Trelema

Absorpce



Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet
lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného
lakosamidu rychle zvyšuje a Cmax dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Tablety a sirup
přípravku Trelema jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než
15 %.

Biotransformace

95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu
lakosamidu nebyl zcela charakterizován.
Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit
lakosamidu (méně než 30 % dávky).
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale
zjištěna pouze v malých množstvích (0-2 %), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly
nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2 %).
In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-
desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen.
Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“
s funkčním CYP2C19) a jedinci s pomalým metabolismem („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl
pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem
CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích
lakosamidu, což naznačuje malou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-
desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické koncentrace lakosamidu. Tento hlavní metabolit
lakosamidu nemá žádnou známou farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním
a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno
v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin.
Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální
variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo ustálené plazmatické koncentrace
(„steady-state“). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem přibližně 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke
srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace
lakosamidu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů
s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální
koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.
Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC
lakosamidu zmenší přibližně o 50 %, proto se po hemodialýze doporučuje podání doplňující dávky
(viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně


zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním
onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během
24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním
onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky, vlastní farmakologická
účinnost metabolitu však nebyla prokázána.

Porucha funkce jater
Jedinci s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace
lakosamidu (AUCnorm zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto
jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení
AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz
bod 4.2).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání
s mladou populací zvýšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou
hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26 % u mužů a 23 %
u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lakosamidu. Renální
clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.
Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin
(viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze
využívající údaje o koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem
kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1655 dospělých a
pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u
dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace. Podávané dávky lakosamidu
se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při podávání 2x denně a nepřekročily 600 mg/den.
Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických
pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve
srovnání s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).
Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS
ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.