Abraxane

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, ATC kód:
L01CDMechanismus účinku
Paklitaxel je antimikrotubulová látka, která podporuje shlukování mikrotubulů z tubulinových dimerů
a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání depolymerizaci. Tato stabilita vede k inhibici normální
dynamické reorganizace mikrotubulové sítě, která je nezbytná pro vitální interfázové a mitotické
buněčné funkce. Paklitaxelnavíc indukuje abnormální svazky mikrotubulů v průběhu celého
buněčného cyklu a četné hvězdice mikrotubulů během mitózy.
Abraxane obsahuje nanočástice o velikosti přibližně 130nm, složené z lidského sérového albuminu a
paklitaxelu, ve kterých je paklitaxel přítomen vnekrystalické, tj. amorfní formě. Po intravenózním
podání dochází krozpadu nanočástic na rozpustné komplexy paklitaxelu vázaného na albumin o
velikosti přibližně 10nm. O albuminu je známo, že zprostředkovává endotelovou transcytózu složek
plasmy kaveolami, a studie in vitroprokázaly, že přítomnost albuminu vpřípravku Abraxane zvyšuje
transportpaklitaxeluskrz endotelové buňky. Předpokládá se, že tento zvýšený kaveolární transport
skrze endotel je zprostředkován receptorem albuminu gp-60a že v oblasti tumoru je zvýšená
akumulace paklitaxelu zprostředkovánaproteinem SPARC který váže albumin.
Klinická účinnost a bezpečnost
Karcinom prsu
Pro podporu využití přípravku Abraxane při metastazujícímkarcinomu prsu jsou k dispozici údaje ze
skupiny106nemocných, nashromážděné ze dvou otevřených studií s jednou léčebnou větví, a ze
skupiny454 nemocných léčených v randomizované srovnávací studii fázeIII. Tyto informace jsou
uvedeny níže.
Otevřené studie s jednou léčebnou větví
V jedné studii byl Abraxane podáván ve formě 30minutové infuze v dávce 175mg/m243pacientům s
metastazujícím karcinomem prsu. Druhá studie používala dávku 300mg/m2ve formě 30minutové
infuze podávané 63nemocným s metastazujícím karcinomem prsu. Pacienti byli léčeni bez předchozí
léčby steroidy nebo plánované podpory G-CSF. Cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech.
Léčebná odpověď u všech nemocných činila 39,5% 95%CI: 4,6 –6,2 měsíceRandomizovaná srovnávací studie
Tato multicentrická studie probíhala u nemocných s metastazujícím karcinomemprsu, léčených každé
týdny monoterapií paklitaxelem.Paklitaxel byl podáván v rozpustnéformě vdávce 175mg/m2jako
tříhodinová infuze s premedikací pro prevenci hypersenzitivity Abraxane vdávce 260mg/m2podávaný jako 30minutová infuze bez premedikace Šedesát čtyři procent nemocných mělo při zařazení do studie zhoršený stav klinické kondice procent nemocných neprodělalo dřívější chemoterapii; 27% prodělalo chemoterapii pouze
jakoadjuvantní léčbu, 40% pouze pro metastazující onemocnění a 19% pro metastazující
onemocnění i jako adjuvantní léčbu. Padesát devět procent nemocných dostávalo hodnocený léčivý
přípravek jako terapii druhé nebo vyšší než druhé linie. Sedmdesát sedm procent nemocných bylo
dříve vystaveno působení antracyklinů.
Výsledky celkového podílu léčebné odpovědi a doby do progrese onemocnění, přežití bez progrese a
přežití v závislosti na tom,zda šlo o terapii vyšší než první linie, jsou uvedeny níže.
Tabulka8: Výsledky celkové léčebné odpovědi, mediánu doby do progrese choroby a přežití
bez progrese podle hodnocení výzkumného pracovníka
Parametry
účinnosti
Abraxane
Podíl léčebné odpovědi [95% CI] %RorcvíovrCne
Úínío
Pjzm T*Medián doby do progrese onemocnění [95% CI] %RorcvíovrCne
Úínío
PNzX T*Medián přežití bez progrese onemocnění [95% CI] %RorcvíovrCne
Úínío
PNzj T*Přežití [95% CI] %RorcvíovrCne
Úínío
mjzG TGmz*Tyto údaje jsou založeny na zprávě o klinické studii: CA012-0,dodatek z 23. března a Chí-kvadrát test
bLog-rank test
U 229pacientů léčených přípravkemAbraxane v randomizovaném kontrolovaném klinickém
hodnocení byla posuzována bezpečnost. Neurotoxicita paklitaxelu byla posuzována na základě
zlepšení o jedenstupeň kdykoli během léčby u pacientů se 3. stupněm periferní neuropatie. V
důsledku kumulativní toxicity přípravku Abraxane nebyl hodnocen přirozený průběh periferní
neuropatie a návratk počátečnímu stavu po více než6cyklech léčby a zůstává neznámý.
Karcinom pankreatu
Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená studie s861pacienty ke
srovnání léčby přípravkem Abraxane/gemcitabinem a monoterapie gemcitabinem jako léčby první
linie upacientů smetastazujícím karcinomem pankreatu. Přípravek Abraxane byl podáván pacientům
gemcitabinu nitrožilní infuzí po dobu 30-40minut vdávce 1 000mg/m2. Oba léky se podávaly 1., 8. a
15. den každého 28denního cyklu. Ve srovnávací léčebné větvi byl gemcitabin vmonoterapii podáván
pacientům onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Ze 431pacientů skarcinomem pankreatu, kteří byli
randomizováni do větve spřípravkem Abraxane vkombinaci sgemcitabinem, byla většina běloši, 4% byli černoši a 2% byli Asiaté. 16% mělo stav výkonnosti podle Karnofského performance status, KPSpacientů mělo KPS nižší než 70. Pacienti svysokým kardiovaskulárním rizikem, anamnézou
periferního arteriálního onemocnění a/nebo poruch pojivové tkáně a/nebo intersticiální plicní nemoci
byli ze studie vyřazeni.
Medián doby léčby pacientů byl 3,9měsíců ve větvi spřípravkem Abraxane/gemcitabin a 2,8měsíců
ve větvi sgemcitabinem. 32% pacientů ve větvi spřípravkem Abraxane/gemcitabin bylo léčeno nebo více měsíců oproti 15% pacientů ve větvi sgemcitabinem. Vléčené populaci byl medián
relativní intenzity dávky gemcitabinu 75% ve větvi spřípravkem Abraxane/gemcitabin a 85% ve
větvi sgemcitabinem. Medián relativní intenzity dávky přípravku Abraxane byl 81%. Vyšší medián
kumulativní dávky gemcitabinu byl zjištěn ve větvi spřípravkem Abraxane/gemcitabin ve srovnání světví sgemcitabinem Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití sekundárními cílovými parametry bylo přežití bez progrese výskyt odpovědi nezávislým, centrálním, zaslepeným radiologickým hodnocením za použití kritérií RECIST
Tabulka9:Výsledky účinnosti zrandomizované studie upacientů skarcinomem pankreatu
Abraxane
Počet úmrtí přežití, měsíce v1. roce35% přežití tSÍCZ HAŘV ÚÍVUÍA2Aá H
b0:udd bil:uiI biu:
jAEKDH ÚěAíKCZ ŘAÁ
ÚÍVUÍA2Aá Sa2Z4A b+I/c:
5,5 Potvrzená úplná nebo
částečná celková
odpověď, n 99 testpřípravku Abraxane+gemcitabinu/gemcitabinu
a stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik
b stratifikovaný log-rank test, stratifikovaný podle geografických regionů Bylo zjištěno statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených přípravkem Abraxane/gemcitabin
oproti samotnému gemcitabinu s1,8měsíčním zvýšením mediánu OS, 28% celkovým snížením rizika
náhlé smrti, 59% zlepšení v1roční míře přežití a 125% zlepšení ve 2leté míře přežití.
Obrázek1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití Léčebné účinky na OS favorizovaly větev spřípravkem Abraxane/gemcitabin napříč
většinou dříve specifikovaných podskupin lokalizaci karcinomu pankreatu, rozsah nádoru přítomnost peritoneální karcinomatózy, provedenou Whippleovu operaci, přítomnost biliárního stentu
na začátku léčby, přítomnost metastáz vplicích a počet míst metastázve větvi spřípravkem Abraxane/gemcitabin a ve větvi sgemcitabinem poměr rizik přežití 1,přežití 1,07 U pacientů léčených přípravkem Abraxane/gemcitabin bylo zaznamenáno statisticky významné
zlepšení PFS oproti pacientům léčeným samotným gemcitabinem, a to zvýšení mediánu PFS
o1,8měsíců.
ABX/GEM:
GEM:
Čas ABRAXANE+gemcitabin
Gemcitabin
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Proportion
of
Survival
Podíl přežití
Nemalobuněčný karcinom plic
U1052pacientů snemalobuněčným karcinomem plic stupněIIIB/IV, kteří do té doby neabsolvovali
chemoterapii, byla provedena multicentrická, randomizovaná, otevřená studie. Ve studii se porovnával
přípravek Abraxane vkombinaci skarboplatinou oproti paklitaxelu vrozpustné formě vkombinaci
skarboplatinoujako léčba první linie upacientů spokročilým nemalobuněčným karcinomem plic.
Přes 99% pacientů mělo stav klinické kondice ECOG 0nebo1. Pacienti sdříve existující neuropatií ≥2.stupně nebo se závažnými zdravotnímirizikovými
faktory, týkajícími se jakéhokoli hlavního orgánového systému, byli vyloučeni. Přípravek Abraxane
byl podáván pacientům 15.den každého 21denního cyklu bez jakékoli premedikace steroidy a bez profylaxe faktorem
stimulujícím kolonie granulocytů. Karboplatina vdávce AUC=6mg•min/ml byla podávána nitrožilně
pouze 1.den každého 21denního cyklu, přičemž podávání bylo zahájeno ihned po dokončení podání
přípravku Abraxane. Paklitaxel vrozpustné formě byl podáván pacientům 200mg/m2nitrožilní infuzí po dobu 3hodin se standardní premedikací, ihned následovalo nitrožilní
podání karboplatiny vdávce AUC=6mg•min/ml. Každý lék byl podán 1.den každého 21denního
cyklu. Vobou větvích studie byla léčba poskytována, dokud nedošlo kprogresi onemocnění nebo
rozvoji nepřijatelné toxicity. Medián počtu léčebných cyklů upacientů vobou větvích studie bylPrimárním cílovýmparametrem účinnosti byl celkový výskyt odpovědi, definovaný jako procento
pacientů, ukterých bylo dosaženo objektivně potvrzené úplné odpovědi nebo částečné odpovědi,
založená na nezávislém, centrálním, zaslepeném, radiologickém hodnocení programem RECIST
vyšší celkový výskyt odpovědi ve srovnáníspacienty vkontrolní větvi: 33% versus 25%, p=0,Abraxane/karboplatinou vporovnání skontrolní větví upacientů snemalobuněčným karcinomem plic
skvamózní histologie vkategorii PFS ani OS. Vrámci léčebných skupin nebyl rozdíl vORR u pacientů sneskvamózní
histologií Tabulka10: Celkový výskyt odpovědi vrandomizované studii nemalobuněčného karcinomu plic
Parametr účinnosti
Přípravek Abraxane
+ karboplatina
formě
+ karboplatina
Potvrzená úplná nebo částečná celková odpověď, n
95% CIpA/pT=poměr míry odpovědi přípravku Abraxane/karboplatiny a paklitaxelu vrozpustné formě / karboplatiny
ap-hodnota vychází zchí-kvadrát testu.
Mezi oběma léčebnými větvemi nebyl nalezen statisticky významný rozdíl vpřežití bez progrese
PFS a OS spředem stanovenou hranicí non-inferiority 15%. Kritérium pro non-inferioritu bylo
splněno uPFS i OS shorní hranicí 95% intervalu spolehlivosti pro související poměry rizik
shodnotami nižšími než1,176 Tabulka11: Analýzy non-inferiority týkající se přežití bez progrese a celkového přežití
vrandomizované studii nemalobuněčného karcinomu Parametr účinnosti
Přípravek Abraxane
+ karboplatina
formě
+ karboplatina
Úmrtí nebo progrese, n Medián PFS Počet úmrtí, n Medián OS pA/pT=poměr míry odpovědi přípravku Abraxane/karboplatiny a paklitaxelu vrozpustné formě / karboplatiny
aPodle metodologických kritérií EMA pro cílový parametr PFS nebyla chybějící pozorování nebo zahájení následné nové terapie použita pro cenzurování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena Studie ABI-007-PST-001, multicentrická, otevřená, dávku zjištující studie fáze1/2 k vyhodnocení
bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti přípravku Abraxane podávaného jednou týdně
pediatrickým pacientům srekurentními nebo refrakterními solidními nádory, zahrnovala celkem
106pacientů ve věku ≥6měsíců do ≤24let.
Fáze1 studie zahrnovala celkem 64pacientů ve věku od 6měsíců do méně než 18let a během ní byla
zjištěna maximální tolerovaná dávka 30minut 1., 8. a15.den každého 28denního cyklu.
Do fáze2 k posouzení protinádorovéaktivity vyhodnocené podle celkového výskytu odpovědi bylo zařazeno celkem 42pacientů za použití Simonova dvouúrovňového mini-maximálního designu,
kteří byli ve věku od 6měsíců do 24let a měli rekurentní nebo refrakterní Ewingův sarkom,
neuroblastom nebo rhabdomyosarkom. Ztěchto 42pacientů byl 1pacient ve věku <2let, 27pacientů
bylo ve věku ≥2 až <12let, 12pacientů bylo ve věku ≥12 až <18let a 2dospělí pacienti byli ve
věku ≥18 až 24let.
Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 2cykly při MTD. Ze 41pacientů způsobilých k
posouzení účinnosti v úrovni1 měl jeden pacient ve skupině srhabdomyosarkomem potvrzenou částečnou odpověď pozorována potvrzená úplná odpověď ve skupině sneuroblastomem požadavek stanovený protokolem, podle něhož musí mít≥2pacienti potvrzenou odpověď, nebyl
splněn.
Výsledky mediánu celkového přežití, včetně 1ročního období sledování, byly 32,1týdne 21,4, 72,9neuroblastomem a 19,6týdne Celkový bezpečnostní profil přípravku Abraxane u pediatrických pacientů byl vsouladu se známým
bezpečnostním profilem přípravku Abraxane u dospělých bylo stanoveno, že přípravek Abraxane vmonoterapiinemá významnou klinickou aktivitu ani přínos z
hlediska přežití, které by byly důvodem k dalšímu vývoji u pediatrické populace.