Zolgensma

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému, ATC kód:
M09AX
Mechanizmus účinku
Onasemnogen abeparvovek je genová terapie navržená pro zavedení funkční kopie genu regulujícího
přežití motorického neuronu monogenní základní příčiny choroby. Očekává se, že pokud bude zajištěn alternativní zdroj pro
expresi SMN proteinů v motorických neuronech, podpoří se přežití a funkce transdukovaných
motorických neuronů.

Onasemnogen abeparvovek je nereplikující se rekombinantní AAV vektor, který využívá kapsid viru
AAV9 k zavedení stabilního a plně funkčního lidského transgenu SMN. Byla prokázána schopnost
kapsidu AAV9 přestupovat přes hematoencefalickou bariéru a transdukovat motorické neurony. Gen
SMN1 přítomný v onasemnogenu abeparvoveku má setrvávat jako DNA epizom v jádru
transdukovaných buněk a očekává se, že bude dlouhodobě a stabilně exprimován v postmitotických
buňkách. Není známo, že by virus AAV9 způsoboval u člověka onemocnění. Transgen je zaveden do
cílových buněk jako samostatně komplementární dvouvláknová molekula. Exprese transgenu je
určována konstitutivním promotorem umožňuje kontinuální a setrvalou expresi SMN proteinu. Průkaz mechanismu účinku pochází
z neklinických studií a údajů o biodistribuci u člověka.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie AVXS-101-CL-303 fáze III u pacientů se SMA 1. typu

AVXS-101-CL-303 intravenózně podáván onasemnogen abeparvovek v terapeutické dávce bylo 22 pacientů s SMA 1. typu a dvěma kopiemi SMN2. Nikdo z 22 pacientů nevyžadoval před
léčbou onasemnogenem abeparvovekem neinvazivní podporu plicní ventilace mohli být krmeni výhradně perorálně testu neuromuskulárních poruch dětské nemocnice ve Filadelfii Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders52
Z 22 zařazených pacientů přežilo 21 pacientů bez trvalé plicní ventilace věku ≥10,5 měsíce, 20 pacientů přežilo do věku ≥14 měsíců 20 pacientů přežilo bez příhody do 18 měsíců věku.

Tři pacienti studii nedokončili, z čehož u 2 došlo k příhodě 90,9% 14 měsíců, viz obrázek. 1.

Obrázek 1 Čas s i.v. podávaným onasemnogenem abeparvovekem kohorta se dvěma kopiemi ze studie CL-304

PNCR = Pediatrický neuromuskulární klinický výzkum, skupina bez intervence
NeuroNext = skupina bez intervence organizace Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials

U 14 pacientů ve studii CL-303, kteří dosáhli milníku nezávislého sezení po dobu nejméně 30 sekund
při jakékoli návštěvě během studie, byl medián věku, kdy k tomu poprvé došlo, 12,6 měsíce 9,2 až 18,6 měsícev 18 měsících 16 měsíců, nebylo to však potvrzeno při návštěvě v 18. měsíci. Dosažení sledovaných milníků
nebylo dosaženo žádných motorických milníků, u dalších 3 ve studii
Tabulka 4 Medián doby do dosažení milníků ve vývoji motoriky zdokumentovaných na
videu, studie CL-Milník zdokumentovaný
na videu
Počet pacientů, kteří
dosáhli milníku
n/N Medián věku
do dosažení
milníku
95% interval spolehlivosti
Ovládání hlavy 17/20* Přetočení ze zad na bok 13/22 Sezení bez opory po dobu
30 sekund 14/22 Sezení bez opory nejméně
10 sekund 14/22 *U dvou pacientů bylo při vstupní klinické prohlídce zjištěno ovládání hlavy.

Pravděpodobnost přežití bez příhody

+ Cenzorováno
Studie
Věk S počtem subjektů v riziku
Jeden pacient přirozeném vývoji choroby by se u pacientů splňujících vstupní kritéria studie neočekávalo, že budou
schopni sedět bez opory. Navíc 18 z 22 pacientů bylo ve věku 18 měsíců nezávislých na ventilační
podpoře.

Zlepšení motorických funkcí bylo také pozorováno na skóre CHOP-INTEND, viz obrázek 2. Dvacet
jedna pacientů CHOP-INTEND ≥ 50 a 9 pacientů SMA 1. typu téměř nikdy nedosáhnou skóre CHOP-INTEND ≥ 40. Dosažení motorického milníku
bylo u některých pacientů pozorováno i přes stagnaci skóre CHOP-INTEND. Žádná jasná korelace
mezi tímto skóre a dosažením motorických milníků nebyla pozorována.

Obrázek 2 Skóre CHOP-INTEND motorických funkcí, studie CL-303

Studie AVXS-101-CL-302 fáze III u pacientů s SMA 1. typu

AVXS-101-CL-302 intravenózního podání onasemnogenu abeparvoveku v terapeutické dávce studie bylo zařazeno 33 pacientů s SMA 1. typu a 2 kopiemi SMN2. Před léčbou onasemnogenem
abeparvovekem byla u 9 pacientů podpora příjmu potravy. Průměrné skóre CHOP-INTEND u 33 pacientů na počátku bylo 27,6,0 měsíců
Z 33 zařazených pacientů protokolární věkové rozmezí, a proto nebyl zahrnut do populace intent-to-treat
Z 32 pacientů v populaci ITT dosáhlo 14 pacientů 10 sekund při jakékoli návštěvě až do návštěvy v 18. měsíci včetně účinnosti18,6 měsícůpřežití bez příhod
Další videem potvrzené vývojové milníky pro pacienty v populaci pro hodnocení účinnosti ve studii
CL-302 při jakékoli návštěvě až do návštěvy v 18. měsíci jsou shrnuty v tabulce 5.

001-001001-002001-003002-001003-001004-002005-001005-002006-001008-001008-008-004008-005009-001009-002010-001010-002012-001014-001014-002014-003015-Věk Skóre CHOP
-INTEND

Tabulka 5 Medián doby do dosažení milníků ve vývoji motoriky zdokumentovaných na videu
CL-302 Milník zdokumentovaný
na videu
Počet pacientů, kteří
dosáhli milníku
n/N Medián věku do
dosažení
milníku
95% interval spolehlivosti
Ovládání polohy hlavy 23/30* Otáčení ze zad na bok 19/33 Sezení bez opory po
dobu nejméně 30 sekund
16/33 * U 3 pacientů bylo při vstupní klinické prohlídce zjištěno ovládání polohy hlavy.

Jeden pacient asistencí a samostatné chůze do věku 18 měsíců.

Z 33 zařazených pacientů dosáhlo 24 pacientů ≥ 40.

Obrázek 3 Skóre motorické funkce CHOP-INTEND ve studii CL-302 účinnosti; n = 33

* Poznámka: Celkové skóre programově vypočítané pro jednoho pacienta mělo být nastaveno na chybějící
Studie AVXS-101-CL-101 fáze I u pacientů se SMA 1. typu

Výsledky pozorované ve studii CL-303 byly podpořeny daty ze studie AVXS-101-CL-101 101jednorázové intravenózní infuze 12 pacientům s tělesnou hmotností 3,6 až 8,4 kg 7,9 měsíceventilace, naproti tomu v historické kohortě bez intervence jen 25 %. Na konci studie podání přípravkuneintervenční kohortě, viz obrázek 1.

Skóre CHOP
-INTEND

Věk Po 24 měsících po podání přípravku bylo 10 z 12 pacientů schopno sedět bez opory po dobu
≥ 10 sekund, 9 pacientů po dobu ≥ 30 sekund a 2 pacienti byli schopni bez pomoci stát a chodit. U
jednoho z 12 pacientů nebylo před dosažením věku 24 měsíců dosaženo ovládání hlavy jako
maximálního motorického milníku. Deset z 12 pacientů ze studie CL-101 je i nadále sledováno v
dlouhodobé studii milníků nových: sezení s oporou, stání s dopomocí a samostatná chůze. Pět z 10 pacientů podstoupilo
v některé fázi dlouhodobé studie souběžnou léčbu nusinersenem nebo risdiplamem. Dlouhodobě
prospěšný účinek a dosažení milníků proto nelze u všech pacientů připisovat pouze onasemnogenu
abeparvoveku. Milníku stání s dopomocí bylo nově dosaženo u 2 pacientů, kteří před dosažením
tohoto milníku nedostali nusinersen ani risdiplam.

Studie AVXS-101-CL-304 fáze III u pacientů s presymptomatickou SMA

Studie CL-304 je globální studie fáze III, otevřená s jedním ramenem a jednou dávkou intravenózního
podání onasemnogenu abeparvoveku presymptomatickým novorozencům ve věku max. šesti týdnů se
dvěma
Kohorta 14 léčených pacientů se 2 kopiemi SMN2 bylo sledováno do 18 měsíců věku. Všichni pacienti přežili
bez příhody do ≥ 14 měsíců věku bez trvalé ventilace.

Všech 14 pacientů zvládalo nezávislé sezení po dobu nejméně 30 sekund, při jakékoli návštěvě do
návštěvy v 18 měsících věku přičemž 11 ze 14 pacientů zvládlo nezávislé sezení ve věku 279 dnů nebo dříve, což je 99. percentil
tohoto milníku. Devět pacientů dosáhlo milníku samostatné chůze dosáhlo skóre CHOP-INTEND ≥ 58 při jakékoli návštěvě do návštěvy v 18 měsících věku. Žádný
pacient nepotřeboval během studie ventilační podporu ani podporu příjmu potravy.

Kohorta 15 léčených pacientů se 3 kopiemi SMN2 bylo sledováno do 24 měsíců věku. Všichni pacienti přežili
bez příhody do 24 měsíců věku bez trvalé ventilace.

Všech 15 pacientů dokázalo stát samostatně bez opory po dobu nejméně 3 sekund účinnostive věku 514 dnů nebo dříve, což je 99. percentil tohoto milníku. Čtrnáct pacientů samostatně ujít nejméně pět kroků. Všech 15 pacientů dosáhlo škálovaného skóre ≥ 4 v subtestech
hrubé a jemné motoriky dle Bayleyové věk při jakékoli návštěvě po vstupním vyšetření až do věku 24 měsíců. Žádný pacient nevyžadoval
během studie ventilační podporu ani podporu příjmu potravy.

Podání onasemnogenu abeparvoveku nebylo v klinických studiích ověřováno u pacientů s bialelickou
mutací genu SMN1 a pouze jednou kopií SMN2.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem onasemnogen abeparvovek u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se spinální
svalovou atrofií ve schválené indikaci