Bydureon

sexenatidemsprodlouženým uvolňováním n=4086celkem.
11Frekvence hlášená zukončených studiích bezpečnosti a účinnosti přípravku BYDUREONPoléková trombocytopenie
Vporegistračnímobdobí byla udospělých pacientů hlášena poléková trombocytopenie vdůsledkuprotilátek proti trombocytům závislých na exenatidu. DITP je imunitně podmíněnáreakce,
která je vyvolána na léčivuzávislýchreaktivních protilátkách proti trombocytům. Tyto protilátky
způsobují zničenídestiček vpřítomnosti senzitizujícíholéčiva.
Hypoglykemie
Incidencehypoglykemiebyla udospělých pacientů vyšší, pokud byl exenatid sprodlouženým
uvolňovánímpodáván vkombinaci se sulfonylmočovinou rizika hypoglykemiespojeného spodáváním sulfonylmočoviny může být zváženo snížení její dávky
Podávání exenatidu sprodlouženým uvolňovánímbylo spojeno se signifikantně nižším výskytem
epizod hypoglykemieoproti bazálnímu inzulinu upacientů užívajících takémetformin a upacientů užívajících metforminspolečně se sulfonylmočovinou Většina případů hypoglykemiesprodlouženým uvolňovánímmírné intenzity a byly vyřešeny perorálním podáním sacharidů.
Ujednoho pacienta byla hlášena závažnáhypoglykemiesnízkou hodnotou glukózy vkrvi
Kdyžbyl exenatid sprodlouženým uvolňováním přidán kbazálnímu inzulinu,nebyla potřebná
počátečníúprava dávky inzulinu. Exenatid sprodlouženým uvolňováním vkombinaci sbazálním
inzulinem nevykazoval žádné klinicky významnérozdíly ve výskytu hypoglykemických příhodve
srovnání sinzulinem. Ve skupině sexenatidemsprodlouženým uvolňováníma inzulinem nebyly
žádné příhodyzávažné hypoglykemie.
Nauzea
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkemudospělých pacientů byla nauzea. Upacientů léčených
exenatidem sprodlouženým uvolňovánímbyl obecně hlášen ve 20% případů výskyt nejméně jedné
epizody nauzey ve srovnání s34% případůupacientů sexenatidem sokamžitým uvolňováním. Ve
většině případů byla nauzea mírnáaž středně těžká. Uvětšiny pacientůsnauzeou na počátku léčby se
frekvence sdalším pokračováním léčby snižovala.
V30týdenní kontrolované klinické studiidošlo kukončení léčby zdůvodu nežádoucích účinkůu6%
pacientů léčených exenatidu sprodlouženým účinkem, u5% pacientů léčenýchexenatidem
sokamžitým uvolňováním.
Nejčastějšími nežádoucími účinkyvedoucími kvyřazení ze studie byla uobouskupin pacientů nauzea
azvracení. Mezi pacienty léčenými exenatidem sprodlouženým uvolňovánímdošlo kvyřazení
zdůvodu nauzey nebo zvraceníuméně než 1% pacientů, uexenatidu sokamžitým uvolňováním
u1% pacientů.
Reakce vmístě vpichu
Vprůběhu 6měsíční kontrolní fáze klinických studií byly lokální reakce vmístě podání udospělých
pacientů léčených exenatidem sprodlouženým uvolňovánímpozoroványčastěji vesrovnání spacienty
léčenými komparátorem mírné a obvykle nevedly kukončení účasti ve studii. Upacientů mohou být příznaky ošetřením
mírněny, zatímco se pokračuje vléčbě.Následující injekce majíbýt potom podány každý týden do
jiného místa. Vporegistračním období byly hlášeny případy abscesů a celulitidy vmístě vpichu.
Velmi často byly vklinických studiích pozorovány vmístě injekce malé podkožní uzlíky, což je
následkem známých vlastností mikročástic zPLGA. Většina jednotlivých uzlíků byla
asymptomatická, neměla vliv na účastve studii a vymizela vprůběhu 4-8týdnů.
Imunogenicita
Vsouladu spotenciálními imunogenními vlastnostmi léčivých přípravků na bázi proteinůapeptidů se
upacientů léčených exenatidem sprodlouženým uvolňovánímmohou vytvořit protilátky proti
exenatidu. Uvětšiny pacientů, ukterých ktvorbě protilátek došlo, se titr protilátek časem snižoval.
Přítomnost protilátek pacientů.
Vklinických studiích sexenatidem sprodlouženým uvolňovánímmělo na konci studie nízkýtitr
protilátek přibližně 45% dospělých pacientů. Průměrné procento pacientů spozitivním titrem
protilátek bylostálé ve všech klinických hodnoceních. Úroveň kontroly glykemieskupiny celkově srovnatelná jako uskupiny bez nalezenýchprotilátek. Vyšší titr protilátek mělove
studiích fáze 3 průměrně 12% pacientů. Úměrně tomu chyběla na konci kontrolovaného období
glykemická odpověď na léčbu exenatidem sprodlouženým uvolňováním; glykemická odpověď se
neprojevilau2,6% pacientů svyšším titrem protilátek, zatímco upacientů snegativním nálezem
protilátek seodpověďneprojevila u1,6%.
Upacientů, ukterých se vytvořily protilátky na exenatid, byla pozorována větší tendence klokálním
reakcímpo podání přípravku nežádoucích příhod byly srovnatelné spacienty bez protilátek na exenatid.
V30týdenní a dvou 26týdenních klinických studiích byla udospělých pacientů léčených přípravkem
Bydureonfrekvencevýskytu potenciálně imunogenních reakcí vmístě podání snebo bez erytémusrovnání spacienty spřítomností protilátek protilátek.
Vyšetření vzorků spozitivním nálezem protilátek neodhalilo signifikantní zkříženou reaktivitu
spodobnými endogenními peptidy Rychlé snížení tělesné hmotnosti
V30týdenní studii došlo krychlému snížení tělesné hmotnosti vminimálně jednom časovémobdobí
upřibližně 3%dospělýchpacientů větší než1,5kg/týdenZvýšenísrdeční frekvence
Při celkové analýze klinických studií sexenatidem sprodlouženým uvolňovánímbylo udospělých
pacientůpozorováno průměrnézvýšení srdeční frekvence srovnání svýchozí hodnotou sprodlouženým uvolňovánímbylo průměrné zvýšení srdeční frekvence HR10bpm; přibližně 5%
až 10% subjektů vjiných léčebných skupinách mělo průměrné zvýšení HR10bpm.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil exenatidu vklinické studii sdospívajícími pacienty a dětmi ve věku 10let nebo
staršíchVpediatrické studii nebyly zaznamenány žádné závažné příhodyhypoglykemie.
Během 24týdenního dvojitě zaslepeného léčebného období měl jeden pacient sexenatidem sprodlouženým uvolňováním a jeden pacient hypoglykemii příznaky shypoglykemií a hodnotuglukózy nižší než 3mmol/l [54mg/dl] před léčbou příhodypacientidostávaliinzulin jako základní léčbu.
Další hypoglykemické příhody, epizody, které nesplňovaly hlavní ani vedlejší kritéria, bylyhlášeny
zkoušejícím u8pacientů uvolňováním resp.ve skupině splacebem. Ztoho 6pacientů ve skupině sexenatidem sprodlouženým
uvolňováním a 1pacientve skupině splacebem dostávaliinzulin jako základní léčbu.
Vpediatrické studii byl maximální titr protilátek získaný kdykoliběhemstudienízký upřibližně30% pacientů a vysoký titry protilátek dosáhlo vrcholu přibližně ve 12. týdnu. Jak studie pokračovala do 52. týdne, procento
pacientů svysokými titry se snížilo Pacienti svyšším titrem protilátek mohou mít oslabenou odpověďHbA1cHlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezřenína nežádoucí účinkypo registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat vesledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinkyprostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.
4.9Předávkování
Projevy předávkování exenatidem uvolňovánímvkrvi. Vpřípadě předávkovánímábýt sohledem na pacientovy klinické projevy a příznaky zahájena
odpovídající podpůrná léčba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva kterapii diabetu, analoga GLP-11Exenatid je agonista receptoru peptidu podobného glukagonu 1 antihyperglykemickéúčinkyjako peptid podobný glukagonu 1 Sekvence aminokyselin exenatidu sečástečně překrývá se sekvencí lidského GLP-1. Uexenatidu se
prokázala vazba a aktivace známého lidského GLP-1 receptoru in vitro, mechanismus účinkuje
zprostředkován cyklickou AMP a/nebo dalšími nitrobuněčnými signálními cestami.
Exenatid zvyšuje, vzávislosti na hladině glukózy, sekreci inzulinu vbeta-buňkách pankreatu. Se
snižováním koncentrace glukózy klesá iprodukce inzulinu. Při podávaní exenatidu vkombinaci se
samotným metforminem a/nebo thiazolidindionem nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu
hypoglykemievporovnání splacebem vkombinaci smetforminem a/nebo thiazolidindionem, což
může být způsobeno tímto glukózo-dependentníminzulinotropním mechanismem účinkubod4.4Exenatid potlačuje sekreci glukagonu, jejíž nepřiměřenézvýšení jeznámé udiabetu 2. typu. Nižší
hladiny glukagonu vedou ke snížení tvorby glukózy vjátrech. Exenatid však nemá vliv na normální
reakci glukagonu a dalších hormonů vodpovědi nahypoglykémii.
Exenatid zpomaluje vyprazdňování žaludečníhoobsahu a snižuje tedyrychlost absorpce glukózy
zpotravy do krevního oběhu.
Byloprokázáno, že podání exenatidu snižuje příjem potravy prostřednictvím snížené chuti kjídlu a
zvýšením pocitu sytosti.
Farmakodynamické účinky
Exenatid zlepšuje kontrolu glykemieprostřednictvímtrvalého působení,kdy snižujepostprandiální
hladiny glukózy i hladiny glukózy nalačno upacientů sdiabetem 2. typu. Na rozdíl od přirozeného
GLP-1, má exenatid sprodlouženým uvolňovánímučlověka farmakokinetickýa farmakodynamický
profil vhodný propodání jednou týdně.
Farmakodynamická studie exenatidu prokázala upacientů sdiabetem 2. typu fáze sekrece inzulinu a zlepšení sekrece inzulinu ve druhé fázi jakoodpověď na intravenózní bolus
glukózy.
Klinická účinnost a bezpečnost
Výsledky dlouhodobých klinických studiíexenatidu sprodlouženým uvolňovánímjsou uvedeny níže,
tyto klinické studiezahrnovaly1356dospělých osob léčených exenatidem sprodlouženým
uvolňováním, 52% mužů a 48% žen, 230osob Dvojitě zaslepená placebemkontrolovaná kardiovaskulární „outcome“ studie zahrnovala 14 752dospělých subjektůsdiabetem 2. typu a sjakoukoli úrovní kardiovaskulárního
rizika přizařazení do běžné standardní péče.
Kontrola glykemie
Ve dvoustudiích bylexenatid sprodlouženým uvolňováním2mg udospělých pacientů podávaný
jednou týdně srovnáván s5μg exenatidu sokamžitýmuvolňovánímdvakrát denně následovaného
10μg exenatidu sokamžitýmuvolňovánímdvakrát denně. Délka trvání jedné studie byla 24týdnů
měření HbA1c po zahájení léčby Podávání exenatidu sprodlouženým uvolňovánímvedlo ke statisticky významnému snížení HbA1cve
srovnáníspacientyužívajícími exenatid sokamžitým uvolňovánímKlinicky významnýúčinek exenatidu sprodlouženým uvolňováníma exenatidu sokamžitým
uvolňovánímna HbA1cbyl voboustudiíchpozorován bez ohledu na druh základní antidiabetické
terapie.
Vtěchto dvou klinických studiích dosáhlo snížení HbA1cna hodnoty ≤7% nebo <7%klinicky a
statisticky významně více subjektů na exenatidu sprodlouženým uvolňovánímve srovnání
sexenatidem sokamžitým uvolňovánímObě skupiny pacientůužívajících exenatid sprodlouženýmuvolňováníma exenatid sokamžitým
uvolňovánímdosáhly snížení tělesné hmotnosti oproti počátečním hodnotám, ačkoli rozdíl mezi
oběma rameny nebyl významný.
Vnekontrolovanémpokračování studie dosáhli hodnotitelní pacienti, kteří byli převedeni zexentatidu
sokamžitýmuvolňovánímnaexenatid sprodlouženým uvolňovánímv30. týdnu zlepšení HbA1c o-2,0% v52. týdnu ve srovnání svýchozím stavem,jako pacienti léčení exenatidem
sprodlouženým uvolňováním. Všem pacientům, kteří dokončili účast v7letémnekontrolovaném
pokračování studie vprůběhu časuod52. týdne postupně zvyšovala, ale přesto byla nižší ve srovnání svýchozí hodnotou
po 7letech Tabulka 2: Výsledky dvou klinických hodnocení exenatidu sprodlouženýmuvolňovánímoproti
exenatidu sokamžitým uvolňovánímvkombinaci sdietou a cvičením samotným, metforminem
a/nebo sulfonylmočovinou ametforminema/nebo thiazolidindionem 24týdenní studieExenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg
Exenatid
sokamžitým
uvolňováním10μg
dvakrát denně
NPrůměr HbA1cVýchozí hodnota8,58,Změna oprotivýchozí hodnotěvýchozí hodnotě -0,67 Bó,fD cÚ:PxR1ú LwO ,ó4ÚG6Kf:f:G e5o1c<7%b0čv
Změna vplazmatické hladině glukózy nalačno
-1,4 Výchozí hodnotaZměna oproti výchozí hodnotě výchozí hodnotě -0,95 NPrůměrHbA1cVýchozí hodnota8,38,Změna oproti výchozí hodnotě mezi léčbami -0,33 Podílpacientů Změny hladiny glukózyvplazměnalačno
-2,3 Výchozí hodnotaZměna oprotivýchozí hodnotě výchozí hodnotě -0,08podávanýmdospělým pacientůmjednou denně. Ve srovnání sléčbou inzulinem glargin prokázal
exenatid sprodlouženým uvolňovánímvýznamnější změnu HbA1c,významnésniženíprůměrné
tělesnéhmotnostia jeho podávání bylo spojeno smenším počtem hypoglykemických příhod
Tabulka 3: Výsledky 26týdenního klinického hodnocení exenatidu sprodlouženým uvolňováním
ve srovnání sinzulinem glargin vkombinaci smetforminem samotným nebo metforminem a
sulfonylmočovinou Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg
Inzulin glarginNPrůměr HbA1cVýchozí hodnota8,38,Změna oproti výchozí hodnotě Průměrný rozdíl mezi léčbami ve změně oproti
výchozí hodnotě -0,16 Podíl pacientů -2,1 Výchozí hodnotaZměna oproti výchozíhodnotě výchozí hodnotě -4,05SE=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, * p<0,1Inzulinglargin byl dávkován tak, aby se cílová koncentrace glukózy pohybovala vrozmezí od 4,0 do
5,5mmol/lzvýšila se na 31,1IU/den upacientů léčených inzulinem glargin.
Výsledky 156týdenní byly vsouladu svýsledky již dříve publikovanými ve 26týdenní zprávě. Léčba
exenatidemsprodlouženým uvolňovánímve srovnání sléčbou inzulinem glarginem trvalevýznamně
zlepšovala glykemickou kontrolu a kontrolu tělesné hmotnosti. Bezpečnostní údaje po 156týdnech
bylyvsouladu svýsledkyhlášenými po26týdnech.
Ve 26týdenní studii byl exenatid sprodlouženým uvolňovánímsrovnáván smaximálními dávkami
sitagliptinu a pioglitazonu udospělých pacientů užívajících také metformin. Ve všech léčebných
skupinách došlo kvýznamnému snížení HbA1c ve srovnáníspočáteční hodnotou. Uexenatidu
sprodlouženým uvolňovánímbyla prokázánasuperiorita oproti sitagliptinu i pioglitazonu sohledem
na změnu HbA1c vesrovnání spočáteční hodnotou.
Exenatid sprodlouženým uvolňovánímprokázal významně vyšší snížení tělesnéhmotnosti ve
srovnání se sitagliptinem. Upacientů užívajících pioglitazon došlo ke zvýšení tělesnéhmotnosti
Tabulka 4:Výsledky 26týdenního klinického hodnocení exenatidu sprodlouženým uvolňováním
ve srovnání se sitagliptinem a pioglitazonemvkombinacismetforminem pacientiExenatid
sprodlouženým
uvolňováním
2mg
Sitagliptin
100mg
Pioglitazon
45mg
NPrůměr HbA1cVýchozí hodnota8,68,58,Změna oproti výchozí hodnotě Průměrný rozdíl mezi léčbami ve
změně oproti výchozí hodnotě CI-0,63 Průměrný rozdíl meziléčbami ve
změně oproti výchozí hodnotě CI-0,32 Podíl pacientů HbA1c≤Změny hladiny glukózy vséru
nalačno -1,8 Výchozí hodnotaZměna oproti výchozíhodnotě změně oproti výchozí hodnotě CI-1,54 B.úTVTbnO cPóHDP1ÚVóR
-5,10 SE=standardní chyba, CI=interval spolehlivosti, *p<0,05, **p<0,Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii byla udospělých pacientů srovnávánakombinace exenatidu
sprodlouženým uvolňováníma dapagliflozinu sesamotnýmexenatidemsprodlouženým
uvolňováním, resp. samotnýmdapagliflozinemusubjektů užívajícíchtaké metformin. Ve všech
léčebnýchskupináchse snížilahladinaHbA1cve srovnání svýchozí hodnotou. Skupina léčená
exenatidem sprodlouženým uvolňováníma dapagliflozinem vykazovala většísnížení HbA1coproti
výchozí hodnotěve srovnání se samotným exenatidemsprodlouženýmuvolňováním,resp. samotným
dapagliflozinem Kombinace exenatidu sprodlouženým uvolňováníma dapagliflozinuprokázala významně větší
snížení tělesné hmotnosti ve srovnání soběma léčivými přípravky podávanými samostatně Tabulka5: Výsledky jedné 28týdenní studie exenatidu sprodlouženým uvolňováníma
dapagliflozinu ve srovnání spodáním samotného exenatidusprodlouženým uvolňováním, resp.
dapagliflozinu,vkombinaci smetforminem Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg QW
+
Dapagliflozin 10mg QD
Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg
QW
+
PlaceboQD
Dapagliflozin
10mg QD
+
Placebo QW
NPrůměrná hodnota HbA1c
Výchozí hodnota 9,39,39,Změna ve srovnání svýchozí
hodnotousrovnání svýchozí hodnotou
mezi léčbami kombinací
léčivýchpřípravkůa
jednotlivými léčivými
přípravky -0,HbA1c 7%Průměrnázměna hladiny
plazmatické glukózy
nalačno ve srovnání
svýchozí hodnotou -3,7 srovnání svýchozí hodnotou
mezi léčboukombinací
léčivýchpřípravkůa
jednotlivými léčivými
přípravky -1,12**
postprandiálníhladiny
plazmatickéglukózy
2hodiny po jídle ve
srovnání svýchozí hodnotou
-4,9 srovnání svýchozí hodnotou
mezi léčbou kombinací
léčivýchpřípravkůa
jednotlivými léčivými
přípravky -1,54**
Výchozí hodnotaZměna ve srovnání svýchozí
hodnotousrovnání svýchozí hodnotou
mezi léčboukombinací
léčivýchpřípravkůa
jednotlivými léčivými
přípravky -2,00**
pacientů.
aUpravené průměry nejmenšíchčtverců srovnání svýchozí hodnotouve 28. týdnujsou modeloványza pomocismíšeného modelu
sopakovaným měřením HbA1cjako kovariančnífaktor.
*p<0,01, ** p<0,Všechny hodnotypjsou p hodnoty upravené namultiplicitu.
Analýzanezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým
přípravkem.
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii byl exenatid sprodlouženým uvolňováním udospělých pacientů
přidán kinzulinu glargin samotný nebosmetforminem a srovnáván splacebem přidanýmkinzulinu
glargin samostatně nebo smetforminem.Dávkování inzulinu glargin bylo cíleno na dosažení hladiny
glukózy vplazmě nalačno vrozmezí4,0 až 5,5mmol/l uvolňováním prokázal ve28. týdnu superioritu ve srovnání splacebem při snižování HbA1cve
srovnání svýchozí hodnotouuvolňováním superioritu při snižovánítělesné hmotnostivesrovnání splacebem Tabulka6: Výsledky 28týdenní studie sexenatidemsprodlouženým uvolňováním ve srovnání
splacebemvkombinaci sinzulinem glargin samotným nebo smetforminempacienti)
Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním2mg
+ inzulin glargina
Placebo
+ inzulin glargina
NPrůměrná hodnotaHbA1cVýchozí hodnota8,58,Změna ve srovnání svýchozí hodnotousrovnání svýchozí hodnotou-0,Výchozí hodnotaZměna ve srovnání svýchozí hodnotousrovnání svýchozí hodnotou-1,u2hodinové postprandiální plazmatické
hladinyglukózy -1,6 srovnánísvýchozí hodnotou-1,hodnota *p<0,001 a.Průměrná změna nejmenších čtverců veskupiněsexenatidem sprodlouženým uvolňováním a 3,5jednotkyve skupiněsplacebem.
b.Upravené LS průměry a rozdílve 28. týdnu vychází ze smíšeného modelu sopakovaným měřením geografickouoblast, stratifikaci podle výchozí hodnotyHbA1c podlevýchozího použití sulfonylmočoviny fixní faktoryavýchozí hodnotu jako kovariančnífaktor. Absolutní změna 2hodinové postprandiální
plazmatické hladiny glukózyve 28.týdnu je modelována podobně pomocí ANCOVA.
c.Všichni pacienti bez konečných hodnotjsou považováni za nereagujícína léčbu.
d.Postandardním testu natolerancijídla.
Analýzy nezahrnují měření po záchranné léčbě apo předčasném přerušení studijní léčby.
Kardiovaskulární hodnocení
Studie EXSCEL byla účelová kardiovaskulární sdiabetem2. typu a jakoukoli úrovní CV rizika. Celkem bylo randomizováno 14752pacientů
vpoměru 1:1 kpoužívání exenatidu sprodlouženým uvolňováním 2mg jednou týdně, nebo
kpoužívání placeba, které bylo přidáno ke stávající standardní péči, která mohla zahrnovat inhibitory
SGLT2.Pacienti byli sledováni jakovběžnéklinicképraxi po dobu 38,7měsíce léčby 27,8měsíce skupině sexenatidem sprodlouženým uvolňováním, resp. u98,8% pacientů ve skupině splacebem.
Průměrný věk přivstupu dostudie byl 62letmuži. PrůměrnýBMIbyl 32,7kg/m2a průměrná doba trvání onemocnění diabetem byla 13,1let.
Průměrná hodnota HbA1cbyla 8,1%. Přibližně 49,3% pacientůmělo lehkou poruchu funkceledvin
mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin pacientů nemělo žádnou předchozí CV příhodu, 73,1% pacientů mělo alespoň jednu předchozí CV
příhodu.
Primárním cílovým parametrem bezpečnosti EXSCEL byl čas do první potvrzené velké kardiovaskulárnípříhody kardiovaskulárních příhoda. Úmrtí zjakékoli příčiny byla původně sekundárním posuzovaným cílovým parametrem.
Exenatid sprodlouženým uvolňováním nezvýšil riziko kardiovaskulárníhoonemocněníupacientů
sdiabetes mellitus 2.typu ve srovnání splacebem, jestližebyl přidán ke stávajícístandardnípéči 0,91; 95% CI: 0,832; 1,004; p<0,001 pro noninferioritupodskupin ve studiiEXSCEL byloHR proMACE 0,86 hodnotou eGFR≥60ml/min/1,73 m2a 1,01 eGFR<60ml/min/1,73 m2.Výsledky primárních kompozitních a sekundárních kardiovaskulárních
cílových parametrůjsou uvedeny na obrázkuObrázek1: Čas do první prokázané MACE HR=poměrrizik, CI=interval spolehlivosti
Obrázek2:Graf podle Foresta: Analýza primárních a sekundárních cílovýchparametrů
Pa
cie
nti
sp
říh
od
ou
)
−−−−− Exenatid
-----Placebo
Exenatide vs. placebo:
HRExenatid
Placebo
Poměr rizikExenatidPlacebo
<-ve prospěch exenatidu -ve prospěch placeba->
ACS=akutní koronární syndrom; CI=interval spolehlivosti; CV=kardiovaskulární; HF=srdeční
selhání; HR=poměr rizik; MACE=velká kardiovaskulární příhoda;MI=infarkt myokardu;
n=počet pacientů spříhodou; N=počet pacientůvléčebné skupině.
HR stratifikovaného podle předchozí CVpříhody a sléčebnouskupinoupouze jako vysvětlující
proměnnou.
Potřeba další antihyperglykemické léčby byla ve skupiněsexenatidemsprodlouženým uvolňováním
nižší o33% skupinou pozorovánosnížení hodnotyHbA1cscelkovým rozdílem mezi léčbami -0,53% sprodlouženým uvolňováním vs. placeboTělesná hmotnost
Sníženítělesné hmotnosti oproti počátečnímhodnotám bylo pozorováno ve všechklinických
hodnoceních exenatidusprodlouženým uvolňováním. Toto snížení bylo pozorováno ve
4komparátorem kontrolovaných studiích upacientů užívajících exenatid sprodlouženým
uvolňovánímbez ohledu na to, zda se unich vyskytovala nevolnost nebo ne, ačkoli snížení bylo větší
ve skupině pacientů snauzeou-2,2kg až -2,9kg bez nauzeyVe 4komparátorem kontrolovaných studiích se pohybovalpodíl pacientů, ukterých došlo ke snížení
tělesné hmotnosti i HbA1c, od 70 do 79% pohyboval od 88do 96%Plazmatické/sérové hladiny glukózy
Léčba exenatidemsprodlouženým uvolňovánímvedla ksignifikantnímu snížení
plazmatických/sérových hladin glukózy nalačno, tato snížení byla pozorována již po 4týdnech.
Vplacebemkontrolované studii sinzulinem glargin byla změna plazmatické hladiny glukózy nalačno
ve 28. týdnuve srovnání svýchozí hodnotou -0,7mmol/l veskupiněsexenatidem sprodlouženým
uvolňováním a -0,1mmol/l ve skupiněsplacebem.Byla pozorována takédalší snížení
postprandiálních koncentrací. Zlepšení hladin glukózy nalačno přetrvávalo po dobu 52týdnů.
Funkce beta-buněk
n Úmrtí ze všech příčin
Úmrtí zkardiovaskulární
příčiny
Infarkt myokardu
Cévní mozkovápříhoda
Hospitalizace pro ACS
Hospitalizace pro HF
Klinická hodnocení exenatidusprodlouženým uvolňovánímukázala při použití homeostatického
modelu dobu 52týdnů.
Krevní tlak
Ve čtyřech komparátorem kontrolovaných klinických hodnoceních exenatidusprodlouženým
uvolňovánímbylo pozorováno snížení systolického krevního tlaku 30týdenním srovnávacím klinickém hodnocení sexenatidem sokamžitým uvolňovánímexenatid
sprodlouženým uvolňováními exenatid sokamžitým uvolňovánímsignifikantně snižoval systolický
krevní tlak oproti výchozím hodnotám rameny nebyl významný. Zlepšení krevního tlaku bylo trvalé po dobu52týdnů.
Vplacebem kontrolovanéstudii sinzulinem glargin byla ve 28. týdnu změna systolického krevního
tlaku ve srovnání svýchozí hodnotou -2,6mmHgve skupiněsexenatidemsprodlouženým
uvolňováním a -0,7mmHg ve skupiněsplacebem.
Léčba kombinací exenatidu sprodlouženým uvolňováníma dapagliflozinemve 28. týdnu vedla
kvýznamné změněprůměrného snížení hodnoty systolického krevního tlaku o-4,3±0,8mmHg ve
srovnání se samotným exenatidemsprodlouženým uvolňováním-1,2±0,8mmHg samotnýmdapagliflozinem-1,8±0,8mmHg Hladinylipidů nalačno
Exenatid sprodlouženým uvolňovánímnemánegativnívlivnalipidové parametry.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost exenatidu sprodlouženým uvolňováním 2mg jednou týdněneboplaceba byla
hodnocena vrandomizované, dvojitě zaslepené,placebemkontrolované studii sparalelními skupinami
udospívajícíchpacientůa dětí ve věku 10let a starších sdiabetem 2. typu léčených dietou a cvičením
samotnýmnebo vkombinaci se stabilní dávkou perorálních antidiabetik a/nebo inzulinu. Exenatid
sprodlouženým uvolňováním byl ve snížováníHbA1cpo 24týdnechlepšínež placebo Tabulka7: Výsledky jedné 24týdenní studie exenatidu sprodlouženým uvolňováním oproti
placebuudospívajících a pediatrických pacientů ve věku 10let astaršíchpacienti)
Exenatid
sprodlouženým
uvolňováním 2mg
QW
Placebo
QW
Intent-to-treat populaceVýchozí hodota8,118,Změna od výchozí hodnotyhodnoty vs. placebo Průměrná plazmatická hladina glukózy nalačno Výchozí hodnota9,249,Změna od výchozí hodnotyhodnoty vs. placebo Výchozí hodnota100,3396,Změna od výchozí hodnotysprodlouženým
uvolňováním 2mg
QW
Placebo
QW
Změna průměrného rozdílu od výchozí
hodnoty vs. placebo každé návštěvě jsou modelovány pomocí MMRMzahrnující léčebnou skupinu, region, návštěvu,
interakci léčebné skupiny a návštěvy, výchozí hodnotu HbA1c a výchozí hodnotu HbA1c podle
interakce při návštěvě jako fixní efekty, s použitímnestrukturované kovarianční matice.
bUpravený průměr LS a rozdílv léčebné skupině ve změně od výchozích hodnot při každé návštěvě
jsou modelovány pomocí MMRM zahrnující léčebnou skupinu, region, návštěvu, interakci léčebné
skupiny a návštěvy, výchozí hodnotu, screening HbA1c podle interakce při návštěvě jako fixní efekty pomocí nestrukturované kovarianční matice.
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce exenatidu je ovlivněna vlastnostmi lékové formy exenatidusprodlouženým uvolňováním.
Po absorpcido krevního oběhu je exenatid distribuován a eliminován vsouladu sjeho známými
farmakokinetickými vlastnostmi Absorpce
Popodávání exenatidusprodlouženým uvolňováním2mgpřesáhlyprůměrné koncentrace exenatidu
minimální účinné koncentraceplazmatické koncentraceexenatidu vprůběhu 6 až 7týdnů. Následněbylo dosaženo koncentrace
exenatidu přibližně 151-265pg/ml indikující dosažení rovnovážného stavu. Rovnovážné koncentrace
exenatidu jsouudržovány vprůběhu týdenního intervalu mezi dávkami sminimálními výkyvynahoru
či dolů od této průměrné terapeutické koncentrace.
Distribuce
Průměrný zdánlivý distribuční objemexenatidu po subkutánním podání jednorázové dávky exenatidu
je 28litrů.
Biotrasnformace a eliminace
Neklinické studieukázaly, že exenatid je eliminován převážně glomerulární filtrací snáslednou
proteolytickou degradací. Vklinických studiích je průměrná zdánlivá clearance exenatidu 9l/h. Tyto
farmakokinetické parametry exenatidu jsou nezávislé na dávce. Střední plazmatické koncentrace
exenatiduklesnou pod detekovatelnou hranici přibližně za 10týdnů po ukončení léčby exenatidem
sprodlouženým uvolňováním.
Zvláštnípopulace
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické populační analýzy pacientů sporuchou funkceledvin, kterým byl podáván exenatid
sprodlouženým uvolňováním2mg, naznačují zvýšení systémové expozice o74% a 23% střední hodnotyvkaždé skupiněfunkceledvin, ve srovnání spacienty snormálními renálními funkcemiPorucha funkce jater
Upacientů sporuchou funkce jaternebyly prováděny žádné farmakokinetické studie.Exenatid je
primárně eliminován ledvinami, proto se neočekává, že by jaterní dysfunkce ovlivňovala koncentrace
exenatidu vkrvi.
Pohlaví, rasaa tělesná hmotnost
Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost nemají na farmakokinetiku exenatidu klinicky významnývliv.
Starší pacienti
Data ostarších pacientech jsou omezená,nenaznačujívšak žádné výrazné změny vexpoziciexenatidu
srostoucím věkem až do věku75let.
Ve farmakokinetické studii exenatidu sokamžitým uvolňovánímupacientů sdiabetem 2.typu vedlo
podávání exenatidu u15starších subjektů ve věku 75-85let vesrovnání s15subjekty ve věku 45-65let pravděpodobně
zdůvodu snížené renální funkce ustarší věkové skupiny Pediatrická populace
Populační farmakokinetická analýza udospívajícíchpacientůa dětí ve věku 10let a staršíchsdiabetes
mellitus 2. typu snízkým titrem ADA prokázala, že podávání exenatidu sprodlouženým uvolňováním
5.3Předklinickéúdaje vztahující se kbezpečnosti
Neklinické údajezískané na základěkonvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podání a genotoxicity provedené sexenatidem sokamžitým uvolňováním, nebo
exenatidemsprodlouženým uvolňováním,neodhalilyžádné zvláštní riziko pro člověka.
Ulaboratorních potkanů a myší, kterým byly podávány dlouhodobě působící agonisté receptoru pro
GLP-1, byly pozorovány nádory štítné žlázy.Ve2leté studii karcinogenity ulaboratorních potkanů
sexenatidem sprodlouženým uvolňováním byl pozorován zvýšenývýskytC-buněk adenomůa C-
buněk karcinomů vdávkách≥2násobkusystémové expozice učlověka nazákladěAUC. Klinický
význam těchto nálezů nenívsoučasné doběznámý.
Ve všech dosud provedených neklinických studiích, včetně rozsáhlých vyšetřovacích studií, nebyly
pozorovány žádné nežádoucí účinky exokrinnífunkcepankreatu.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinkyna plodnost nebotěhotenství, vysokédávky
exenatiduzpůsobovaly poruchy vývoje kostrya zpomalení fetálního a neonatálního růstu.