Balfumon

Dávkování u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 13 let je stejné.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
U dětí ve věku od 10 let do 12 let jsou k dispozici omezené údaje.
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Přípravek Balfumon je určen k perorálnímu podání.

Tobolka se musí spolknout vcelku. Tobolka ani její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani žvýkat,
protože enterosolventní obal minitablet (přítomných uvnitř tobolky) brání dráždivým účinkům na střevní
stěnu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krevní/laboratorní testy
V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot
laboratorních vyšetření ledvin (viz bod 4.8). Klinický význam těchto změn není znám. Doporučuje se
provést kontrolu funkce ledvin (např. kreatinin, močovinový dusík v krvi a urinalýza) před zahájením
léčby, po třech a šesti měsících léčby, poté každých 6 až 12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující
zvýšení hladin jaterních enzymů (≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (Upper Limit of Normal,
ULN)) a zvýšení hladin celkového bilirubinu (≥ 2násobek ULN). K nástupu může dojít okamžitě, za
několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před
zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny
aminotransferáz (např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového
bilirubinu.

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby dimethyl-fumarátem se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů.


Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby tímto
přípravkem třeba důkladně zvážit možné příčiny. Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů, kteří již
před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat s opatrností.
Léčba dimethyl-fumarátem se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií (počet lymfocytů <0,5 ×
109/l).

Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML):
• U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií (počet lymfocytů <0,5 × 109/l), jež přetrvává
více než šest měsíců, je třeba léčbu dimethyl-fumarátem ukončit.
• U pacientů se setrvalým středně těžkým poklesem absolutního počtu lymfocytů ≥0,5 × 109/l a
<0,8 × 109/l trvajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a rizik léčby
dimethyl-fumarátem.
• U pacientů, u nichž je počet lymfocytů nižší než dolní hranice normálních hodnot (LLN),
definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně
kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě
zvyšovat individuální riziko PML (viz podbod o PML níže).

Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty (viz bod
5.1). Po návratu lymfocytů na normální hladiny je v případě, že nejsou k dispozici alternativní
terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu
dimethyl-fumarátem či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance (MRI)
Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MRI (obvykle ne
starší než 3 měsíce). V souladu s národními a místními doporučeními je třeba zvážit, zda by nebylo
vhodné zařadit další MRI vyšetření. U pacientů s vyšším rizikem PML lze zařazení MRI vyšetření
zvážit jako součást vigilančního programu. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické
potřeby třeba okamžitě provést MRI.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML (viz bod 4.8). PML je oportunní
infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo může vést k vážnému
zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií (počet lymfocytů nižší než LLN), kteří byli léčeni
dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až
těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko
nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:
• trvání léčby dimethyl-fumarátem. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby,
ačkoli přesný vztah s trváním léčby není znám;
• výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro
obranyschopnost (viz bod 4.8); a
• předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba (viz níže).

Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci,
a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.
Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání dimethyl-fumarátu
a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku
(cerebrospinal fluid, CSF) metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR). Příznaky
PML mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou
různorodé, rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla,
nemotornost končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a
změnám osobnosti. Zvláštní pozornost má přitom lékař věnovat těm příznakům naznačujícím
přítomnost PML, kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své
léčbě informovali svého partnera/partnerku či pečovatele, neboť ti si mohou všimnout příznaků,
jichž si pacient nebude vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na
přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl zkoumán u pacientů léčených dimethyl-fumarátem.
Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV (při normálním počtu
lymfocytů) možnost následné infekce JCV nevylučuje.

Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání dimethyl-fumarátu trvale ukončeno.
Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů
přecházejících z jiných nemoc modifikujících terapií na dimethyl-fumarát. Je možné, že k rozvoji PML
u pacientů léčených dimethyl-fumarátem přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u nějž PML představuje jedno ze
stanovených rizik. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném
vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů
dříve léčených imunomodulátory.

Při přechodu pacientů z jiné nemoc modifikující terapie na dimethyl-fumarát musí být brán v potaz
poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém
a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby dimethyl-fumarátem a pravidelně
během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz (viz Krevní/laboratorní testy výše).

Těžká porucha funkce ledvin a jater
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a jater, a proto je při
léčbě těchto pacientů nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění
Dimethyl-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním onemocněním, a
proto je při léčbě těchto pacientů nutno postupovat obezřetně.

Zrudnutí (návaly horka)
V klinických studiích uvádělo 34 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem, že pociťují návaly horka
(zrudnutí). Většina pacientů, kteří zrudnutí (návaly horka) pociťovali, uváděla, že návaly jsou mírného
nebo středně závažného charakteru. Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí
(návaly horka) v souvislosti s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná
prostaglandinem. U pacientů s neúnosnými návaly zrudnutí může být prospěšná krátkodobá léčba 75 mg
kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu (viz bod 4.5). Ve dvou studiích se zdravými
dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí (návalů horka) v průběhu léčebného období snížily.

V klinických studiích uváděli 3 pacienti z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-fumarátem,
že pociťují závažné návaly horka, které pravděpodobně představují hypersenzitivní či anafylaktoidní
reakci. Tyto příhody nebyly život ohrožující, ale měly za následek hospitalizaci. Lékaři i pacienti si mají
být v případně závažných návalů horka této možnosti vědomi (viz body 4.2,