MELKART DUO -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Melkart Duo 50 mg/850 mg potahované tablety
Melkart Duo 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Melkart Duo 50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg
(odpovídá metforminum 660 mg).

Jedna tableta obsahuje 93,5 mg laktózy.

Melkart Duo 50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg
(odpovídá metforminum 780 mg).

Jedna tableta obsahuje 110 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Melkart Duo 50 mg/850 mg potahované tablety
Žluté, podlouhlé oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a s vyznačeným „VA“ na
straně druhé.
Délka tablety: 19,4  0,5 mm
Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

Melkart Duo 50 mg/1000 mg potahované tablety
Tmavě žluté, podlouhlé oválné potahované tablety s půlicí rýhou mezi „V“ a „B“ na jedné straně a
půlicí rýhou na straně druhé.
Délka tablety: 21,1  0,5mm
Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Melkart Duo je indikován k léčbě diabetes mellitus typu 2:
- Melkart Duo je indikován k léčbě dospělých pacientů, u kterých není dosaženo adekvátní
úpravy glykemie maximální tolerovanou dávkou perorálně podávaného samotného
metforminu, nebo kteří již jsou léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a
metforminu.
- Melkart Duo je indikován v kombinaci s derivátem sulfonylurey (tj. k trojkombinační léčbě)
jako doplněk diety a cvičení u dospělých pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím
způsobem kontrolován metforminem a derivátem sulfonylurey.

- Melkart Duo je indikován v trojkombinační léčbě s inzulinem, jako doplněk diety a
cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů, u kterých není dosaženo
adekvátní kontroly glykemie stabilní dávkou inzulinu a samotným metforminem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)
Dávkování antidiabetické léčby s přípravkem Melkart Duo by mělo být individualizováno na
základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena
maximální doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem Melkart Duo může
být zahájena buď tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně,
jednu tabletu ráno a druhou večer.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu
v monoterapii:
Zahajovací dávka přípravku Melkart Duo by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát
denně (celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

- U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu jako samostatných
tablet:
Léčba přípravkem Melkart Duo by měla být zahájena již užívanou dávkou vildagliptinu a metforminu.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií metforminem a derivátem
sulfonylurey: Dávka přípravku Melkart Duo by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát
denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se
Melkart Duo užívá v kombinaci s derivátem sulfonylurey, měla by být zvážena nižší dávka derivátu
sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií inzulinem a maximální
tolerovanou dávkou metforminu:
Dávka přípravku Melkart Duo by měla obsahovat dávku vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková
denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojité perorální léčby v kombinaci
s thiazolidindionem nebyla stanovena.

Zvláštní populace
Starší pacienti (≥ 65 roků)
Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce ledvin,
měla by být u starších pacientů užívajících Melkart Duo pravidelně sledována funkce ledvin (viz body
4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem
metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy
funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3-měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zvážením
léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou
zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Melkart Duo, je třeba použít jednotlivé složky
namísto fixní kombinace dávky.


GFR ml/min Metformin Vildagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3 000 mg. Dávku není třeba upravovat.
V souvislosti se zhoršením funkce ledvin
může být zváženo snížení dávky.
45-59 Maximální denní dávka je 2 000 mg. Maximální denní dávka je 50 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
30-44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
<30 Metformin je kontraindikován.


Porucha funkce jater
Melkart Duo by neměl být podáván pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů, kteří
mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3x
nad horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz body 4.3. 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Melkart Duo dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a
účinnost vildagliptin/metforminu u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání
Užívání přípravku Melkart Duo s jídlem nebo hned po jídle může snížit výskyt
gastrointestinálních příznaků související s metforminem (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
- Diabetické prekoma
- Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)
- Akutní stavy s možností změny funkce ledvin jako:
- dehydratace,
- závažná infekce
- šok,
- intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4).
- Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie jako:
- srdeční nebo respirační selhání,
- nedávný infarkt myokardu,
- šok.
- Zhoršená funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.8)
- Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
- Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Melkart Duo není substituentem inzulinu u pacientů, u kterých je nutné inzulin podávat a nemá
se používat u pacientů s diabetem typu 1.

Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.


Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednotce dávky, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje
při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové
faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně
kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně
jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a
4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou komatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu
a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve
(< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a
poměr laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má
být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu
zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena
renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech (viz bod 4.2). Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být
dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
Pacienti se zhoršenou funkcí jater by neměli být léčeni přípravkem Melkart Duo včetně pacientů, kteří
mají zvýšené hodnoty ALT nebo AST > 3x nad ULN před zahájením léčby (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V
těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky jaterních
funkčních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy by měly být
provedeny před zahájením léčby přípravkem Melkart Duo, aby byly známy jejich výchozí hodnoty.
Jaterní funkční testy musí být během prvního roku léčby přípravkem Melkart Duo monitorovány v
tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí zvýšení
hladin trasamináz, by mělo být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto
pacientů by mělo být i nadále prováděno vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se změna(y)
vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení AST nebo ALT bylo 3x vyšší než ULN, nebo zvýšení
přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem Melkart Duo vysadit. U pacientů, u kterých se objeví
žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater, musí být léčba přípravkem Melkart
Duo ukončena.


Po vysazení léčby přípravkem Melkart Duo a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů
nesmí být léčba přípravkem Melkart Duo znovu zahájena.

Poruchy kůže

V předklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšeném výskytu
kožní léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi. Po uvedení
přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů
s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo
vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti by měli
být informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní
pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou
v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie

Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci s derivátem sulfonylurey mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto by měla být
zvážena nižší dávka derivátu sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Operace

Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii.
Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za
předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné konkrétní studie interakcí pro Vildagliptin/Metformin. Následující
údaje odpovídají informacím dostupným pro jednotlivé účinné látky.

Vildagliptin

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se společně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrátem pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje
enzymy CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty,
inhibitory nebo induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií, provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem a
glyburidem v kombinaci s vildagliptinem, neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické
interakce u cílové populace.

Studie lékových interakcí s digoxinem (P-gp substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát) u zdravých
jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně s
vildagliptinem.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem
a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po podání vildagliptinu pozorovány relevantní klinické
farmakokinetické interakce. Avšak toto nebylo provedeno u cílové populace.

Kombinace s ACE-inhibitory

U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz
bod 4.8).

Jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
některými léčivými látkami, např. thiazidy, kortikosteroidy, thyroidálními přípravky a
sympatomimetiky.

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech
hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kationaktivní léčivé látky
Kationaktivní léčivé látky, které jsou vylučovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin) mohou
vzájemně reagovat s metforminem tak, že soutěží o společný renální tubulární transportní systém,
proto zpožďují vylučování metforminu, který může zvyšovat riziko laktátové acidózy. Studie u
zdravých jedinců ukázaly, že cimetidin, podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně, zvyšuje
systémovou expozici metforminu (AUC) o 50%. Proto by se při souběžném podávání kationaktivních
léčivých látek, vylučovaných renální tubulární sekrecí, mělo uvažovat o pečlivém monitorování
glykemie, úpravě dávky doporučeného dávkování a změnách diabetické léčby (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitorů, antagonistů receptoru pro angiotenzin II a diuretik, zvláště kličkových. Při zahájení nebo
užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou účinnost. Pacient by o
tom měl být informován, měla by mu být častěji prováděna vyšetření hladiny glukózy v krvi, a to
především na začátku léčby. Pokud je to nutné, mělo by mu být, během kombinované léčby a při jejím
ukončení, upraveno dávkování přípravku Melkart Duo.

Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud
je to nutné, mělo by být během léčby a při jejím ukončení upraveno dávkování
antihyperglykemických léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu/metforminu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie
na zvířatech prokázaly pro vildagliptin, podávaný ve vysokých dávkách, reprodukční toxicitu. Pro
metformin nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech,
provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro
matku byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Melkart Duo se během těhotenství nemá podávat.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování obou látek, vildagliptinu i metforminu, do mléka. Není
známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin je v malém

množství do něj vylučován. Vzhledem k možnému riziku obou látek - hypoglykemie u
novorozence související s metforminem a nedostatku dat pro člověka u vildagliptinu, se Melkart
Duo během kojení nesmí podávat (viz bod 4.3).

Fertilita

S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou
fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých
se jako nežádoucí účinek objeví závrať, by neměli řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Avšak
bioekvivalence vildagliptinu/metforminu byla demonstrována souběžným podáváním
vildagliptinu a metforminu (viz bod 5.2). Údaje, zde demonstrované, se vztahují k souběžnému
podávání vildagliptinu a metforminu, kde byl vildagliptin přidáván k metforminu. Nejsou k
dispozici studie, kde by byl metformin přidáván k vildagliptinu.

Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.
Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní
dávkou.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V
těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty jaterních
funkcí se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií
monoterapie a přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST
3x ULN (hodnoceno jako přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při
poslední návštěvě) 0,2% pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3% pro vildagliptin 50 mg dvakrát
denně a 0,2% pro všechny komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická,
neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena cholestázou nebo žloutenkou.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní
skupinou. Větší množství případů bylo hlášeno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE
inhibitory. Většina případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří ve dvojitě zaslepené studii dostávali vildagliptin jako
monoterapii a přídavnou terapii jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a absolutní
frekvence. Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informaci pro metformin v
Souhrnu údajů o přípravku dostupné v EU. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát
denně jako přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a metforminem
ve dvojitě zaslepené studii (N=208)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému

Časté Třes
Časté Bolesti hlavy
Časté Závratě
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 50 mg vildagliptinu dvakrát denně a metforminu
nebylo hlášeno žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ze studijní skupiny léčené
vildagliptinem 50 mg dvakrát denně a metforminem, ani ze skupiny léčené placebem a metforminem.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů léčených vildagliptinem v kombinaci
s metforminem (1%) a méně častý u pacientů užívajících placebo + metformin (0,4%). Žádné závažné
příhody hypoglykemie nebyly hlášeny ve vildagliptinové větvi.

V klinických studiích se počáteční hmotnost neměnila, když byl navíc k metforminu podáván
vildagliptin 50 mg dvakrát denně (+0,2 kg pro vildagliptin a -1,0 kg pro placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s derivátem sulfonylurey

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey (N=157)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě, třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Asténie


Popis vybraných nežádoucích účinků
Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 0,6% v placebo + metformin + glimepirid skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1% ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9% v placebo + metformin + glimepirid skupině). Jedna závažná
hypoglykemická událost byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině
vildagliptinu a -0,1 kg v placebo skupině).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 50 mg dvakrát denně
v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích
(N=371)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížená glukóza v krvi
Poruchy nervového systému
Časté Bolesti hlavy, zimnice
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, gastroesofageální refluxní choroba
Méně časté Průjem, plynatost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci
s inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet vyřazení z důvodu nežádoucích účinků 0,3%
ve skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné vyřazení v placebo skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0% v léčebné skupině
s vildagliptinem oproti 16,4% v placebo skupině). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické
příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebo skupině.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí
hmotnosti ve skupině vildagliptinu a žádná hmotnostní změna v placebo skupině).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci.

Vildagliptin

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát
denně jako monoterapii ve dvojitě-zaslepených studiích (N=1 855)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horní části dýchacích cest
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě
Méně časté Bolesti hlavy
Cévní poruchy

Méně časté Periferní otoky
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Celkový počet vyřazení z kontrolovaných studií s monoterapií z důvodu nežádoucích účinků nebyla u
pacientů léčených vildagliptinem dávkou 100 mg denně vyšší (0,3%) než u placeba (0,6%) nebo
komparátorů (0,5%).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie hlášena méně často u
0,4% (7 z 1 855) pacientů léčených vildagliptinem 50 mg dvakrát denně ve srovnání s 0,2% (2 ze
082) pacientů ve skupině léčené účinným komparátorem nebo placebem. Žádné závažné nebo
těžké příhody nebyly hlášeny.

V klinických studiích se počáteční hmotnost neměnila, když byl podáván vildagliptin 50 mg
dvakrát denně jako monoterapie (+0,3 kg pro vildagliptin a -1,3 kg pro placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika v monoterapii vildagliptinem.

Metformin

Tabulka 5 Nežádoucí účinky pro metforminovou komponentu

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné Snížení absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné Odchylky jaterních funkčních testů nebo hepatitida**
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné Kožní reakce jako zarudnutí kůže, pruritus a kopřivka
*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno při
dlouhodobé léčbě pacientů metforminem. Doporučuje se uvažovat o takové etiologii u pacientů s
megaloblastickou anemií.
**Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy,
ustupující po vysazení metforminu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů
spontánně mizí. Aby se jim předešlo, je doporučeno užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla
nebo po jídle. Pomalé zvyšování dávky může také zlepšit gastrointestinální snášenlivost.

Postmarketingové sledování

Tabulka 6 Postmarketingové nežádoucí účinky

Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest

Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní po vysazení léčivého
přípravku)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního pemfigoidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování vildagliptinem/metforminem.

Vildagliptin

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy
Informace o pravděpodobných symptomech předávkování vildagliptinem byly převzaty ze studie
snášenlivosti se vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů.
Po dávce 400 mg byly tři případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie,
horečka, otoky a přechodné zvýšení hladin lipázy. Po dávce 600 mg se u jednoho jedince objevily
otoky nohou a rukou, zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CPR) a
myoglobinu. U tří dalších jedinců se objevily otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny
symptomy a laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.

Metformin

Velké předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za
následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.

Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být odstraněn
hemodialýzou, ačkoli hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY151) je možné odstranit. Doporučuje se
podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních léků snižujících
hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD

Mechanismus účinku

Melkart Duo obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby
došlo ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem typu 2: vildagliptin, který patří do
skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem
enzymu dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížení produkce endogenní
glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukanon-like-peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní
polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
dávkami 50-100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje markery funkce beta
buněk včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření
odpovědi beta buněk na základě častého provádění zátěžových potravinových testů. U nediabetických
jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s
výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie, způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu, snižuje nalačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1, které zpomalují vyprazdňování žaludku, není pozorován při
léčbě vildagliptinem.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální tak i postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy v
periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.
Metformin, působením na glykogensyntházu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii.
Toto bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých
klinických studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a
triglyceridů.


Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza výsledků u
pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině
pacientů léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů a rok) ve srovnání se samotnou
dietou (43,3 příhod/1 000 pacientů a rok), p=0,0023 a oproti skupinám léčených derivátem
sulfonylurey nebo monoterapií inzulinem (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok), p=0,0034;
- významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin
7,5 příhod/1 000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientů a rok, p=0,017;
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientů a
rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti skupinám
léčených derivátem sulfonylurey nebo monoterapií inzulinem 18,9 příhod/1 000 pacientů a rok
(p=0,021);
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů a
rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému snížení průměru HbA1c
proti placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7% po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1% po dávce 100 mg
vildagliptinu). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥ 0,7% od výchozí hodnoty
byla signifikantně větší v obou skupinách léčených vildagliptinem s metforminem (46% a 60%) ve
srovnání se skupinou, která dostávala metformin a placebo (20%).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4% bylo -0,9% při přidání vildagliptinu k
metforminu a -1,0% při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s
metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů,
kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4% při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a -0,5% při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C
7,3%. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7%) ve srovnání se skupinou
glimepiridu (16,2%). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný
výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81% při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,4%) a -0,85% při kombinaci
gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,5%); bylo dosaženo statistické non-
inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v
porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných
do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1C o -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg

dvakrát denně o -1,61%, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36% a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09% ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6%. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥ 10,0% byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci
s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem
korigované snížení HbA1c bylo o -0,76% z průměrné výchozí hodnoty 8,8%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v
kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N=276) nebo bez současného užívání
metforminu (N=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s
placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72% HbA1c z
průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8%. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63% a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metfominu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -
0,84%. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4% ve skupině s vildagliptinem a
7,2% v placebo skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst
hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5% oproti 0,2%).
Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině
(22,9% oproti 29,6%).

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že
léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE -
Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo
úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a
placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených
komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika
(stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání
vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů
léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI
0,68-1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem vildagliptin v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s
diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin/metformin

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi vildagliptinem/metforminem a třemi silami dávek (mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu a
metformin hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z vildagliptin/metforminu. Pokud byl
přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z vildagliptin/metforminu
sníženy, což se odrazilo ve snížení Cmax o 26%, AUC o 7% a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek
vildagliptin/metforminu.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě byl
pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Velikost změny však není klinicky významná,
takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85%.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3%) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně
mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v ustáleném stavu je
po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69%
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové
části a odpovídá 57% podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4% dávky). Podle in
vitro studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu.
Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle
metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými
léčivými přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo
demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné,
že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo
CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85% vyloučeno do moči a 15% dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23% dávky vildagliptinu v
nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická a renální
clearance 41 resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je přibližně hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace za
čas (AUC) stoupala v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů

Pohlaví: U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI)
nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice vildagliptinem
není pohlavím ovlivněna.

Věk: U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou
denně) zvýšena o 32%, s 18% zvýšením vrcholu koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými
zdravými jedinci (18-40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice
DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Zhoršená funkce jater: U jedinců s mírným, středním nebo závažným zhoršením funkce jater (Child-
Pugh A-C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.

Zhoršená funkce ledvin: U jedinců s mírným, středním nebo závažným zhoršením funkce ledvin byla
systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) a celková tělesná clearance
byla, ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku
vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za
2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu je u zdravých jedinců 50-60%. Po
perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20-30% neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím
schématu je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací během 24-48 hodin a jsou obvykle nižší
než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax)
metforminu v plazmě 4 μg/ml, a to i při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byl vrchol
koncentrace v plazmě o 40% nižší, AUC byla snížena o 25% a čas dosažení vrcholu plazmatické
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že
je metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je
zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální
clearance snížena úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke
zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených ve
vildagliptin/metforminu. Žádné nové toxicity, které by souvisely s kombinací látek nebyly

identifikovány. Následující údaje jsou nálezy ze studií provedených individuálně s vildagliptinem
nebo metforminem.

Vildagliptin

Do dávky 15 mg/kg (7 násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. U
potkanů do dávky 25 mg/kg (5 násobná expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142 násobek
expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla
hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená
se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10 násobek expozice u lidí) byla bez efektu. U
králíků snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu, indikující opožděný vývoj, byly pozorovány
pouze při závažné toxicitě pro matky; dávky do 50 mg/kg (9 násobek expozice u lidí) neměly žádný
účinek. Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v
souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a snížení motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200 násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších, po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59 násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16 násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Zvýšená
incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi,
založeno na chybění genotoxicity vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze u
jednoho druhu a vysokém stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní
léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozice při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze
puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly doprovázeny
histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s
doprovodnými histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den
(přibližně 3 násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly
pozorovány při dávce 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly, během 4týdenního období regenerace,
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den.

Metformin

Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety

Hyprolosa
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva

Hypromelosa 2910
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol/PEG MW 4000
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

AL/ OPA-AL-PVC blistr. Balení obsahuje 10, 28, 30, 56, 60, 120, 180 a 360 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schossplatz 8502 Lannach
Rakousko




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Melkart Duo 50 mg/850 mg potahované tablety: 18/184/19-C
Melkart Duo 50 mg/1000 mg potahované tablety: 18/185/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 12.