Atorvastatin ratiopharm gmbh

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA05.

Mechanismus účinku
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou
jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou
katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu,
a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Farmakodynamické účinky
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity
LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně
snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

Klinická účinnost a bezpečnost
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a
triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a
apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární
Stránka 15 z
hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi
včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zahrnuto pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo
průměrné snížení LDL-C přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg denně.

Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular
ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS. V této randomizované, dvojitě zaslepené,
multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden u 502 pacientů při zahájení a poté po
18 měsících. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinické studie) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7%
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto
klinické studie zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem
byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní
hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky
významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin
TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -
22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%,
p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením
o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky této klinické studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat
na nižší síly.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován.
Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele
účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo
angina pectoris s prokázanou
ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku
přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií.
Stránka 16 z
Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2%,
atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC <= 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes,
pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba
dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické
abnormality na EKG, proteinurie / albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin vs.
placebo)
Absolutní pokles
rizika(1) (%)
p-
hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální
IM
36% 100 vs. 154 1,1% 0,Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace
20% 389 vs. 483 1,9% 0,Celkové koronární příhody 29% 178 vs. 247 1,4% 0,(1) Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod,
p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen)
bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární
cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů
léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem
(HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii "Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study" (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG <= 6,mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu byly následující:
Příhoda Relativní
pokles
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin vs
placebo)
Absolutní
pokles rizika
(1) (%)
p-
hodnota
Stránka 17 z
Závažné kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá
srdeční smrt, nestabilní angina pectoris,
CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)
37% 83 vs. 127 3,2% 0,IM (fatální a nefatální AIM, němý IM) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,CMP (fatální a nefatální) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,(1) Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass
graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní
transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let
(průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední
LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby
placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15%
(HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních
faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216 / 2365) u atorvastatinu vs.
8,9% (211 / 2366) u placeba.
V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218 / 2365, 9,2% vs. 274 /
2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55 / 2365, 2,3% vs. 33 / 2366, 1,4%,
p=0,02) ve srovnání s placebem.
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7 / 45 u atorvastatinu vs. 2 / 48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3 / 45 u atorvastatinu vs. 2 / 48 u
placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20 / 708 u atorvastatinu versus 4 / 701 u placeba; HR 4,99; 95% CI,
1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79 / 708 u
atorvastatinu vs. 102 / 701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP
je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7 / 45) u atorvastatinu versus 10,4% (5 / 48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77 / 708) u
atorvastatinu vs. 9,1% (64 / 701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a
výchozí hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem
vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do
Stránka 18 z
této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve
věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg
denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že
subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře
snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U
subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním
vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly
podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou
dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí
hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6-let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a
výchozí hladina LDL-C  4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni
dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u
dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená
dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36. měsíc/u
končení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou; HDL-C
= cholesterol transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triglyceridy; Apo B =
apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které
ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od
subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“ = N
pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B.


Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
Stránka 19 z
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté
byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla
první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l.

Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení
plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu
B.
Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l
(rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů
s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25),
v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu
(p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným
podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality
v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené
hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).