• opar nebo jiná podobná infekce
• infekce plic nebo dýchacích cest • krvácení ze střeva, zácpa, bolest horní části břicha, zažívací obtíže, plynatost, sucho v ústech
• kožní vyrážka, ztráta vlasů barvy kůže, ztráta kůže, zánět kůže, změny nehtů
• bolesti kloubů, končetin, hrudníku nebo zad
• horečka, otoky končetin, celkově špatný pocit
• problémy s funkcí jater játry
Méně časté nežádoucí účinky • krevní infekce, infekce močových cest, infekce kůže, infekce nosu a hrdla, infekce způsobené
kvasinkami • bulky pod kůží • pokles počtu krevních buněk včetně krevních destiček, ředění krve • alergie
• cukrovka, snížení hladiny draslíku v krvi, podvýživa, vzestup hladiny triglyceridů v krvi
• stav zmatenosti, záchvaty paniky, depresivní nálada, pokles libida
• obtížné vyjadřování, zhoršená paměť, ztráta koordinace pohybů, poruchy rovnováhy, slabost,
poškození nervů • zamlžené nebo dvojité vidění
• závratě, bolest ucha
• nepravidelný tlukot srdce a palpitace • krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, chladné
končetiny, nachové skvrny na kůži
• krevní sraženiny v plicních cévách dušnost při námaze
• obstrukce střeva, žaludku nebo jícnu, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, pálení žáhy
• žloutenka • kožní vředy a puchýře, reakce kůže na sluneční záření, zarudnutí dlaní, otok nebo bolest
v obličeji
• otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, slabost nebo ztuhlost svalů
• hromadění tekutiny v ledvinách, častější močení v noci, neschopnost udržet moč krev v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi • neobvyklé krvácení z pochvy
• otoky Vzácné nežádoucí účinky • zúžení nebo uzavření slzných kanálků • selhání jater
• zánět vedoucí k poruchám vylučování žluči • specifické změny na elektrokardiogramu • určité typy arytmií • zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem
• zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému
• angioedém

Velmi vzácné nežádoucí účinky • závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které
mohouzahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukách, na nohou a v oblasti očí

Některé nežádoucí účinky jsou častější, pokud se při léčbě nádorů používá kapecitabin v kombinaci
s jinými léky. Další nežádoucí účinky při tomto způsobu podávání jsou následující:

Časté nežádoucí účinky • pokles hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, vzestup hladiny cukru v krvi
• bolest nervů
• zvonění nebo hučení v uších • zánět žil
• škytavka, změna hlasu
• bolest nebo změněné/abnormální pocity v ústech, bolest čelisti
• pocení, noční poty
• svalové křeče
• obtíže při močení, krev nebo bílkovina v moči
• podlitina nebo reakce v místě vpichu injekce


Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Capecitabine Accord uchovávat přípravku

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za zkratkou
EXP.

Pro Al/Al blistry
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pro PVC/PVdC-Al blistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Capecitabine Accord obsahuje

- Léčivou látkou je capecitabinum.
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum150 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

- Dalšími složkami jsou:
- Jádro tablety: laktóza, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokrystalická celulóza,
magnesium-stearát.
- Potahová vrstva tablety železitý, červený oxid železitý - Potahová vrstva - Potahová vrstva červený oxid železitý
Jak přípravek Capecitabine Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Capecitabine Accord 150 mg jsou bikonvexní potahované tablety světle broskvové barvy,
oválného tvaru, dlouhé 11,4 mm a široké 5,3 mm, s vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na
druhé straně.

Přípravek Capecitabine Accord 300 mg jsou bikonvexní potahované tablety bílé nebo bělavé barvy,
oválného tvaru, dlouhé 14,6 mm a široké 6,7 mm, s vyraženým ‘300’ na jedné straně a hladké na
druhé straně.

Přípravek Capecitabine Accord 500 mg jsou bikonvexní potahované tablety broskvové barvy,
oválného tvaru, dlouhé 15,9 mm a široké 8,4 mm, s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na
druhé straně.

Přípravek Capecitabine Accord je k dispozici v blistrech obsahujících 30, 60 nebo 120 potahovaných
tablet nebo v perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 30 x 1, 60 x 1 nebo 120 x potahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.