Bylvay

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii
onemocnění žlučových cest
ATC kód: A05AX
Mechanismus účinku

Odevixibat je silný reverzibilní selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin
Farmakodynamické účinky

Odevixibat působí lokálně v distálním ileu, kde snižuje zpětné vychytávání žlučových kyselin
a zvyšuje clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, což vede ke snížení koncentrace žlučových
kyselin v séru. Rozsah redukce žlučových kyselin v séru nekoreluje se systémovou farmakokinetikou.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku Bylvay u pacientů s PFIC byla hodnocena ve dvou klinických hodnoceních fáze 3.
Hodnocení 1 bylo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované hodnocení
provedené u 62 pacientů s potvrzenou diagnózou PFIC typu 1 nebo 2. Pacienti byli randomizováni
v poměru 1:1:1 pro placebo nebo 40 nebo 120 μg odevixibatu/kg/den a stratifikováni podle typu PFIC
genu ABSB11, u kterých je predikována kompletní absence proteinu BSEP, a pacienti s hodnotami
ALT > 10 × ULN nebo bilirubinu > 10 × ULN byli vyloučeni. U 13 % pacientů byl proveden
předchozí chirurgický výkon na žlučových cestách. Pacienti, kteří dokončili hodnocení 1, mohli být
zařazeni do hodnocení 2, otevřeného 72týdenního navazujícího hodnocení. Primárním cílovým
ukazatelem hodnocení 1 byl podíl pacientů s minimálně 70% snížením hladin žlučových kyselin v séru
nalačno nebo podíl pacientů, kteří dosáhli v týdnu 24 hodnoty ≤ 70 μmol/l.

Sekundárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s pozitivním hodnocením pruritu během
24týdenního léčebného období. Hodnocení bylo založeno na výsledku hlášeném pozorovatelem
výchozí hodnotě. Hodnocení pruritu bylo prováděno ráno a večer s použitím pětibodové škály Další sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změny mezi výchozí hodnotou a koncem léčby v oblasti
růstu, spánkových parametrů
Medián pohlaví a 84 % bělochů. Z pacientů jich 27 % mělo PFIC typu 1 a 73 % PFIC typu 2. Ve výchozím
bodě bylo 81 % pacientů léčeno UDCA, 66 % rifampicinem a 89 % UDCA a/nebo rifampicinem.
Jaterní poškození ve výchozím bodě bylo dle klasifikace Child-Pugh mírné u 66 % a středně závažné
u 34 % pacientů. Výchozí průměrná hodnota průměrné hodnoty v séru byly u pacientů léčených odevixibatem jako u pacientů léčených placebem
Tabulka 4 ukazuje výsledné porovnání odevixibatu a placeba, pokud jde o klíčové výsledky účinnosti.
Tyto údaje jsou za 24týdenní období léčby zobrazeny graficky na obrázku 1 a na obrázku 2
Tabulka 4: Porovnání klíčových výsledků z hlediska účinnosti u odevixibatu oproti placebu
za 24týdenní období léčby u pacientů s PFIC v hodnocení Cílový ukazatel
účinnosti 
偬⠀佤㐰⠀ᄁ　⠀䌀⠀n 10 14 Rozdíl v podílu oproti
placebu
0,44 Jednostranná p-
hodnotaa
0,0015 0,0174 0,Podíl pozitivních posouzení pruritu po dobu léčby
Podíl 28,74 58,31 47,69 53,Rozdíl v podílu oproti placebu CI 28,2321,7124,97aNa základě Cochran-Mantel-Haenszelova testu stratifikovaného podle typu PFIC. P-hodnoty pro
dávkové skupiny jsou upraveny na multiplicitu.
bNa základě metody nejmenších čtverců z analýzy modelu kovariance s výchozím skóre pruritu
v denních a nočních hodinách jako kovariátami a léčebnou skupinou a stratifikačními faktory PFIC a věkovou kategorií

Obrázek 1: Průměrná výchozí hodnotě v čase



-----Mean from Baseline
Weeks
PlaceboN = 20Odevixibat 40μg/kg/denN = 23Odevixibat 120μg/kg/denN = 19Odevixibat všechny dávkyN = Počet pacientůPlacebo 20 20 18 17 16 12 40 μg/kg/den 23 21 21 20 15 14 120 μg/kg/den 19 19 16 16 11 11 Všechny
dávky 42 40 37 36 26 25 18 22 Průměr výchozí hodnotě

Týdny
Obrázek 2: Průměrná hodnotě v čase


Počet pacientů

Placebo


























40 μg/kg/den


























120 μg/kg/den


























Všechny
dávky
42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31



V souladu s výsledky u snížení pruritu úlevu od svědění, a pacienti méně často vyžadovali pomoc při usínání a po méně dní potřebovali spát
v blízkosti pečující osoby. Léčba odevixibatem také vedla ke zlepšení výsledků jaterních funkčních
testů oproti výchozí hodnotě po dobu 24 týdnů.

-2,-1,-1,-0,0,0,012345678910111213141516171819202122232425Mean from Baseline
Weeks
PlaceboN = 20Odevixibat 40μg/kg/denN = 23Odevixibat 120μg/kg/denN = 19Odevixibat všechny dávkyN = Průměr výchozí hodnotě

Týdny
Tabulka 5: Porovnání výsledné účinnosti z hlediska růstu a jaterních biochemických parametrů
u odevixibatu oproti placebu po dobu 24 týdnů léčby u pacientů s PFIC v hodnocení Cílový ukazatel
účinnosti
Placebo
Odevixibat
40 μg/kg/day
120 μg/kg/day
Celkem
Alaninaminotransferáza Změna do týdnePrůměrný rozdíl oproti
灬⠀⠀⠀Aspartátaminotransferáza Změna do týdneCelkový bilirubin Změna do týdneZ-skóre pro výšku Změna do týdnePrůměrný rozdíl oproti
灬⠀〬〰㬀〬⠀〬⠀Z-skóre pro hmotnost Změna do týdnePrůměrný rozdíl oproti
灬⠀〬十
〬⠀〬⠀s výchozí hodnotou jako kovariátou a léčebnou skupinou, návštěvou, interakcí léčba-návštěva,
interakcí léčba-výchozí hodnota a stratifikačními faktory fixními efekty.

Hodnocení 2 je dočasným průřezem údajů z probíhajícího 72týdenního otevřeného navazujícího
hodnocení u pacientů s PFIC léčených přípravkem Bylvay 120 μg/kg/den. U 79 pacientů 48 týdnů došlo k přetrvávajícímu účinku ve smyslu snížení hladin žlučových kyselin v séru, zlepšení
skóre pruritu, ALT, AST a celkového bilirubinu. Ze 79 pacientů jich bylo během 48 týdnů léčby
odevixibatem či po ní posuzováno 45, z toho 13 pacientů s PFIC1, 30 pacientů s PFIC2, 1 pacient
s PFIC3 a 1 pacient s PFIC6, přičemž 9, 21, 4, respektive 0 pacientů nedosáhlo 48 týdnů léčby
a v okamžiku hraničního termínu pro data již ve studii nepokračovalo. Celkově byla léčba
odevixibatem před uplynutím 48 týdnů ukončena u 7 pacientů s PFIC2. Zlepšení z-skóre pro výšku
a hmotnost naznačuje zvýšenou rychlost růstu a potenciál pro „catch-up“ růst u aktivně rostoucích
dětí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Bylvay u pediatrické populace mladší 6 měsíců; informace o použití u pediatrické
populace viz bod 4.2
Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace
a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.