Trisenox

Bezpečnost a účinnost přípravku TRISENOX u dětí ve věku do 17 let nebyla stanovena. V současnosti
dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do 5 let.

Způsob podání

TRISENOX musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze
prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není
nezbytný. Pacienti musí být na počátku léčby hospitalizováni vzhledem k symptomům choroby a k
zajištění příslušného monitorování.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat
elektrolyty a hladinu cukru v krvi a častěji provádět vyšetření hematologických a renálních parametrů,
parametrů koagulace a jaterní testy.

Syndrom aktivace leukocytů Celkem 27 % pacientů trpících relabující/refrakterní APL a léčených oxidem arsenitým hlásilo
příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie promyelocytic leukaemia, RA-APLdušnost, přírůstky tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky,
s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může způsobit úmrtí. U pacientů s nově diagnostikovanou
APL léčených oxidem arsenitým a kyselinou all-transretinovou syndrom APL v 19 % případů, a to včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly
naznačovat vznik tohoto syndromu hmotnosti, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na
rentgenových snímcíchzahájit podávání vysokých dávek steroidů ohledu na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud
známky a symptomy nevymizí. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje
konkomitantní léčba diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního
syndromu APL ukončit podávání přípravku TRISENOX trvale. Jakmile dojde k odeznění známek
a symptomů, lze znovu zahájit léčbu přípravkem TRISENOX v dávce, která bude během prvních
dnů odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být
léčba přípravkem TRISENOX obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu, je
nutné dávkování přípravku TRISENOX snížit na předchozí výši. Aby se předešlo vzniku
diferenciačního syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace
přípravku TRISENOX až do konce indukční léčby podávat prednison denně po celou dobu indukční léčbyneboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu
aktivace leukocytů vyvolaného přípravkem TRISENOX. Zkušenosti získané po uvedení na trh
naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy maligních onemocnění.
Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným výše.

Abnormality v elektrokardiogramu Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu.
Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být
fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku
torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých
přípravků prodlužujících QT interval sotalol, dofetilidmakrolidů chinolonových antibiotik prodlužují QT interval prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících
úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii.
V klinických studiích prováděných s pacienty s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 %
pacientů léčených přípravkem TRISENOX objevilo alespoň jednou prodloužení upraveného QT
intervalu pátým týdnem po infuzi přípravku TRISENOX, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po
infuzi přípravku TRISENOX. U jednoho pacienta přípravků včetně amfotericinu Basymptomatické torsades de pointes. U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu
arsenitého v kombinaci s ATRA nově diagnostikovaného pacienta byla indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc
intervalu a abnormalit elektrolytů v den 3 indukční léčby.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů
Před zahájením léčby přípravkem TRISENOX musí být provedeno 12svodové EKG a musí být
vyhodnocena hladina elektrolytů v séru elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují
prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu
nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována Pokud je QTc interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být
znovu vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se začne
uvažovat o podání přípravku TRISENOX. Během léčby přípravkem TRISENOX musejí být
udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž
absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně
učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit
rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby přípravkem TRISENOX. Pokud dojde k synkopě,
zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně
sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na 460 ms,
než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být
léčba přípravkem TRISENOX dočasně přerušena. Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce,
která odpovídá 50 % předchozí denní dávky. Pokud se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví
během 7 dnů po obnovení léčby při snížené dávce, lze druhý týden znovu zahájit léčbu přípravkem
TRISENOX v dávce 0,11 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní
dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během
infuze nejsou k dispozici. Elektrokardiogramy musejí být prováděny během indukce a konsolidace
dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji.

Hepatotoxicita Ve skupině pacientů nově diagnostikovaných s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se
během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA u 63,2 % z nich projevily hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly po
dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba přípravkem
TRISENOX musí být ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita
3. stupně nebo vyšší na základě obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu Cancer Institute Common Toxicity Criteriafosfatázy poklesne pod čtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu
přípravkem TRISENOX v dávce odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů.
Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, lze léčbu přípravkem TRISENOX opět zahájit
v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví znovu, musí být léčba přípravkem TRISENOX trvale
ukončena.

Úprava dávkování
Léčba přípravkem TRISENOX musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu kdykoliv,
jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity Národního
ústavu pro rakovinu tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem TRISENOX
Laboratorní vyšetření
Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi, vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů
koagulace a jaterní testy musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u
klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je
doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku TRISENOX u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná
úprava dávkování.
Používání přípravku TRISENOX u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě
oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání přípravku
TRISENOX u pacientů s jaterními poruchami dbát opatrnosti Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná
úprava dávkování.

Starší populace
O využití přípravku TRISENOX pro starší osoby existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je
třeba zachovávat opatrnost.

Hyperleukocytóza
Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem
hyperleukocytózy leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů a
nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a
vyřešila se při pokračování v léčbě přípravkem TRISENOX. Počty leukocytů během konsolidace
nebyly tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 103/μl, s výjimkou jednoho
pacienta, jehož počet leukocytů během konsolidace činil 22 x 103/μl. U dvaceti pacientů
s relabující/refrakterní APL leukocytů snižovaly nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická
chemoterapie ani leukoferéza nebyly potřebné. U 35 ze 74 s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza bod 4.8
U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine
chronická leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu
v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 x 103/μl, a poté je nutné
dávku postupně snižovat.

Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem
Počet leukocytů㄰㸀 
Léčivá látka přípravku TRISENOX, oxid arsenitý, je lidský karcinogen. Sledujte, zda u pacientů
nevznikají druhotné primární malignity.

Encefalopatie
Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu Bbyla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu
arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu Bneprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.

Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě „bez sodíku“.