Tysabri

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA23.

Farmakodynamické účinky

Natalizumab je selektivní inhibitor adhezní molekuly a váže se na α4-podjednotku humánních
integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. Specificky se
natalizumab váže na α4β1 integrin blokující interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární
buněčnou adhezní molekulou - 1 fibronektinu, spojovacího segmentu - 1 s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou - 1 molekulárních interakcí brání transmigraci mononukleárních leukocytů endotelem do zanícené
parenchymální tkáně. Další mechanismus působení natalizumabu může spočívat v potlačení
probíhajících zánětlivých reakcí v nemocných tkáních inhibicí interakce leukocytů s expresí α4 s jejich
ligandy v extracelulární matrici a na parenchymálních buňkách. Natalizumab sám o sobě může
způsobovat potlačení zánětlivé aktivity přítomné v místě onemocnění a potlačovat další doplňování
imunitních buněk do zanícených tkání.

U RS se má za to, že léze vznikají, když aktivované T lymfocyty překročí hematoencefalickou bariéru
molekulami zánětlivých buněk s endotelovými buňkami cévní stěny. Interakce mezi α4β1 a jeho cíli je
důležitou složkou patologického zánětu v mozku a narušení těchto interakcí vede ke snížení zánětu. Za
normálních podmínek nevykazuje VCAM-1 expresi v parenchymu mozku. V přítomnosti
prozánětlivých cytokinů však dojde k aktivaci VCAM-1 na buňkách endotelu a pravděpodobně na
gliových buňkách v blízkosti míst zánětu. V rámci zánětu centrálního nervového systému RS je to interakce α4β1 s VCAM-1, CS-1 a osteopontinem, která zprostředkovává pevnou adhezi a
transmigraci leukocytů do mozkového parenchymu a může prodlužovat zánětlivou kaskádu v tkáni
CNS. Blokáda molekulárních interakcí α4β1 s jeho cíli snižuje zánětlivou aktivitu přítomnou v mozku
při RS a inhibuje další migraci imunitních buněk do zanícené tkáně, čímž snižuje tvorbu nebo
zvětšování lézí RS.

Klinická účinnost

Klinická studie AFFIRM

Účinnost v monoterapii se vyhodnocovala v jediné randomizované, dvojitě slepé, placebem
kontrolované studii trvající dva roky do studie nejméně 1 klinický relaps za rok a skóre 0 až 5 na Kurtzkeho škále Expanded Disability
Status Scale [Rozšířená škála míry postižení] onemocnění 5 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro podávání přípravku Tysabri 300 mg
prováděla každých 12 týdnů a v případě podezření na relaps. Každoročně byla prováděna MR
vyšetření T1-vážených lézí zvýrazněných gadoliniem
Hlavní charakteristiky a výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2. Studie AFFIRM: Hlavní charakteristiky a výsledky
Forma Monoterapie; randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie trvající 120LéčbaCílový 瀀慲慭Cílový parametrSekundární cílové parametryRandomizováno一Věk vAnamnéza RS vmedián Doba od diagnózy vmedián Relapsy v 
1,0  
1,0 Výchozí hodnota, medián
EDSS
VÝSLEDKYRoční frekvence relapsů Po jednom roce cílový parametrPo jednom roce 53 % 76 %
Po dvou letechPostižení Podíl pacientů s progresícílovحي29 % 17 %
Poměr rizik 0,58, CI95 %Medián změny v objemu Thyperintenzivní léze -9,4Průměrný počet nových nebo
nově se zvětšujících Thyperintenzivních lézí
 1,9 Průměrný počet Thypointenzivních lézíPrůměrný počet lézí
zkontrastněných Gdpo dobu 12 nebo 24 týdnů nebo min. zvýšení o 1,5 bodu na EDSS oproti základní hodnotě EDSS = 0 setrvávající po dobu nebo 24 WêGQ
$

V dílčí skupině pacientů indikovaných pro léčbu rychle se vyvíjející RRRS relapsy a 1 nebo více lézemi Gd+0,36 přihlížet s obezřetností. Žádné informace o závažnosti relapsů před zařazením pacientů do studie
nejsou k dispozici.

Observační program s přípravkem Tysabri
Předběžná analýza výsledků Tysabri Průměrná skóre EDSS zůstala stabilní po dobu 5 let. V souladu s výsledky účinnosti pozorovanými
u pacientů převedených z interferonu beta nebo glatimer-acetátu na přípravek Tysabri byl u pacientů
převedených z fingolimodu frekvence relapsů EDSS zůstala podobná od začátku studie do 2. roku. Při interpretaci těchto údajů je nutné zohlednit
omezenou velikost vzorku a kratší dobu trvání expozice natalizumabu u této podskupiny pacientů.

Pediatrická populace

Byla provedena metaanalýza po uvedení přípravku na trh za použití údajů 621 pediatrických pacientů
s RS léčených natalizumabem 14 letléčbou na 0,110
Prodloužený interval dávkování

V předem specifikované retrospektivní analýze u pacientů s pozitivními protilátkami proti viru JC
léčených intravenózně podávaným přípravkem Tysabri v USA porovnáváno mezi pacienty léčenými dle schváleného intervalu dávkování a pacienty léčenými dle
prodlouženého intervalu dávkování, jak bylo identifikováno v posledních 18 měsících expozice extended interval dosing, průměrný interval dávkování přibližně 6 týdnůléčených při EID bylo podáváno schválené dávkování po dobu ≥ 1 roku před převedením na EID.
Analýza ukázala nižší riziko PML u pacientů léčených při EID rizik = 0,01 až 0,22
Účinnost byla modelována pro pacienty, kteří byli převedeni na delší intervaly dávkování po ≥1 roce
schváleného dávkování tohoto léčivého přípravku při intravenózním podávání a u kterých během roku
před převedením nedošlo k relapsu. Z aktuálních farmakokinetických/farmakodynamických
statistických modelů a simulací vyplývá, že riziko obnovení aktivity RS u pacientů přecházejících na
delší intervaly dávkování může být vyšší u pacientů s intervalem dávkování ≥ 7 týdnů. K ověření
těchto zjištění nebyly provedeny žádné prospektivní klinické studie.

Účinnost natalizumabu podávaného v režimu EID nebyla stanovena a poměr přínosů a rizik při EID
není tudíž známý
Intravenózní podání Q6W

Účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v prospektivní, randomizované, intervenční, kontrolované,
otevřené, pro hodnotitele zaslepené, mezinárodní studii fáze 3 subjekty s relabující remitující RS podle McDonaldových kritérií z roku 2017, kterým byl každých
šest týdnů intravenózně podáván natalizumab. Cílem studie bylo odhadnout rozdíl v účinnosti mezi
dávkovacími režimy Q6W a Q4W.

Do studie bylo randomizováno 499 subjektů ve věku od 18 let do 60 let, se skóre EDSS ≤ 5,5 při
screeningu, kterým byla nejméně 1 rok podávána i.v. léčba natalizumabem v dávkovacím režimu
Q4W a které byly klinicky stabilní gadoliniem i.v. léčby natalizumabem v dávkovacím režimu Q4W přešly na Q6W, ve srovnání se subjekty, které
pokračovaly v i.v. léčbě v dávkovacím režimu Q4W.

Výchozí demografické podskupiny byly mezi rameny s dávkováním Q6W a Q4W podobné z hlediska
věku, pohlaví, délky expozice natalizumabu, země, tělesné hmotnosti, stavu protilátek proti JC viru
a počtu relapsů v roce před první dávkou, počtu relapsů během léčby natalizumabem, počtu
předchozích DMT a typu předchozí DMT.

Tabulka 3. Studie NOVA: Hlavní charakteristiky a výsledky 
Design
Monoterapie; prospektivní, randomizovan, intervenční,
kontrolovaná, otevřená, pro hodnotitele zaslepená,
mezinárodní studie fáze 3b
Subjekty 55 563RGiYDQi300 mg LY.
1DWDOL]XPDE300 PJ5DQGRPL]RYiQR  
VÝSLEDKY
mITTa populace pro 1. část v 72. týdnu 242 Nové/nově se zvětšující od výchozího stavu do 72. týdne
Subjekty s počtem lézí =㴀㴀㴀㴀≥chybějícíUpravený průměr吀parametr950,　,N/NE T2 lézePodíl subjektů, u吀㄀Podíl subjektů, uzvýrazněné GdUpravená roční míra relapsů 0,00010 0,Podíl subjektů bez relapsu** 97,6 % 96,9 %
Podíl subjektů bez potvrzeného zhoršení
EDSS po 24a mITT populace kteří obdrželi alespoň 1 dávku studijní léčby po výchozí hodnotě z následujících hodnocení klinické účinnosti: MR hodnocení účinnosti, relapsy, EDSS,
9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, škála CGI.
b Odhadnuto pomocí negativní binomické regrese s léčbou jako klasifikací a výchozí tělesnou hmotností > 80 kgkrálovství, Evropa a Izrael, a Austráliec Pozorované léze jsou zahrnuty do analýzy bez ohledu na interkurentní příhody a chybějící hodnoty s ohledem na
účinnost nebo bezpečnost tak na dávkování Q4W, přerušilo léčbuve stejné léčebné skupině nebo jinak prostřednictvím vícenásobného přičítání.
* Početní rozdíl pozorovaný u N/NE lézí mezi oběma léčebnými skupinami byl způsoben vysokým počtem lézí
vyskytujících se u dvou subjektů v rameni Q6W – u jednoho subjektu, u kterého se léze objevily tři měsíce po
ukončení léčby, a u druhého subjektu, u kterého byla v 72. týdnu diagnostikována asymptomatická PML.
** Relapsy - klinické relapsy byly definovány jako nové nebo opakované neurologické příznaky, které
nesouvisely s KRUHþNRX