Atazanavir krka

Je-li Atazanavir Krka podáván souběžně s ritonavirem, je profil ritonaviru určující pro metabolické
lékové interakce, protože ritonavir je silnější inhibitor CYP3A4 než atazanavir. Před začátkem léčby
přípravkem Atazanavir Krka s ritonavirem je nutné prostudovat souhrn údajů o přípravku pro
ritonavir.
Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Tím CYP3A4 inhibuje. Proto je
podávání přípravku Atazanavir Krka kontraindikováno v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou
substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index: kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol,
terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, perorálně podávaný midazolam, lomitapid
a námelové alkaloidy, hlavně ergotamin a dihydroergotamin Souběžné podávání atazanaviru s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek
elbasviru/grazopreviru je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru
a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojenýchse zvýšenými koncentracemi
grazopreviru glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT v
důsledku významného zvýšení plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru Jiné interakce
V následující tabulce jsou uvedeny interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky označeno jako “↑”, snížení jako “↓”, žádná změna jako “↔”spolehlivosti prováděny na zdravých subjektech. Je důležité zmínit, že mnoho studií bylo provedeno s
nepotencovaným atazanavirem, který není doporučeným režimem pro atazanavir Je-li vysazení ritonaviru lékařsky odůvodněné striktně danými podmínkami pozornost se má věnovat interakcím atazanaviru, které se mohou lišit vzhledem k nepřítomnosti
ritonaviru Tabulka 2: Interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
InterakceDoporučení při souběžném
podávání
ANTIVIROTIKA PROTIHCV
Grazoprevir 200 mg 1x denně
100mg 1x denně)
Atazanavir AUC ↑ 43% Atazanavir Cmax↑ 12% Atazanavir Cmin↑ 23% Grazoprevir AUC: ↑958% ↑1339%)
Grazoprevir Cmax: ↑524% ↑781%)
Grazoprevir Cmin: ↑1064% ↑1602%)
Koncentrace grazopreviru byly při
souběžném podávání s
atazanavirem/ritonavirem značně zvýšeny.
Souběžné podávání atazanaviru s
elbasvirem/grazoprevirem je
kontraindikováno kvůli
signifikantnímu zvýšení
plazmatických koncentrací
grazopreviru a souvisejícímu
potenciálnímu zvýšenému riziku
zvýšení hladin ALT Elbasvir 50 mg 1x denně
100mg 1x denně)
Atazanavir AUC ↑7% Atazanavir Cmax↑2% Atazanavir Cmin↑15% Elbasvir AUC: ↑376% Elbasvir Cmax: ↑315% Elbasvir Cmin: ↑545% Koncentrace elbasviru byly při souběžném
podávání s atazanavirem/ritonavirem
zvýšeny.
Sofosbuvir 400 mg/
velpatasvir 100 mg/voxilaprevir
100 mg
jednorázová dávka*
100 mg 1x denně)
Sofosbuvir AUC: ↑ 40% Sofosbuvir Cmax :↑ 29% Velpatasvir AUC: ↑93% Velpatasvir Cmax : ↑29% Voxilaprevir AUC: ↑331% ↑ 393%Voxilaprevir Cmax: ↑342% ↑ 435%*Nedostatek farmakokinetických
interakcí v rozmezí 70-143% .
Účinek na expozici atazanaviru a
ritonaviru nebyl studován.
Předpokládá se:
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir
Mechanizmus interakce mezi
kombinacemi atazanavir/ritonavir a
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
spočívá v inhibici OATP1B, Pgp a
CYP3A.
U souběžného podávání
atazanavirus přípravky
obsahujícími voxilaprevir lze
očekávat zvýšené koncentrace
voxilapreviru. Souběžné
podávání atazanaviru s režimy
obsahujícími voxilaprevir se
nedoporučuje.
Glekaprevir 300 mg/
pibrentasvir 120 mg jednou
denně
100 mg jednou denně*)
Glekaprevir AUC: ↑553% ↑ 714%Glekaprevir Cmax:↑306% ↑ 423%Glekaprevir Cmin :↑1330% ↑ 1970%Pibrentasvir AUC: ↑ 64% Pibrentasvir Cmax: ↑ 29% Pibrentasvir Cmin: ↑ 129% * Je popsán účinek atazanaviru a
ritonaviru na první dávku glekapreviru
a pibrentasviru.
Souběžné podávání atazanavirus
glekaprevirem/pibrentasvirem je
kontraindikováno z důvodu
možného rizika zvýšení hladin
ALT spojených s významným
zvýšením plazmatických
koncentrací glekapreviru a
pibrentasviru ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy:Souběžné podávání atazanaviru s ritonavirem a jinými inhibitory proteázy nebylo studováno, ale dá
se očekávat, že zvyšuje expozici vůči jiným inhibitorům proteáz. Tudíž se takové souběžné podávání nedoporučuje.
Ritonavir 100mg 1x denně
Studie provedeny u HIV-
infikovaných pacientů.
Atazanavir AUC: ↑250% ↑403%Atazanavir Cmax: ↑120% ↑211%Atazanavir Cmin: ↑713% ↑1339%* V kombinované analýze, atazanavir mg a ritonavir 100 mg srovnáván s atazanavirem 400 mg bez
ritonaviru Mechanizmus interakce mezi atazanavirem
a ritonavirem je inhibice CYP3ARitonavir 100mg 1x denně se
používá k potencování "booster"atazanaviru.
IndinavirÚčinek indinaviru je spojený s nepřímou
důsledku inhibice UGT.
Souběžné podávání atazanaviru a
indinaviru se nedoporučuje 4.4Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy Lamivudin 150mg 2x denně +
zidovudin 300mg 2x denně
Nebyl pozorován žádný významný vliv na
koncentrace lamivudinu a zidovudinu.
Na základě těchto údajů a také
proto, že u ritonaviru se
nepředpokládá signifikantní vliv na
farmakokinetiku NRTIs, by
souběžné podávání atazanaviru s
těmito přípravky nemělo významně
změnit expozici souběžně
podávaných léčivých přípravků.
AbakavirNepředpokládá se, že by souběžné
podávání abakaviru a atazanaviru
signifikantně měnilo expozici abakaviru.
Didanosin 200mg/stavudin 40mg, oba v
jednorázové dávce
dávka)
Atazanavir, současné podání s ddI+d4T
Atazanavir AUC ↓87% Atazanavir Cmax↓89% Atazanavir Cmin↓84% atazanavir, podaný 1hod. po ddI+d4T
Atazanavir AUC ↔3% Atazanavir Cmax↑12% Atazanavir Cmin↔3% Koncentrace atazanaviru byly velmi
sníženy, když byl podáván souběžně s
didanosinem stavudinem. Mechanizmem interakce je
snížená rozpustnost atazanaviru při
zvýšeném pH vzhledem k přítomnosti
antacid v pufrovaných tabletách
didanosinu.
Nebyl pozorován žádný významný vliv na
koncentrace didanosinu a stavudinu.
Didanosin má být podán nalačno hodiny po podání atazanaviru, který
se podává s jídlem. Neočekává se,
že by souběžné podávánístavudinu
satazanavirem signifikantně měnilo
expozici stavudinu.
Didanosin potahované tabletyjednorázová dávka
ritonavirem 100mg 1x denně)
Didanosin Didanosin AUC ↓34% Didanosin Cmax↓38% Didanosin Cmin↑25% Nebyl pozorován žádný významný vliv na
koncentrace atazanaviru, když byl podáván
s gastrorezistentním didanosinem, ale
podání s jídlem snížilo koncentrace
didanosinu.
Tenofovir-disoproxil-fumarát
300mg 1x denně
ritonavirem 100mg 1x denně300 mg tenofovir-disoproxil-
fumarátu odpovídá
245 mg tenofovir-disoproxilu.
Studie prováděná u pacientů
infikovaných HIV
Atazanavir AUC ↓22% Atazanavir Cmax↓16% Atazanavir Cmin↓23% *V kombinované analýze z několika
klinických studií, atazanavir/ritonavir
300/100mg podávaný souběžně s
tenofovir-disoproxil-fumarátem 300mg
atazanavirem/ritonavirem 300/100 mg
Účinnost atazanavir/ritonavir v kombinaci
s tenofovir-disoproxil-fumarátem u již
dříve léčených pacientů byla
demonstrována v klinické studii 045 a u
dosud neléčených pacientů v klinické
studii 138 Mechanizmus interakce mezi atazanavirem
a tenofovir-disoproxil-fumarátem není
známý.
Při souběžném podávání s
tenofovir-disoproxil-fumarátem, se
doporučuje podávat atazanavir v
dávce 300 mg společně s
ritonavirem v dávce 100 mg a
tenofovir-disoproxil-fumarátem v
dávce 300 mg jídlemTenofovir-disoproxil-fumarát
300mg 1x denně
ritonavirem 100mg 1x denně300 mg tenofovir-disoproxil-
fumarátu odpovídá
245 mg tenofovir-disoproxilu.
Tenofovir-disoproxil-fumarát AUC ↑37%
Tenofovir-disoproxil-fumarát Cmax↑34%
Tenofovir-disoproxil-fumarát Cmin↑29%
Pacienti mají býtpečlivě
monitorováni pro nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-disoproxil-
fumarátem, včetně renálních
poruch.
Nenukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy Efavirenz 600mg 1x denně
ritonavirem 100mg1x denně)
Atazanavir Atazanavir AUC ↔0%Atazanavir Cmax↑17%Atazanavir Cmin↓42%Souběžné podávání efavirenzu a
atazanaviru se nedoporučuje bod 4.4Efavirenz 600mg 1x denně
ritonavirem 200mg 1x denně)
Atazanavir Atazanavir AUC ↔6% ↑26%Atazanavir Cmax↔9% Atazanavir Cmin↔12% ↑49%* v porovnání s kombinací atazanavir
300mg/ritonavir 100mg 1x denně večer
bez efavirenzu. Tento pokles v Cmin
atazanaviru by mohl negativně ovlivnit
účinnost atazanaviru. Mechanizmus
interakce efavirenz/atazanavir spočívá v
indukci CYP3A** na základě historického porovnáni
Nevirapin 200mg 2x denně
ritonavirem 100mg 1x denně)
Studie provedená u pacientů
infikovaných HIV
Nevirapin AUC ↑26% Nevirapin Cmax↑21% Nevirapin Cmin↑35% Atazanavir AUC ↓19% Atazanavir Cmax↔2% Atazanavir Cmin↓59% * v porovnání s kombinací atazanavir
300mg s ritonavirem 100mg bez
nevirapinu. Tento pokles v Cmin
atazanaviru by mohl negativně ovlivnit
účinnost atazanaviru. Mechanizmus
interakce nevirapin/atazanavir spočívá v
indukci CYP3ASouběžné podávání nevirapinu a
atazanaviru se nedoporučuje bod 4.4Inhibitory integrázy
Raltegravir 400 mg 2x denně
Raltegravir AUC ↑Raltegravir Cmax↑Raltegravir C12hr↑Mechanizmus spočívá v inhibici UGT1AÚprava dávky raltegraviru není
potřebná.
ANTIBIOTIKA
Klarithromycin 500mg 2x denně
Klarithromycin AUC ↑94% ↑116%)
Klarithromycin Cmax↑50% ↑71%)
Klarithromycin Cmin↑160% ↑188%)
14-OH klarithromycin
14-OH klarithromycin AUC ↓70%
14-OH klarithromycin Cmax↓72% ↓67%)
14-OH klarithromycin Cmin↓62% ↓58%)
Atazanavir AUC ↑28% Atazanavir Cmax↔6% Atazanavir Cmin↑91% Snížení dávky klarithromycinu může vést
k subterapeutickým koncentracím 14-OH
klarithromycinu. Mechanizmus interakce
klarithromycin/atazanavir spočívá v
inhibici CYP3ANelze dát žádná doporučení týkající
se redukce dávky; je proto třeba
opatrnosti při souběžném podávání
přípravku atazanaviru a
klarithromycinu.
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol 200mg 1x denně
Nebyl pozorován žádný významný vliv na
koncentrace atazanaviru.
Ketokonazol a itrakonazol mají být
použity s opatrností s atazanavirem
a ritonavirem, vysoké dávky
ketokonazolu a itrakonazolu
ItrakonazolItrakonazol, stejně jako ketokonazol, je
silným inhibitorem stejně jako substrátem
CYP3ANa základě dat získaných s jinými
potencovanýmiPI a ketokonazolem, kdy
hodnota AUC ketokonazolu vykázala
3násobné zvýšení, se předpokládá, že
atazanavir/ritonavir bude zvyšovat
koncentrace ketokonazolu nebo
itrakonazolu.
Vorikonazol 200mg 2x denně
100mg 1x denně)
Pacienti s alespoň jednou funkční
alelou CYP2CVorikonazol AUC ↓33% Vorikonazol Cmax↓10% Vorikonazol Cmin↓39% Atazanavir AUC ↓12% Atazanavir Cmax↓13% Atazanavir Cmin↓20 % Ritonavir AUC ↓12% Ritonavir Cmax↓9% Ritonavir Cmin↓25% U většiny pacientů s alespoň jednou
funkční alelou CYP2C19 lze očekávat
snížení expozice jak vorikonazolu, tak
atazanaviru.
Souběžné podávání vorikonazolu a
atazanaviru sritonavirem se
nedoporučuje, ledaže by u pacienta
zhodnocení poměru benefit/riziko
odůvodnilo použití vorikonazolu
Pokud je vyžadována léčba
vorikonazolem, má být pokud
možno provedeno vyšetření
CYP2C19 genotypu pacienta.
Pokud se nelze kombinaci vyhnout,
doporučují se tedy podle CYP2Cgenotypu následující postupy:
-u pacientů s alespoň jednou
funkční alelou CYP2C19 se
doporučuje pečlivé sledování s
Vorikonazol 50mg 2x denně
100mg 1x denně)
Pacienti bez funkční alely
CYP2CVorikonazol AUC ↑561% ↑699%)
Vorikonazol Cmax↑438% ↑539%)
Vorikonazol Cmin↑765% ↑1,020%)
Atazanavir AUC ↓20% Atazanavir Cmax↓19% Atazanavir Cmin↓31 % Ritonavir AUC ↓11% Ritonavir Cmax↓11% Ritonavir Cmin↓19% U malého počtu pacientů bez funkční alely
CYP2C19 lze očekávat významně
zvýšenou expozici vorikonazolu.
ohledem na možnou sníženou
účinnost jak vorikonazolu příznaky-u pacientů bez funkční alely
CYP2C19 se doporučuje pečlivé
klinické i laboratorní sledování
možných nežádoucích účinků
souvisejících s vorikonazolem.
Pokud není vyšetření genotypu
možné, je třeba provádět kompletní
sledování bezpečnosti a účinnosti.
Flukonazol 200mg 1x denně
4ÍŘÍLÍOÍHAI EÚÚ DJ Í IAŘKOÍHAI RÚÚ
DJ Rř ŮTOOůe
SKOpTOŘIÍpT ÍŘÍLÍOÍHAIF Í C.FUKOÍLK.F
OT1Á.Á HuLOÍDOů DKŮACAUKHŽOÁé UŮÁz 1Á.
ÍŘÍLÍOÍHAIxIAŘKOÍHAI oKŮŽHŽO 3KF1ůzOů C.FUKOÍLK.TDr
mTOs oKŘbT1OŽ zŽŮOŽ toIÍHÍ ŮŽHUÁ
obA oKŮŽOs C.FUKOÍLK.F Í
ÍŘÍLÍOÍHAIFr
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY
Rifabutin 150mg dvakrát týdně
100mg jednou denně)
Rifabutin AUC ↑48%Rifabutin Cmax↑149% ↑206%Rifabutin Cmin↑40% 25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↑990%
25-O-desacetyl-rifabutin Cmax↑677%
25-O-desacetyl-rifabutin Cmin↑1045%
** v porovnání se samotným rifabutinem v
dávce 150 mg jednou denně. Hodnota
AUC celkového rifabutinu a 25-O-
desacetyl-rifabutinu ↑119% ↑169%V předchozích studiích nebyla
farmakokinetika atazanaviru rifabutinem
pozměněna.
Když je rifabutin podáván s
atazanavirem, doporučená dávka
rifabutinu je 150mg 3krát týdně v
určené dny středa-pátekzvýšení expozice rifabutinu je
potřebné zvýšené monitorování
nežádoucích účinků spojených s
rifabutinem včetně neutropenie a
uveitidy. Další snížení dávky
rifabutinu na 150mg dvakrát týdně
ve stanovené dny se doporučuje u
pacientů, kteří netolerují dávku
150mg 3x týdně. Musí se
pamatovat na to, že dávka 150mg
dvakrát týdně nemusí zabezpečit
optimální expozici rifabutinu, a
může tak vést k riziku rezistence na
rifamycin a k selhání léčby. Dávku
atazanaviru není třeba upravovat.
RifampicinRifampicin je silný induktor CYP3A4,
který způsobuje 72% snížení hodnoty
AUC atazanaviru, což může vést k
virologickému selhání a vzniku rezistence.
Během pokusů překonat sníženou expozici
zvýšením dávky atazanaviru nebo jiných
inhibitorů proteázy s ritonavirem se zjistila
vysoká četnost jaterních nežádoucích
účinků.
Kombinace rifampicinu a
atazanaviru je kontraindikována
ANTIPSYCHOTIKA
KvetiapinVzhledem k inhibici CYP3Aatazanavirem lze očekávat zvýšené
koncentrace kvetiapinu.
Souběžné podávání kvetiapinu s
atazanavirem je kontraindikováno,
protože může dojít ke zvýšení
toxicity v souvislostis kvetiapinem.
Zvýšené plazmatické koncentrace
kvetiapinu mohou vést ke kómatu
LurasidonPředpokládá se, že atazanavir zvýší
plazmatické hladiny lurasidonu v důsledku
inhibice CYP3ASouběžné podávání lurasidonu s
atazanavirem je kontraindikováno,
protože může dojít ke zvýšení
toxicity v souvislosti s lurasidonem
ANTACIDA
Antagonisté H2-receptorů
Bez tenofovir-disoproxilu
Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 300/100mg jednou denně u pacientů
infikovaných HIV
U pacientů, kteří neužívají
tenofovir-disoproxil,se má
atazanavir 300mg a ritonavir
100mg podávat s antagonisty Hreceptorů, nepřevyšujícími dávku
odpovídající 20mg famotidinu 2x
denně. Jestliže je zapotřebí vyšší
dávky antagonistů H2-receptorů
nebo ekvivalentdávky atazanaviru/ritonaviru ze
300/100mg na 400/100mg.
Famotidin 20mg 2x denněPŘÍLÍOÍHAI PšG ČRd9 4ČZN9 7R9e
PŘÍLÍOÍHAI Gmax↓20% Atazanavir Cmin↔1% Famotidin 40mg 2x denněAtazanavir AUC ↓23% Atazanavir Cmax↓23% Atazanavir Cmin↓20% Atazanavir/ritonavir ve zvýšené dávce 400/100 mg 1x denně u zdravých
dobrovolníků.Famotidin 40mg 2x denněAtazanavir AUC ↔3% Atazanavir Cmax↔2% Atazanavir Cmin↓14% S tenofovir-disoproxil-fumarátem 300mg 1x denně Atazanavir/ritonavir v doporučené dávce 300/100 mg jednou denně u pacientů
infikovaných HIV
U pacientů, kteří užívají
tenofovir-disoproxil,pokud se
podává souběžně atazanavir a
ritonavir s tenofovir-disoproxilem a
antagonisty H2-receptorů , se
doporučuje zvýšení dávky
atazanaviru na 400 mg spolu se mg ritonaviru. Ekvivalent dávky mg famotidinu dvakrát denně nemá
být překročen.
Famotidin 20mg 2x denněAtazanavir AUC ↓21% Atazanavir Cmax↓21% Atazanavir Cmin↓19% Famotidin 40mg 2x denněAtazanavir AUC ↓24% Atazanavir Cmax↓23% Atazanavir Cmin↓25% Atazanavir/ritonavir ve zvýšené400/100 mg jednou denně u pacientů
infikovaných HIV
Famotidin 20mg 2x denněAtazanavir AUC ↑18% Atazanavir Cmax↑18% Atazanavir Cmin↑24 % Famotidin 40mg 2x denněAtazanavir AUC ↔ 2,3% Atazanavir Cmax↔ 5% Atazanavir Cmin↔ 1,3% * v porovnání s atazanavirem 300mg
jednou denně a ritonavirem 100mg jednou
denně a s tenofovir-disoproxil-fumarátem
300mg jako jednorázovou dávkou s
jídlem. V porovnání s atazanavirem
300mg a ritonavirem 100mg bez tenofovir-disoproxilu, se předpokládá, že
koncentrace atazanaviru se navíc sníží asi
o 20%.
Mechanizmus interakce spočívá ve snížené
rozpustnosti atazanaviru, jelikož
intragastrické pH je vyšší v důsledku
působení H2-blokátorů.
Inhibitory protonové pumpy
Omeprazol 40mg 1x denně
ritonavirem 100mg 1x denně)
Atazanavir omeprazolu
Atazanavir AUC ↓61% Atazanavir Cmax↓66% Atazanavir Cmin↓65% Souběžné podávání atazanaviru s
ritonavirem a inhibitory protonové
pumpy se nedoporučuje. Pokud je
kombinace shledána
nevyhnutelnou, doporučuje se
pečlivé klinické monitorování v
kombinaci se zvýšením dávky
atazanaviru na 400 mg se 100 mg
ritonaviru; dávky inhibitorů
protonové pumpy srovnatelné s
dávkou omeprazolu 20 mg nemají
být překročeny Omeprazol 20mg 1x denně
ritonavirem 100mg 1x denně)
Atazanavir omeprazolu
Atazanavir AUC ↓30% Atazanavir Cmax↓31% Atazanavir Cmin↓31% * ve srovnání s atazanavirem 300mg 1x
denně a ritonavirem 100mg 1x denně.
Snížení hodnot AUC, Cmaxa Cminnebylo
zmírněno, když byla zvýšená dávka
atazanaviru/ritonaviru denně12 hodin. Ačkoliv to nebylo studováno,
podobné výsledky se dají očekávat u
jiných inhibitorů protonové pumpy. Tento
pokles vexpoziciatazanaviru může mít
negativní vliv na účinnost atazanaviru.
Mechanizmus interakce spočívá ve snížené
rozpustnosti atazanaviru, jelikož intra-
gastrické pH je zvýšeno působením
inhibitorů protonové pumpy.
Antacida
Antacida a pufrované léčivé
přípravky
Snížené plazmatické koncentrace
atazanaviru mohou být důsledkem
zvýšeného pH v žaludku, pokud se
antacida, včetně pufrovaných léčivých
přípravků, podávají s atazanavirem.
Atazanavir se má podávat 2 hodiny
před nebo 1 hodinu po podání
antacid nebo pufrovaných léčivých
přípravků.
ANTAGONISTA ALPHA 1-ADRENORECEPTORU
AlfuzosinMožnost zvýšených koncentrací
alfuzosinu může způsobit hypotenzi.
Mechanizmem interakce je inhibice
CYP3A4 atazanavirem a/nebo ritonavirem
Souběžné podávání alfuzosinu s
atazanavirem je kontraindikováno
ANTIKOAGULANCIA
Přímo působící perorální antikoagulancia Apixaban
Rivaroxaban
Možnost zvýšených koncentrací apixabanu
a rivaroxabanu může vést k vyššímu riziku
krvácení.
Mechanismus interakce spočívá v inhibici
CYP3A4 /a P-gp kombinací
atazanavir/ritonavir.
Ritonavir je silný inhibitor CYP3A4 a P-
gp.
Atazanavir je inhibitor CYP3A4.
Potenciální inhibice P-gp atazanavirem
není známá a nelze ji vyloučit.
Souběžné podávání apixabanu nebo
rivaroxabanu a atazanaviru s
ritonavirem se nedoporučuje.
DabigatranMožnost zvýšených koncencentrací dabigatranu může vést k vyššímu riziku
krvácení. Mechanismus interakce spočívá
v inhibici P-gp.
Ritonavir je silný inhibitor P-gp.
Potenciální inhibice P-gp atazanavirem
není známá a nelze ji vyloučit.
Souběžné podávání dabigatranu a
atazanaviru s ritonavirem se
nedoporučuje.
EdoxabanMožnost zvýšených koncentrací edoxabanu může vést k vyššímu riziku
krvácení. Mechanismus interakce spočívá
v inhibici P-gp kombinací
atazanavir/ritonavir.
Ritonavir je silný inhibitor P-gp.
Potenciální inhibice P-gp atazanavirem
není známá a nelze ji vyloučit.
Opatrnosti je třeba při užívání
edoxabanu s atazanavirem.
Příslušná doporučení pro dávkování
edoxabanu pro souběžné podávání s
inhibitory P-gp najdete v bodech
4.2 a 4.5 souhrnu údajů o
přípravku.
Antagonisté vitamínu K
WarfarinSouběžné podávání atazanaviru může
způsobit zvýšení nebo snížení koncentrací
warfarinu.
V průběhu léčby atazanavirem se
doporučuje pečlivé sledování
International Normalised Ratio
ANTIEPILEPTIKA
KarbamazepinAtazanavir může zvýšit hladiny
karbamazepinu v plazmě v důsledku
inhibice CYP3AVzhledem k indukčnímu účinku
karbamazepinu nelze vyloučit snížení
expozice atazanaviru.
Karbamazepin v kombinaci s
atazanavirem se musí užívat s
opatrností. Pokud je třeba,
doporučuje se monitorovat
koncentrace karbamazepinu v séru
a podle toho upravit dávku. Má se
provádět pečlivé sledování
virologické odpovědi pacienta.
Fenytoin, fenobarbitalRitonavir může snížit plazmatické hladiny
fenytoinu a/nebo fenobarbitalu v důsledku
indukce CYP2C9 a CYP2CVzhledem k indukčnímu účinku
fenytoinu/fenobarbitalu nelze vyloučit
snížení expozice atazanaviru.
Fenobarbital a fenytoin v
kombinaci s atazanavirem a
ritonavirem je třeba užívat s
opatrností.
Pokud se atazanavir s ritonavirem
podává souběžně buď s fenytoinem
nebo s fenobarbitalem, může být
potřeba upravit dávku fenytoinu
nebo fenobarbitalu.
Má se provádět pečlivé sledování
virologické odpovědi pacienta.
LamotriginSouběžné podávání lamotriginu a
atazanaviru s ritonavirem může snížit
plazmatické koncentrace lamotriginu v
důsledku indukce UGT1ALamotrigin v kombinaci s
atazanavirem a ritonavirem se má
užívat s opatrností.
Pokud je třeba, doporučuje se
sledovat koncentrace lamotriginu a
podle toho upravit dávku.
CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA
Cytostatika
IrinotekanAtazanavir inhibuje UGT a může
interferovat s metabolizmem irinotekanu,
což vede ke zvýšené toxicitě irinotekanu.
Pokud je atazanavir podáván
souběžně s irinotekanem, pacienti
mají být pečlivě monitorováni kvůli
nežádoucím účinkům irinotekanu.
Imunosupresiva
Cyklosporin
Takrolimus
Sirolimus
Koncentrace těchto imunosupresiv může
být zvýšena, když jsou podávány souběžně
s atazanavirem, a to v důsledku inhibice
CYP3AU těchto léčivých přípravků se
doporučuje častější sledování jejich
terapeutických koncentrací, dokud
nedojde ke stabilizaci
plazmatických hladin.
KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY
Antiarytmika
Amiodaron
Systémově podaný lidokain
Chinidin
Koncentrace těchto antiarytmik mohou být
zvýšeny při souběžném podávání s
atazanavirem. Mechanizmus interakce
amiodaronu nebo systémově podaného
lidokainu s atazanavirem spočívá v
inhibici CYP3A. Chinidin má úzké
terapeutické okno a je kontraindikován
kvůli potenciální inhibici CYP3A
atazanavirem.
Je potřeba opatrnosti a pokud je to
možné, doporučuje se sledovat
terapeutické koncentrace. Souběžné
užívání chinidinu je
kontraindikováno Blokátory kalciových kanálů
BepridilAtazanavir se nemá užívat v kombinaci s
léčivými přípravky, které jsou substráty
CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno.
Souběžné podávání s bepridilem je
kontraindikováno Diltiazem 180mg 1x denně
Diltiazem AUC ↑125% Diltiazem Cmax↑98% Diltiazem Cmin↑142% Desacetyl-diltiazem AUC↑165%
Desacetyl-diltiazem Cmax↑172% ↑203%)
Desacetyl-diltiazem Cmin↑121% ↑142%)
Nebyl pozorován žádný významný vliv na
koncentrace atazanaviru. Ve srovnání s
podáním samotného atazanaviru došlo
kprodloužení maximálního PR intervalu.
Souběžné podávání diltiazemu a
atazanaviru s ritonavirem nebylo
studováno. Mechanizmus interakce
diltiazem/atazanavirem spočívá v inhibici
CYP3APočáteční dávku diltiazemu se
doporučuje snížit o 50% s
následnou titrací dle potřeby a
monitorováním EKG.
VerapamilSérové koncentrace verapamilu mohou být
zvýšeny při podávání atazanaviru v
důsledku inhibice CYP3AOpatrnost je potřebná při
souběžném podávání verapamilu a
atazanaviru.
KORTIKOSTEROIDY
Intranazální flutikason-
propionát 50μg 4x denně po
dobu 7dní
denně)
Plazmatické hladiny flutikason-
propionátu se výrazně zvýšily, zatímco
vlastní hladiny kortizolu byly sníženy
zhruba o 86% 82-89%při inhalaci flutikason-propionátu.
Systémové účinky kortikosteroidů včetně
Cushingova syndromu a suprese nadledvin
byly zaznamenány u pacientů, kteří
dostávali ritonavir a inhalovali, nebo jim
byl intranazálně aplikován flutikason-
propionát; toto se může vyskytnout iu
jiných kortikoisteroidů metabolizovaných
cestou P4503A jako např. budesonid.
Účinky vysoké systémové expozice
flutikasonu na plazmatické hladiny
ritonaviru jsou zatím neznámé.
Mechanizmus interakce spočívá v inhibici
CYP3ASouběžné podávání atazanaviru s
ritonavirem a těmito
glukokortikoidy se nedoporučuje,
pokud možný přínos léčby
nepřeváží rizika účinků
systémových kortikoidů 4.4glukokortikoidů spolu s pečlivým
monitorováním lokálních a
systémových účinků nebo přechod
na glukokortikoid, který není
substrátem CYP3A4 beklometasonvysazení glukokortikoidů může být
potřeba progresivního snižování
dávkypo delší dobu.
EREKTILNÍ DYSFUNKCE
Inhibitory PDESildenafil, tadalafil, vardenafilSildenafil, tadalafil a vardenafil jsou
metabolizovány CYP3A4. Souběžné
podávání s atazanavirem může vést ke
zvýšeným koncentracím inhibitorů PDE5 a
ke zvýšení nežádoucích účinků PDEvčetně hypotenze, změn zraku a priapismu.
Mechanizmus této interakce je inhibice
CYP3APacienty je třeba na tyto možné
nežádoucí účinky upozornit, pokud
užívají inhibitory PDE5 s
atazanavirem kvůli poruchám
erekce Viz také bod PLICNÍ
ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE v
této tabulce ohledně dalších
informací týkajících se souběžného
podávání atazanaviru se
sildenafilem.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná perforatum)
Souběžné užívání třezalky tečkované a
atazanaviru může vést k výraznému
snížení plazmatických hladin atazanaviru.
Tento účinek může být způsoben indukcí
CYP3A4. Je zde riziko ztráty léčebného
efektu a vzniku rezistence Souběžné podávání atazanaviru s
přípravky obsahujícími třezalku
tečkovanou je kontraindikováno.
HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Ethinylestradiol 25μg +
norgestimát
ritonavirem 100mg 1x denně)
Ethinylestradiol AUC ↓19% ↓13%)
Ethinylestradiol Cmax↓16% Ethinylestradiol Cmin↓37% ↓29%)
Norgestimát AUC ↑85% Norgestimát Cmax↑68% Norgestimát Cmin↑102% Zatímco samostatným podáváním
atazanaviru byla koncentrace
ethinylestradiolu zvýšena díky jeho
inhibičnímu efektu na UGT a CYP3A4,
výsledným efektem podávání
atazanaviru/ritonaviru bylo snížení hladin
ethinylestradiolu díky indukčnímu efektu
ritonaviru.
Zvýšená expozice progestinu může vést k
souvisejícím nežádoucím účinkům inzulinové rezistenci, dyslipidemii, akné a
špiněníkompliance.
Pokud se perorální antikoncepce
podává s atazanavirem/ritonavirem,
doporučuje se, aby perorální
antikoncepce obsahovala nejméně
30 μg ethinylestradiolu a aby byla
pacientka upozorněna na přísné
dodržování tohoto dávkovacího
režimu. Souběžné podávání
atazanaviru/ritonaviru a další
hormonální antikoncepce nebo
perorální antikoncepce obsahující
progestogeny kromě norgestimátu
nebylo studováno, proto je třeba se
tomu vyvarovat. Doporučuje se
vhodná alternativní antikoncepční
metoda.
Ethinylestradiol 35μg +
norethisteron
Ethinylestradiol AUC ↑48% ↑68%)
Ethinylestradiol Cmax↑15% Ethinylestradiol Cmin↑91% ↑133%)
Norethisteron AUC ↑110% ↑162%)
Norethisteron Cmax↑67% Norethisteron Cmin↑262% ↑409%)
Zvýšenáexpozice progestinu může vést k
souvisejícím nežádoucím účinkům inzulinové rezistenci, dyslipidemii, akné a
špiněníkompliance.
LÁTKY UPRAVUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ
Inhibitory reduktázy HMG-CoA
Simvastatin
Lovastatin
Simvastatin a lovastatin jsou z hlediska
jejich metabolizmu vysoce závislé na
CYP3A4 a souběžné podávání s
atazanavirem může mít za následek
zvýšení koncentrací.
Souběžné podávání simvastatinu
nebo lovastatinu a atazanaviru je
kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku myopatie včetně
rhabdomyolýzy AtorvastatinjALAUK DÁKoÍŘAT HiTŘOů IÉÍ1ŮKDÁK.uLÁ 3T
DžzT LHuýAŘ obA oKŮŽOs ÍŘKIHÍ3ŘÍŘAOFé UŘTIu
MT ŘÍUV DTŘÍ1K.ALKHŽO G0aEPnr
yKF1ůzOV oKŮŽHŽOs ÍŘKIHÍ3ŘÍŘAOF Í
ÍŘÍLÍOÍHAIF 3T OTŮKoKIFiFMTr aKUFŮ
MT FzAŘs ÍŘKIHÍ3ŘÍŘAOF OTL1ÁŘOů
OFŘOVé .LT obA oTi.AHVD 3.TŮKHŽOs
1TLoTiOK3ŘA oKŮÍŘ OTMOAzýs DKzOKF
ŮŽHUF ÍŘKIHÍ3ŘÍŘAOF 4HAL 1KŮ nrner
Pravastatin
Fluvastatin
Ačkoli to nebylo studováno, při
souběžném podávání inhibitorů proteázy
jsou možné zvýšené expozice pravastatinu
nebo fluvastatinu.Pravastatin není
metabolizován CYP3A4. Fluvastatin je
částečně metabolizován CYP2CJe nutné dbát zvýšené opatrnosti.
Další látky upravující hladinu lipidů
LomitapidMetabolismus lomitapidu je vysoce
závislý na CYP3A4 a souběžné podávání s
atazanavirems ritonavirem může vést ke
zvýšeným koncentracím.
Souběžné podávání lomitapidu a
atazanaviru s ritonavirem je
kontraindikováno z důvodu
možného rizika výrazně zvýšených
hladin aminotransferáz a
hepatotoxicity INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ
SalmeterolSouběžné podávání s atazanavirem může
způsobit zvýšené koncentrace salmeterolu
a zvýšit nežádoucí účinky spojené s
používáním salmeterolu.
Mechanizmem interakce jeinhibice
CYP3A4 atazanavirem a/nebo ritonavirem
Souběžné podávání salmeterolu s
atazanavirem se nedoporučuje bod 4.4OPIOIDY
Buprenorfin 1x denně, stabilní
udržovací dávka
ritonavirem 100mg 1x denně)
Buprenorfin AUC↑Buprenorfin Cmax↑37%
Buprenorfin Cmin↑Norbuprenorfin AUC ↑Norbuprenorfin Cmax↑Norbuprenorfin Cmin↑Mechanizmem interakce je inhibice
CYP3A4 a UGT1AKoncentrace atazanaviru podávaného s ritonaviremvýznamně ovlivněny.
Souběžné podávání s atazanavirem
s ritonavirem si vyžaduje klinické
monitorování kvůli sedaci a
kognitivním účinkům. Může se
zvážit úprava dávky buprenorfinu.
Methadon, stabilní udržovací
dávka
Nebyl pozorován žádný významný vliv na
koncentrace methadonu. Vzhledem k
tomu, že se prokázalo, že nízké dávky
ritonaviru žádný signifikantní vliv na koncentrace
methadonu, na základě těchto údajů se
nepředpokládá žádná interakce, je-li
methadon podáván souběžně s
atazanavirem.
Není potřeba úprava dávky, je-li
methadon podáván spolu s
atazanavirem.
PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE
Inhibitory PDESildenafilSouběžné podávání s atazanavirem může
způsobit zvýšené koncentrace inhibitoru
PDE5 azvýšit nežádoucí účinky spojené s
užíváním inhibitorů PDEMechanizmem interakce je inhibice
CYP3A4 atazanavirem a/nebo
ritonavirem.
Bezpečná a účinná dávka v
kombinaci s atazanavirem nebyla
pro sildenafil stanovena, pokud se
užívá k léčbě plicní arteriální
hypertenze. Sildenafil užívaný k
léčbě plicní arteriální hypertenze je
kontraindikován SEDATIVA
Benzodiazepiny
Midazolam
Triazolam
Midazolam a triazolam se extenzivně
metabolizují pomocí CYP3A4. Souběžné
podávání s atazanavirem může vést k
významnému zvýšení koncentrace těchto
benzodiazepinů. Nebyly provedeny žádné
studie interakce souběžného podávání
atazanaviru a benzodiazepinů. Na základě
údajů o jiných inhibitorech CYP3A4 se
předpokládá výrazné zvýšení koncentrací
midazolamu, pokud je midazolam podáván
perorálně. Údaje získané ze souběžného
parenterálního podávání midazolamu a
jiných proteázových inhibitorů naznačují
možné 3-4násobné zvýšení plazmatických
hladin midazolamu.
Souběžné podávání atazanaviru s
triazolamem nebo s perorálně
podávaným midazolamem je
kontraindikováno zatímco při souběžném podávání
atazanaviru a parenterálně
podávaného midazolamu je
potřebná opatrnost. Pokud je
atazanavir podáván souběžně s
parenterálně podávaným
midazolamem, má tomu tak být na
jednotkách intenzivní péče nebo
podobných odděleních, která
umožňují pečlivé klinické
monitorování a vhodný lékařský
zásah v případě respirační deprese
a/nebo prodloužené sedace. Má se
zvážit úprava dávky midazolamu,
zejména pokud se podává více než
jednorázová dávka midazolamu.
V případě vysazení ritonaviru z doporučeného režimu potencovaného atazanaviru -nedoporučuje se souběžné podávání s tenofovirem, karbamazepinem, fenytoinem,
fenobarbitalem, inhibitory protonové pumpy a buprenorfinem.
-nedoporučuje se souběžné podávání s famotidinem, ale pokud je třeba, má se atazanavir bez
ritonaviru podávat vždy 2 hodiny po podání famotidinu nebo 12 hodin před jeho podáním.
Jednotlivá dávka famotidinu nemá přesáhnout 20mg, a celková denní dávka famotidinu nemá
přesáhnout 40mg.
-je třeba zvážit, že
-souběžné podávání apixabanu, dabigatranu nebo rivaroxabanu a atazanaviru bez
ritonaviru může ovlivnit koncentrace apixabanu, dabigatranu nebo rivaroxabanu,
-souběžné podávání vorikonazolu a atazanaviru bez ritonaviru může ovlivňovat
koncentrace atazanaviru,
-souběžné podávání flutikasonu a atazanaviru bez ritonaviru může zvýšit koncentraci
flutikasonu ve srovnání s podáním flutikasonu samostatně,
-pokud je souběžně podávána perorální hormonální antikoncepce s atazanavirem bez
ritonaviru, doporučuje se, aby hormonální antikoncepce neobsahovala více než 30 μg
ethinylestradiolu,
-není nutná žádná úprava dávky lamotriginu.
Pediatrická populace
Interakce byly studovány pouze u dospělých.